Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

ARTIKEL PENELITIAN

Nyeri wajah tipe tegang kronis- studi percontohan

pada polimorfisme genetik HTTPR*

AM Agius1, R. Muskat2 Rinologi Online, Vol 2: 125 - 133, 2019

http://doi.org/10.4193/RHINOL/19.036

1 Departemen Bedah, Fakultas Kedokteran dan Bedah, Universitas Malta, Msida , Malta

2 Departemen Fisiologi dan Biokimia, Fakultas Kedokteran dan Bedah, University of Malta, Msida , Malta * Diterima untuk publikasi:

17 November 2019

Diterima: 23 Desember 2019

Diterbitkan: 27 Desember 2019

Abstrak
Latar belakang: Studi ini melihat hubungan antara varian gen transporter serotonin dan dengan nyeri wajah tipe tegang kronis
yang persisten. Dikenal sebagai triallelic 5-HTTLPR, daerah polimorfik terkait gen transporter serotonin dan polimorfisme
rs25531-nya telah dikaitkan dengan perubahan persepsi nyeri.

pasien dan metode: Analisis polimorfisme genotipe dilakukan pada 26 pasien dengan nyeri wajah tipe tegang kronis yang tidak

responsif atau berulang setelah pengobatan dengan amitriptyline. Temuan dibandingkan dengan 33 usia tanpa gejala dan kontrol yang

sesuai jenis kelamin. Kadar serotonin darah pada kedua kelompok ini juga ditentukan.

Hasil: Konsisten dengan penelitian sebelumnya, pasien dengan nyeri kronis memiliki serotonin darah yang secara signifikan lebih rendah

dibandingkan dengan kontrol. Di semua genotipe, serotonin darah rendah dibandingkan dengan kontrol dan perbedaan ini signifikan pada

pasien homozigot untuk alel L.

Kesimpulan: Dalam studi percontohan kecil ini, pasien dengan genotipe LL tampaknya memiliki hasil klinis terbaik setelah tiga tahun masa

tindak lanjut.

Kata kunci: kronis, nyeri tipe tegang, nyeri wajah, kadar serotonin darah, 5-HTTLPR

pengantar sakit kepala tipe cenderung rendah (10) . Demikian pula, pasien dengan nyeri tipe

Sakit kepala tipe tegang kronis dan nyeri wajah disebabkan oleh ketegangan wajah tengah kronis (CMFP) memiliki kadar serotonin darah utuh

sensitisasi sentral di talamus yang disebabkan oleh peningkatan yang secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan kontrol (11).
responsivitas neuron kornu dorsalis tulang belakang. (1) . Proyeksi distal
neuron serotonergik dari medula rostroventral di batang otak Sebagian besar pasien dengan CMFP adalah wanita (12) . Pada wanita

menimbulkan inhibisi nyeri tonik desenden ke medula spinalis (2, 3) ; dengan CMFP, pengobatan dengan amitriptyline dosis rendah secara

disfungsi serotonergik sehingga meningkatkan transmisi nyeri. Pada signifikan mengurangi frekuensi dan intensitas nyeri dan ini dikaitkan

tingkat sinaptik, transporter serotonin (5-HT transporter atau 5-HTT) dengan penurunan serotonin darah yang tidak signifikan. Ketika

membersihkan serotonin yang telah dilepaskan oleh terminal neuron mengambil pindolol beta blocker bersama-sama dengan amitriptyline,

presinaptik dan merupakan mekanisme utama yang mengontrol kadar serotonin darah berkurang lebih jauh ke tingkat yang signifikan sementara

serotonin sinaptik.(4). Pengurangan pengambilan kembali serotonin juga secara signifikan mengurangi frekuensi dan intensitas nyeri. Dengan

meningkatkan efeknya pada bidang sinaptik yang lebih luas (5). adanya amitriptyline, pindolol bertindak sebagai agonis parsial pada

Trombosit adalah model biokimia yang nyaman untuk neuron reseptor 5-HT1A pada area somatodendritik neuron serotonergik di batang

serotonergik pusat karena mereka berbagi protein serapan identik yang otak. Stimulasi reseptor 5-HT 1A meningkatkan pelepasan serotonergik

sama(6, 7). Kadar serotonin darah mencerminkan serotonin intraplatelet, perifer di area proyeksi dengan peningkatan penghambatan rasa sakit di

karena 90 hingga 99% serotonin darah disimpan di dalam trombosit (6, wajah(11).
8, 9) . Kadar serotonin trombosit pada individu dengan ketegangan kronis-

125
Polimorfisme genotipe nyeri wajah tipe tegang kronis
Protein transporter serapan serotonin (5-HTT) dalam trombosit dan di sistem saraf

pusat memiliki struktur asam amino yang identik (13) . Gen 5-HTT manusia telah

berhasil dikloning(14) dan merupakan salah satu dari keluarga protein transpor

pembawa neurotransmiter serupa. Ini mengandung 630 asam amino dengan 12 Tabel 1. Kriteria inklusi penelitian.

domain transmembran(15) dan mengangkut serotonin bersama-sama dengan Na .+

Usia 18 hingga 65 tahun
dan Cl- ion ke dalam neuron saat mengangkut K + ion keluar (5) . 5-HTT dikodekan oleh

satu gen (SLC6A4) yang ditemukan pada kromosom 17q 12 (13). Varian polimorfisme > 15 hari nyeri per bulan selama >3 bulan

yang paling banyak dipelajari memiliki penyisipan/ penghapusan 43 pasangan basa Nyeri bilateral, menekan atau nyeri, mengenai wajah bagian tengah tetapi mungkin melibatkan kepala

di wilayah promotor regulasi 5' dari gen. Ini dikenal sebagai wilayah polimorfik Pemeriksaan THT normal, funduskopi, saraf kranial, tekanan darah
terkait 5-HTT atau 5-HTTLPR dan terjadi pada populasi sebagai dua alel yang
Endoskopi hidung normal dan sinus/otak CT
lazim(16). Varietas pendek diekspresikan dengan 14 asam amino (alel S) dan varietas
Kekambuhan nyeri setelah respons awal terhadap amitriptyline atau tidak ada respons
panjang dengan 16 asam amino (alel L).(17). Individu dengan alel-S memiliki aktivitas
terhadap analgesik atau amitriptyline.
5-HTT yang lebih rendah daripada mereka yang memiliki alel-L

(17) dan pasien homozigot untuk bentuk pendek 5-HTTLPR mengambil serotonin Tabel 2. Kriteria eksklusi penelitian.

sekitar setengah dari tingkat normal (18, 19) . Individu dapat mengekspresikan
< 18 tahun atau > 65 tahun Rinore,
genotipe LL, SS atau LS. Substitusi Adenosin ke Guanin (rs25531) di wilayah
postnasal drip, hiposmia
promotor 5-HTT juga telah dijelaskan. Dalam polimorfisme nukleotida tunggal
Operasi sinus dalam 2 tahun
(SNP) ini, alel G, yang ditemukan sefase dengan alel L, mengurangi
Herpes Zoster wajah atau mata sebelumnya
pengambilan kembali serotonin dari alel L ke tingkat alel S. (20). Kedua
Kehamilan
polimorfisme ini, ketika dipelajari bersama, disebut sebagai 5-HTTLPR tri-alel.
Barotrauma, Trauma wajah

Disfungsi sendi temporomandibular dan nyeri yang berasal dari gigi

Beberapa alel mungkin terkait dengan risiko lebih tinggi mengembangkan kondisi Pasien dengan antidepresan, hipnotik, beta-blocker, clopidrogel, aspirin
(penggerak trombosit)
nyeri kronis (21) . Pasien Korea dengan sakit kepala tipe tegang kronis dan
> 1 serangan migrain per bulan
penggunaan analgesik yang berlebihan telah terbukti memiliki insiden alel
Sistem Saraf Pusat Penyakit degeneratif atau tumor
pendek yang relatif tinggi
Penyalahgunaan zat atau alkohol
(22) . Wanita dengan alel pendek telah terbukti memiliki peningkatan
Skor Hamilton >7 (depresi klinis)
kerentanan terhadap depresi dan kecemasan (23). Individu dengan alel
Obat sakit kepala yang berlebihan
pendek memiliki aktivitas protein serapan serotonin yang berkurang dalam
Penebalan mukosa CT >3mm
trombosit(24).

Tri-allelic 5-HTTLPR telah terlibat dalam persepsi nyeri subjektif (25) . Misalnya, alel pendek dan pindolol, penelitian ini menyelidiki apakah genotipe transporter serotonin
dari gen transporter serotonin telah dikaitkan dengan respons emosional negatif terhadap
yang berbeda terkait dengan CMFP pada wanita.
rasa sakit yang dimodulasi pada tingkat supraspinal. (26). Dalam sebuah penelitian pada 67

pria sehat dan 60 wanita sehat yang menggunakan rangsangan nyeri panas, pembawa alel Bahan dan metode
S, dengan genotipe SS atau LS memiliki ambang nyeri yang lebih rendah dengan Pasien direkrut dari praktek otorhinolaryngology umum
peningkatan reaksi emosional terhadap rasa sakit.(27). Pasien dengan neuralgia trigeminal berbasis masyarakat di Malta dan sampel darah dikumpulkan
memiliki prevalensi genotipe 'SS' yang lebih tinggi daripada kontrol yang sesuai dengan setelah persetujuan diperoleh dan pasien diberi deskripsi
usia dan jenis kelamin yang sehat.(28). Ada insiden tinggi depresi pada pasien dengan nyeri lengkap dari penelitian. Data demografi dan klinis disimpan
kronis. Pada 277 pasien dengan nyeri kronis, skor depresi secara signifikan lebih tinggi dalam format anonim untuk analisis. Penelitian ini telah
pada pasien dengan alel 'SS' untuk 5-HTTLPR dibandingkan dengan mereka yang memiliki disetujui oleh komite Etika Universitas Malta. Pasien direkrut
alel 'LL'.(29). Mempertimbangkan bahwa ambang nyeri yang lebih rendah telah ditemukan antara 1 Juni 2014 dan 30 November 2017.
pada individu dengan genotipe SS dan SL dan fakta bahwa wanita dengan CMFP memiliki Kriteria inklusi dan eksklusi rekrutmen tercantum dalam Tabel 1 dan 2;
kadar serotonin darah yang lebih rendah yang selanjutnya berkurang setelah pengobatan hanya pasien berusia antara 18 dan 65 tahun yang direkrut. Wanita hamil,
kombinasi amitriptyline pasien dengan trauma wajah atau nyeri karena perubahan tekanan
lingkungan seperti terbang atau menyelam dikeluarkan. Pasien dengan
disfungsi temporomandibular dengan klik, nyeri sendi
temporomandibular, atau dengan nyeri gigi yang berhubungan dengan
sensitivitas termal atau perkusi gigi dikeluarkan. Riwayat pasien standar
diambil seperti yang ditunjukkan pada Tabel 3.

126
Lokasi: periorbital, paranasal, pipi, frontal, vertex, oksipital,
temporalunilateral, bilateral
Kualitas: menekan, sakit, berdenyut atau lainnya

Tabel 3. Wawancara Klinis Terstruktur untuk pasien nyeri wajah dan tindak Durasi, frekuensi dan intensitas Adanya :
fotofobia, mual, muntah
lanjutnya.
Adanya: sumbatan hidung, postnasal drip, rinorea, hiposmia, batuk,
demam, halitosis, sakit gigi, tekanan telinga, kelelahan,
Panjang sejarah
Sejarah masa lalu migrain, riwayat migrain dalam keluarga Riwayat penyakit sistemik sebelumnya

(seperti penyakit paru-paru) Riwayat atopi sebelumnya dan tes kulit positif
 Rincian masa lalu operasi hidung Agius dan Muskat
Paparan asap rokok Penggunaan
analgesik –jenis dan dosis

Endoskopi hidung: normal, pus, polip, edema mukosa yang sulit diobati dan obatnya mungkin telah mengubah aktivitas pengambilan
Hasil CT : normal, rinitis, sinusitis, kelainan anatomis
kembali serotonin. Pasien dengan penyalahgunaan zat atau alkohol juga
Diagnosis akhir
dikeluarkan untuk alasan yang sama. Lima pasien yang sebelumnya

menggunakan antidepresan dipastikan memiliki periode 'pembersihan' dua

minggu sebelum memulai pengobatan lain.

Nyeri tipe tegang tengah wajah persisten kronis didefinisikan sebagai
Setiap pasien dengan tumor intrakranial atau penyakit degeneratif
nyeri tipe tegang tekan simetris bilateral menurut kriteria International
neurologis seperti multiple sclerosis dikeluarkan.
Headache Society (IHS versi III, 2013)(30)
yang bertahan meskipun pengobatan dengan amitriptyline 10mg setiap hari selama 8 minggu
Pengambilan Sampel dan Analisis
atau yang kambuh segera setelah menghentikan amitriptyline.
LaboratoriumSerotonin darah

Pasien menjalani pemeriksaan THT, pemeriksaan saraf kranial dan funduskopi
untuk menyingkirkan edema papil dan tekanan darahnya diperiksa. Endoskopi
hidung dilakukan dan pasien dengan nanah atau polip intranasal dikeluarkan.
Mereka yang memiliki mukus edema dimasukkan karena dalam penelitian lokal
sebelumnya edema mukosa hidung adalah temuan non-spesifik yang tidak
memiliki hubungan dengan sinusitis. (31, 32) . Sebuah computed tomogram otak
dan sinus mereka dengan potongan koronal dan aksial untuk menyingkirkan
sinusitis dan patologi intrakranial dilakukan. Computed tomography selama
beberapa tahun telah dianggap sebagai standar emas untuk evaluasi sinus
paranasal(33), terutama bila dikorelasikan dengan endoskopi hidung
dengan penebalan mukosa sinus lebih dari 3mm pada CT dikeluarkan. Pasien
dengan riwayat penyakit psikiatri atau mereka yang menjalani pengobatan
antidepresan, antipsikotik atau hipnotik dikeluarkan karena individu tersebut
diduga memiliki disfungsi jalur serotonergik dan sakit kepala telah dikaitkan
dengan depresi.(35, 36) . Seperti studi sebelumnya11 kuesioner Hamilton
digunakan untuk menilai suasana hati, perasaan, insomnia, sikap terhadap
pekerjaan dan gejala somatik. Hanya pasien dengan skor hingga 7 yang
dimasukkan dalam penelitian ini, skor Hamilton lebih dari 20 menjadi indikasi
kuat gangguan depresi.(37).
Individu dengan sakit kepala karena penggunaan obat yang berlebihan
dikeluarkan karena ditentukan bahwa ini merupakan kelompok tertentu
Serotonin darah utuh diperkirakan pada 26 pasien dengan nyeri wajah tipe
tegang kronis yang persisten dan 33 kontrol dengan usia dan jenis kelamin
yang sehat. Lebih dari sembilan puluh persen serotonin darah disimpan dalam
trombosit(6, 9, 38) dengan sisa dalam plasma. Selama 48 jam sebelum tes, pasien
diinstruksikan untuk menghindari makanan tinggi triptofan (prekursor
metabolisme serotonin) seperti teh, kopi, kacang-kacangan, alpukat, nanas,
tomat, plum, terong dan coklat. Hal ini dilakukan untuk memungkinkan
pengambilan maksimal serotonin plasma ke dalam trombosit sebelum tes
sehingga ketika diambil, serotonin darah utuh akan lebih mencerminkan
serotonin intra-trombosit. Pembatasan diet juga dimaksudkan untuk
(34) . Pasien
menghindari kemungkinan variasi dalam diet tinggi triptofan, yang berpotensi
meningkatkan serotonin darah utuh hingga 16%.(38). Pasien yang memakai obat
yang mengubah aktivasi trombosit, seperti aspirin atau clopidrogel,
dikeluarkan karena aktivasi melepaskan serotonin ke dalam plasma. Kontrol
sehat juga diperlukan untuk menghindari makanan tinggi triptofan selama 2
hari sebelum tes darah mereka.
Seluruh darah vena dikumpulkan di laboratorium Rumah Sakit St
James, Malta menggunakan botol plastik heparin yang telah didinginkan
sebelumnya dan segera dibekukan karena kadar serotonin sangat
sensitif terhadap suhu. Sampel dikemas dalam es kering dalam kotak
transportasi berinsulasi, diangkut dengan kurir ke laboratorium Biomnis
di Lyon, Prancis dan dianalisis menggunakan Kromatografi Cair Kinerja
Tinggi (HPLC) dengan deteksi elektrokimia. Setiap analisis HPLC
didahului dengan kalibrasi standar internal menggunakan larutan
standar. Analisis laboratorium dilakukan oleh pengamat yang tidak
mengetahui kondisi sakit kepala pasien atau kontrol.

Untuk memperkirakan serotonin intra-trombosit, sampel darah memerlukan

sentrifugasi segera untuk memisahkan plasma, yang kemudian dituang, dari
pelet trombosit. Sentrifugasi dapat mengganggu trombosit yang menyebabkan
pelepasan serotonin ke dalam kompartemen plasma sambil mengurangi
volume trombosit. Oleh karena itu, pengukuran serotonin darah utuh lebih
disukai dan lebih dapat diandalkan (38) bahkan jika dengan cara ini seseorang
mungkin tidak dapat membedakan antara nilai trombosit dan plasma.

Lembar informasi diberikan kepada pasien dan penulis yang sesuai

(AA) ada di tangan untuk bimbingan atau pertanyaan.

127
Polimorfisme genotipe nyeri wajah tipe tegang kronis
Pasien secara individual disetujui untuk masuk ke dalam penelitian dan

diberi pilihan untuk mengundurkan diri setiap saat.

Tabel 4. Urutan primer yang digunakan untuk amplifikasi 5-HTTL

(BioneerR). Genotipe
5-HTT-Maju TCCTCCGCTTTGGCGCCTCT persiapan DNA. Sampel darah dari pasien dikumpulkan dalam tabung EDTA

5-HTT-Terbalik TGGGGGTTGCAGGGGAGATC Vacutainer. Volume 200µl darah digunakan untuk ekstraksi DNA
menggunakan kit ekstraksi DNA Genomic Accuprep (BioneerR). DNA

kemudian dikumpulkan dalam 40µL buffer elusi.

Amplifikasi 5-HTTLPR
Untuk setiap sampel, wilayah polimorfik terkait 5-HTT (5-HT-TLPR)
diamplifikasi oleh Polymerase Chain Reaction (PCR) menggunakan primer
yang diuraikan dalam Tabel 4 (29) . Campuran reaksi terdiri dari buffer 1XPCR,
MgCl2 dNTPs, Taq polimerase, primer forward dan reverse dan DNA. Sampel
diamplifikasi pada instrumen PCR (GeneAMP9700, Applied Biosystem)
menggunakan profil termal berikut: 95 HaiC selama sepuluh menit, 30 siklus
95HaiC selama satu menit, 62 HaiC selama satu menit dan 72 HaiC selama satu
menit dan 72 . terakhirHaiC inkubasi selama lima menit.
Produk PCR kemudian dijalankan dalam gel agarosa 2,5% yang diwarnai
dengan etidium bromida yang terikat pada DNA. DNA dijalankan melalui
gel sementara tegangan 200V diterapkan. Setelah dijalankan, gel Gambar 1. Gel agarosa dengan pita DNA dari genotipe yang berbeda (SS, LS dan LL),

divisualisasikan di bawah sinar Ultraviolet. kontrol positif, kontrol negatif dan blanko ekstraksi (EB). DNA pendek yang lebih

Laju migrasi DNA dalam gel tergantung pada ukuran DNA. Fragmen ringan bermigrasi lebih jauh ke bawah daripada yang lebih berat dan panjang.

yang lebih kecil bermigrasi lebih cepat ke bawah gel daripada fragmen
yang lebih besar. Tergantung pada genotipe 5-HTTLPR, pita DNA SS,
LS dan LL diamati.
Seperti terlihat pada Gambar 1, LS dicirikan oleh dua pita, yang atas
mewakili alel L dan yang lebih rendah mewakili alel S. Sebagai
perbandingan, alel LL diwakili oleh pita tunggal yang sejalan
dengan komponen atas LS sedangkan
SSdiwakili oleh pita tunggal yang sejalan dengan pita bawah
LS.

Urutan polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) rs25531

(39, 40)

RS25531 Adenosin ke Guanin SNP dianalisis dengan mengurutkan

produk PCR 5-HTTLPR. Reaksi sekuensing dilakukan dengan
menggunakan kit sekuensing siklus BigDyeR Terminator v3.1 (Biosistem
Terapan) dan primer maju sebagaimana diuraikan dalam Tabel 4. Produk
kemudian dijalankan pada penganalisis genetik elektroforesis kapiler
3130 (Biosistem Terapan). Bagian dari data pengurutan dan hasil berbeda
yang diperoleh untuk rs25531 ditunjukkan pada Gambar 2.
Gambar 2. Bagian data sekuensing yang mengelilingi wilayah Polimorfisme

Nukleotida Tunggal rs25531. Dalam diagram I (atas) genotipe AA hanya diwakili

oleh adanya puncak Adenosin, berwarna hijau. Rajah II (bawah) menunjukkan

adanya puncak Adenosin (hijau) dan Guanin (hitam) yang tumpang tindih.

Hasil
Dua puluh enam pasien dengan nyeri tipe tegangan tengah wajah persisten
kronis (CMFP) yang memenuhi kriteria yang tercantum dalam tabel 1
direkrut. Ada 23 perempuan dan 3 laki-laki. Seperti penelitian sebelumnya
dengan nyeri wajah (11, 12) , mayoritas pasien adalah wanita dan tren gender
yang signifikan muncul selama analisis ketika mengecualikan pasien pria.
Oleh karena itu diputuskan untuk melaporkan hasil untuk 23 wanita
sementara tidak termasuk pria.

128
Rata-rata frekuensi nyeri
5.3 ± 2.1 SD 5,4 ± 2,0 SD 6,7 ± 0,6 SD
(hari sakit per minggu)

Rata-rata intensitas nyeri

Tabel 5. Gejala klinis pada 23 pasien dengan genotipe berbeda. 5,9 ± 2,0 SD 7.2 ± 1.9 SD 7,3 ± 0,6 SD
(skor analog visual 1-10)
Spektrum gejala serupa dalam tiga jenis.

Genotip SS (n=4) LS (n=13) LL (n=6)

Agius dan Muskat
Genotip SS LS II
Nyeri Wajah Kronis (n=23) 4 (17%) 13 (56%) 6 (27%)

Tabel 7. Jumlah dan persentase wanita dengan nyeri kronis dan kontrol Wanita kontrol yang sehat
7 (22%) 13 (42%) 11 (36%)
(n=31)
wanita yang memiliki genotipe SS, LS atau LL (perbedaan tidak signifikan,

uji chi kuadrat p=0,6)

Tabel 6. Kadar serotonin pada pasien wanita lebih rendah dibandingkan dengan kontrol Tabel 8. Persentase perbaikan klinis jangka panjang yang signifikan pada nyeri wajah pada

wanita (µg/L). Perbedaan antara pasien dan kontrol signifikan secara statistik bagi mereka genotipe yang berbeda setelah tiga tahun masa tindak lanjut. Pasien dengan genotipe LL

yang memiliki genotipe LL (uji t siswa p<0,03). melakukan yang terbaik tetapi perbedaan statistik tidak signifikan, (uji chi kuadrat, p=0,1)

Genotip SS LS II Genotip SS LS II
Sakit wajah kronis 162 ± 85 SD 174 ±63 SD 143 ± 59 SD Pasien secara klinis
0 (0%) 5 (38%) 4 (67%)
wanita(n=23) (n=4) (n=13) (n=6)* membaik dan % (n=9)
Kontrol wanita (n=31) 212 ± 82 SD 187 ± 41 SD 199 ± 54 SD Pasien yang tersisa
4 8 2
(n=7) (n=13) (n=11)* sama (n=18)

Dua pasien wanita memiliki migrain bersamaan tetapi mereka dimasukkan karena tingkat antara pasien dan kontrol dalam genotipe LL adalah
mereka hanya mengalami hingga 1 serangan setiap bulan, dalam kriteria yang
ditetapkan dalam penelitian sebelumnya. signifikan (p=0,03).

. Usia rata-rata dari 23 pasien wanita adalah 33,4 ± 10,2 standar deviasi (SD) Tabel 7 menunjukkan jumlah dan persentase pasien wanita dan kontrol
tahun, mulai dari 20 hingga 39 tahun. Mereka memiliki riwayat nyeri rata-rata wanita yang memiliki genotipe LL, LS dan SS. Distribusi genotipe pada
69 ± 51 bulan SD. Rerata intensitas nyeri berdasarkan skala analog visual 1 pasien dan kontrol sangat mirip. Kehadiran polimorfisme dengan

sampai 10 adalah 6,9 ± 1,8 SD. Rata-rata frekuensi nyeri per minggu adalah 5,6 Guanine menggantikan Adenosin (rs25531) diselidiki karena

± 1,8 SD hari nyeri dari 7. Tabel 5 menunjukkan frekuensi dan intensitas nyeri polimorfisme ini telah dilaporkan mempengaruhi fungsi protein serapan

rata-rata pada subkelompok genetik yang berbeda yang secara umum serupa serotonin. Itu hanya ada pada dua individu kontrol, satu dengan

dan menunjukkan beban nyeri pada pasien ini. genotipe

31 kontrol wanita dengan usia yang sama direkrut dari pasien yang menjalani
operasi elektif, atas dasar bahwa mereka tidak memiliki riwayat nyeri wajah
kronis. Usia rata-rata mereka adalah 32,4 ± 11,1 SD tahun. Rerata kadar
serotonin darah pada 23 pasien wanita adalah 164 ± 64 g/L SD. Rerata kadar
LL dan satu dengan genotipe LS, jadi ini tampaknya tidak
relevan dengan perkembangan nyeri wajah kronis pada
populasi Malta.
Pasien ditindaklanjuti selama tiga tahun. Hasil mereka diklasifikasikan

serotonin darah pada kontrol adalah 197 ± 56 g/L SD. Ini secara signifikan lebih menjadiperbaikan klinis yang signifikan, di mana frekuensi atau intensitas

tinggi daripada pasien (p=0,03, uji t dengan asumsi varians yang tidak sama).
Tabel 6 membandingkan rata-rata kadar serotonin darah pada ketiga genotipe pasien
dan kontrol. Pasien nyeri wajah kronis dari semua genotipe memiliki serotonin darah
yang lebih rendah dibandingkan dengan kontrol. Serotonin darah pada wanita
dengan nyeri kronis memiliki
Genotipe SS lebih sedikit dibandingkan kontrol tetapi tidak signifikan secara
nyeri berkurang 50% atau lebih menurut penelitian sebelumnya (11) , atau sama,
di mana rasa sakit berlanjut tanpa kelegaan. Dari 6 wanita dengan genotipe
LL, empat (67%) membaik dalam tiga tahun. Pada 13 wanita dengan genotipe
LS, lima mengalami perbaikan pada tiga tahun (38%), sedangkan pada
mereka dengan genotipe SS, tidak ada yang membaik pada tiga tahun karena
mereka semua terus mengalami nyeri kronis (0% baik, Tabel 8) .

statistik (p=0,19, uji t dengan asumsi varians yang tidak sama). Demikian pula, Diskusi
wanita dengan nyeri yang memiliki genotipe LS memiliki serotonin darah lebih Sensitisasi sentral dan Diffuse Noxious Inhibitory
rendah daripada wanita kontrol dengan genotipe yang sama tetapi perbedaannya Controls (DNIC)
tidak signifikan secara statistik (p=0,27, uji t dengan asumsi varians yang tidak Masukan nosiseptif yang sering dari otot wajah dan kranial pada pasien

sama). Perbedaan serotonin darah dengan sakit kepala episodik yang jarang menyebabkan sensitisasi neuron

urutan kedua di trigeminal subnucleus caudalis

129
Polimorfisme genotipe nyeri wajah tipe tegang kronis Dalam keadaan tersensitisasi, serat Aβ aferen yang biasanya
menghambat serat Aδ dan C nosiseptif melalui inhibisi prasinaptik di
kornu dorsalis dapat merangsang neuron urutan kedua asendens. .
(42)
dan kornu dorsalis medula spinalis servikal. Akibatnya, pasien kemudian sering
Selain itu, efek stimulasi serat Aδ dan C diperkuat dan bidang reseptif
mengalami sakit kepala tipe tegang episodik. Stimulasi nosiseptif terus menerus
neuron kornu dorsalis diperluas. . Oleh karena itu, input nosiseptif
(43)
pada pasien ini mensensitisasi neuron urutan ketiga di talamus dan korteks
serta transmisinya ke struktur supraspinal akan meningkat pada
somatosensori. Dengan demikian, pasien akan mengalami sakit kepala tipe tegang
sensitisasi sentral(44).
kronis dan menunjukkan hipersensitivitas terhadap rangsangan di daerah sefalik dan

ekstrasefalik.

(41) .
Perkembangan nyeri kronis seperti yang terlihat pada sakit kepala tipe tegang
atau fibromyalgia mungkin karena disfungsi mekanisme penghambatan nyeri
sentral. Dalam apa yang disebut DNIC atau kontrol penghambatan berbahaya
difus, stimulasi serat nyeri ditekan pada tingkat sumsum tulang belakang jika
beberapa rangsangan berbahaya perifer bertemu. Misalnya, pada individu
normal yang mengalami rangsangan panas di paha, rangsangan listrik lebih
lanjut yang menyakitkan di lengan bawah atau kepala menunjukkan ambang
nyeri yang lebih tinggi. Sistem modulasi nyeri supraspinal endogen ini kurang
pada pasien dengan sakit kepala tipe tegang kronis dan ambang nyeri mereka
pada stimulasi nyeri lebih lanjut secara signifikan lebih rendah (45). Istilah DNIC
baru-baru ini digantikan oleh Conditioned Pain Modulation (CPM) (46).

Modulasi Nyeri Terkondisi (CPM)

Pasien dengan sakit kepala tipe tegang kronis dan fibromyalgia mungkin tidak

dapat mengaktifkan CPM mereka (47, 48) dan keseimbangan bergeser dari

penghambatan nyeri menuju fasilitasi nyeri.

Dalam sebuah penelitian pada 191 sukarelawan sehat, pembawa alel panjang protein

re-uptake serotonin telah terbukti memiliki modulasi nyeri yang jauh lebih tinggi

dibandingkan dengan pembawa alel pendek. (49) . Dalam tinjauan literatur baru-baru

ini, Hermans et al menyimpulkan bahwa pembawa alel panjang memiliki CPM yang

lebih baik(50). Hasil penelitian saat ini menunjukkan kontrol nyeri jangka panjang yang

lebih baik pada individu LL.

Ada kesulitan yang melekat dengan studi nyeri karena kondisinya tidak mudah Gambar 3. Diagram dengan hipotesis yang menjelaskan kadar serotonin intraneuronal dalam

distandarisasi (51) . Pengaruh lingkungan, terutama stres, memainkan peran subkelompok genetik.

yang sangat penting dalam nyeri tipe tegang kronis. Hariri dkk menilai
respons terhadap rangsangan ketakutan menggunakan MRI fungsional dan
menunjukkan peningkatan rangsangan area pemrosesan emosi otak pada memenuhi daftar lengkap kriteria eksklusi. Oleh karena itu, jumlah

pasien dengan alel 'S'. Ini berarti bahwa peningkatan respons terkait penelitian yang terbatas berdampak pada hasil penelitian dan

kecemasan pada individu ini pada gilirannya dapat memicu nyeri tipe karenanya perlu dilihat dengan hati-hati.

tegang(52). Frekuensi relatif alel L dan S berbeda di berbagai populasi, dengan

Tidak mudah merekrut pasien untuk penelitian ini karena mereka harus
varian L dua kali lebih umum di Eropa dibandingkan dengan
populasi Asia (53, 54) . Frekuensi alel SS, LS dan LL telah ditentukan
dalam penelitian pada sampel darah tali pusat dari 323 laki-laki dan
307 perempuan di Malta dan ditemukan masing-masing 21,2%,
47,4% dan 31,1% - hampir identik dengan temuan dalam uji coba
ini. belajar(55). Hal ini mendukung validitas dan akurasi studi
percontohan ini meskipun jumlahnya kecil.

Serotonin darah hampir secara eksklusif adalah serotonin trombosit, yang mencerminkan

tingkat intraneuronal (38) . Serotonin darah rendah pada pasien dengan demikian

mencerminkan serotonin intraneuronal yang rendah di sistem saraf pusat. Pasien dengan

semua genotipe memiliki serotonin darah yang lebih rendah dibandingkan dengan kontrol

yang cocok. Perbedaan ini signifikan pada mereka yang memiliki genotipe LL (p=0,03).

Penjelasan untuk ini dapat diekstrapolasi dari penyelidikan sebelumnya oleh

penulis yang sama di mana sampel serotonin darah serial diambil dalam studi

terkontrol secara acak pada 62 pasien dengan CMFP (56) . Di sini pasien dibagi

menjadi tiga kelompok: kelompok kontrol yang mendapat plasebo, kelompok

kedua yang diobati dengan amitriptyline 10mg setiap hari dan kelompok ketiga

yang menerima pengobatan kombinasi amitriptyline 10mg dengan pindolol 10mg

setiap hari.

Pada kelompok kontrol, kadar serotonin darah tetap sama selama 8

minggu sementara frekuensi dan intensitas nyeri tetap

130
 Agius dan Muskat

sama. Pada kelompok amitriptyline, kadar serotonin turun tetapi tidak diperoleh dalam waktu satu minggu. Pengambilan riwayat yang baik dan tindak

signifikan, sedangkan skor nyeri pada saat yang sama menurun secara lanjut jangka panjang adalah penting.

signifikan. Pada kelompok amitriptyline dengan pindolol, serotonin

berkurang secara signifikan dan ini juga dikaitkan dengan penurunan skor Kesimpulan
nyeri yang sangat signifikan. Oleh karena itu, kelompok ketiga dalam uji Insiden genotipe 'SS', LS dan 'LL' dari serotonin transporter gene-linked

coba secara acak dengan kontrol nyeri yang paling efektif menunjukkan polymorphic region (HTTLPR) pada pasien dengan nyeri wajah tipe

penurunan serotonin darah terbesar(11). tegang persisten kronis sangat mirip dengan kontrol bebas nyeri yang
cocok. Data klinis pada hasil jangka panjang menunjukkan prognosis
Tampaknya pindolol meningkatkan pelepasan serotonin dari neuron yang lebih baik untuk pasien dengan genotipe LL, meskipun jumlah
serotonergik melalui aksinya pada reseptor 5-HT1A sehingga pasien sedikit dan hasilnya harus ditafsirkan dengan hati-hati. Pasien
menghasilkan serotonin sinaptik yang tinggi dan meningkatkan kontrol dengan genotipe SS atau LS tampaknya lebih membutuhkan
nyeri. Serotonin bersih yang lebih sedikit pada akhirnya akan tertinggal di pengobatan selain amitriptyline lini pertama. Seperti penelitian
dalam neuron, dan ini tercermin dalam kadar serotonin darah yang lebih sebelumnya, pasien dengan nyeri wajah kronis memiliki serotonin
rendah dalam model trombosit (Gambar 3). darah yang lebih rendah dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Ini
adalah temuan yang konsisten terlepas dari genotipe.
Ada kecenderungan (Tabel 6) untuk serotonin darah berkurang pada

pasien dengan genotipe SS dan LS dibandingkan dengan kontrol tetapi

penurunan ini tidak signifikan. Serotonin darah pada pasien LL secara Pengakuan
signifikan lebih rendah daripada kontrol. Pada pasien LL, serotonin darah Penulis ingin mengucapkan terima kasih atas bantuan Layanan
rendah dibandingkan dengan dua kelompok lainnya dianggap Laboratorium Medis di Rumah Sakit St James, Malta yang mengumpulkan
menunjukkan penurunan serotonin intraneuronal karena pelepasan dan menganalisis serotonin darah, dan Dr Marisa Cassar dari BioDNA
sinaptik distal yang menghasilkan kontrol nyeri yang lebih baik. Laboratories, yang melakukan genotipe pada sampel darah.
Dihipotesiskan bahwa pasien LL menunjukkan kontrol nyeri terbaik karena

mereka memiliki penyerapan dan pelepasan serotonin yang lebih efisien. Kontribusi kepengarangan
Pergantian serotonin yang tinggi memberikan keberhasilan klinis meskipun AMA: desain studi, rekrutmen pasien, pemeriksaan, pengujian,
serotonin darah/saraf rendah karena serotonin intraneuronal mereka akan analisis; RM: desain studi, analisis.
lebih efisien dilepaskan dan kemudian diambil oleh transporter serotonin

yang berfungsi penuh. Konflik kepentingan

Pasien yang nyerinya tidak merespon terhadap amitriptyline diberi pindolol Tidak ada konflik kepentingan yang dilaporkan.

selama empat minggu sebagai tambahan, berdasarkan pengalaman dalam

penelitian lain. (11) . Dua pasien melaporkan mimpi yang jelas dan Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi

menghentikan pengobatan mereka. Berbagai obat termasuk carbamazepine, Tak dapat diterapkan.

gabapentin, pregabalin atau citalopram digunakan pada pasien yang tidak

menanggapi amitriptyline, dengan berbagai tingkat keberhasilan. Persetujuan untuk publikasi

Tak dapat diterapkan.

Mengingat biaya pengobatan dengan obat yang relatif mahal, genotipe dapat Ketersediaan data dan bahan
membantu mengidentifikasi pasien yang lebih mungkin untuk merespon Tak dapat diterapkan.

dalam jangka panjang. Dalam pengaturan praktik klinis, tes genetik dan

serotonin seperti yang dijelaskan di atas melibatkan pengambilan sampel Pendanaan

darah dengan biaya sekitar 60 euro per tes dan hasilnya adalah Studi ini didanai sendiri oleh penulis.

Referensi
1. Bendtsen L. Sensitisasi sentral pada
mekanisme patofisiologis sakit kepala tipe
tegang. Sefalalgia 2000; 20:486-508.
2. Basbaum AI, Bidang HL. Sistem kontrol
nyeri endogen: jalur tulang belakang
batang otak dan sirkuit endorfin. Ann Rev
Neurisci. 1984; 7: 309-338
3. Sawynok J , E sser MJ , R eid AR . Antidepresan
sebagai analgesik: gambaran umum
mekanisme aksi sentral dan perifer.
J Psikiatri Neurosci. 2001; 26:21-29
4. Rudnick G, Clark J. Dari sinaps ke vesikel:
pengambilan kembali dan penyimpanan
neurotransmiter amina biogenik. Biochem
Biopohys Acta 1993; 1144: 249-263
5. Barker EL, Blakely RD. Pengangkut
norepinefrin dan Serotonin,
molekul obat antidepresan. Bagian 1
Bagian praklinis, sistem pemancar.
Dalam: Floyd E Bloom, dan David J
Kupfer, Eds Neuropsychopharmacology :
kemajuan generasi keempat, Raven Press,
New York, 2000; Bab 28: Hal 321-334
6. Ayma rd N , Hono re P, Ca rbaccia I Penentuan
5-hidroksitriptamin dan triptofan dengan
kromatografi cair dalam darah lengkap.
target Minatnya untuk eksplorasi gangguan jiwa.
Prog Neuro-Pychopharmacol & Biol
Psychiat. 1994; 18:

131
Polimorfisme genotipe nyeri wajah tipe tegang kronis
77-8
7. Beikmann SB, Tomlinson ID, Rosenthal dkk.
Serapan serotonin sebagian besar dimediasi
oleh trombosit versus limfosit dalam darah
perifer. Kimia ACS. ilmu saraf. 2013; 4:161-170
8. Xiao R, Beck O, Hjemdahl P. Tentang pengukuran
serotonin yang akurat dalam darah lengkap.
Pindai J Clin Lab Invest. 1998; 58: 505-510)
9. Hergovich N, Aigner M, Eichler H dkk.
Paroxetine menurunkan penyimpanan
serotonin trombosit dan fungsi
trombosit pada manusia. Terapi
Farmakol Klinik. 2000; 68: 435-442
10. Anthony M, Lance JW. Serotonin plasma
pada pasien dengan sakit kepala tegang
kronis. J Neurol Ahli Bedah Saraf Psikiater.
1989; 52: 182- 184
11. Agius AM, Muscat R, Jones NS. Kadar
serotonin darah serial dalam uji
terkontrol secara acak membandingkan
kemanjuran amitriptyline dosis rendah,
amitriptyline dengan pindolol dan plasebo
pada pasien dengan nyeri wajah tipe tegang
kronis. Rhinologi 2013; 51:236-242
12. Agius AM, Jones NS, Muscat R. Tiga tahun
tindak lanjut dari kohort 240 pasien dengan
nyeri wajah tipe tegang kronis. J Laringol
Otol 2014; 128 (6): 518-526
13. Lesch KP, Ba lli ng U, Gross J et .
Organisasi gen protein transporter
serotonin manusia. J Neural Transm
Gen Sekte. 1994; 95: 157-162
14. Lesch KP, Wolozin BL, Murphy DL dkk.
Struktur utama situs pengambilan
serotonin trombosit manusia: identitas
dengan transporter serotonin otak. J
Neurokimia. 1993; 60: 2319-2322
15. Saier MH. Sebuah sistem fungsional-
filogenetik untuk klasifikasi protein
transpor. Biokimia Sel J. 1999, 75: 84-94
16. Neraka A Teufel A, Petri S et al. Variasi
alelik dari ekspresi gen pengangkut
serotonin manusia. J Neurochem 1996,
66: 2621-2624
17. Caspi A, Sugden K, Moffitt TE dkk. Pengaruh
stres kehidupan pada depresi: moderasi oleh
polimorfisme pada gen 5-HTT. Sains 2003,
301 (5631): 386-389
18. Lesch KP, Bengel D, Neraka A dkk. Asosiasi
sifat terkait kecemasan dengan polimorfisme
di wilayah regulator transporter serotonin.
Sains 1996; 274: 1527-1531
19. Murphy DL, Lesch KP. Menargetkan transporter
serotonin murine: wawasan tentang neurobiologi
manusia. Nat Rev Neurosci 2008,
9: 85-96
20. Wendland, JR, Martin BJ, Lesch KP dkk.
Genotip simultan dari empat lokus
fungsional SLC6A4 manusia dengan
penilaian ulang 5-HTTLPR dan rs25531.
Psikiatri Molekuler 2006, 11: 224-226
21. Kosek E, Jensen KR, Lonsfdor f TB et al.
Variasi genetik pada gen pengangkut
serotonin (5-HTTLPR, rs25541)
mempengaruhi respons analgesik
terhadap remifentanil opiod kerja pendek
pada manusia. Sakit Mol. 2009; 5: 37-44
22. Park J, Kim J, Lee HK dkk. Trans-serotonin
132
polimorfisme porter dan kepribadian penghindaran
bahaya pada sakit kepala tipe tegang kronis. Sakit
kepala 2004; 44: 1005-1009
23. Maurex L, Zaboli G, Ohman A dkk. Polimorfisme
gen pengangkut serotonin (5-HTTLPR) dan gejala
afektif di antara wanita yang didiagnosis dengan
gangguan kepribadian ambang. Psikologi Eur.
2010; 25: 19-25
24. Greenberg BD, Tolliver TJ, Huang SJ dkk.
Variasi genetik di wilayah transporter
serotonin mempengaruhi pengambilan
serotonin dalam trombosit darah manusia.
Am J Med Genet. 1999; 88: 83-87
25. Lindstedt F, Berrebi J, Greayer E, Lonsdorf
TB, Schalling M, dkk. Modulasi Nyeri yang
Dikondisikan Terkait dengan Umum
Poli mo rfisme dalam Gen Transporter
S erotonin. PLOS ONE.2011; 6(3):
coba e18252. https://doi.org/10.1371/journal.
pon.0018252
26. Polimorfisme Palit S, Sheaff RJ, France CR
et al., Serotonin transpor ter gen (5-HT
TLPR) dikaitkan dengan modulasi
emosional nyeri tetapi bukan modulasi
emosional nosisepsi tulang belakang. Biol
Psyhol. 2011 Maret; 86 (3): 360-9.
27. K unz M , H ennig J , Kar ma nn AJ ,
Lautenbacher S. Hubungan 5-HTTLPR
Polimorfisme dengan berbagai faktor
pemrosesan nyeri: Pengalaman subjektif,
Respons motorik, dan Catastrophizing.
PLOS Satu 2016 4 April; 11(4): e0153089
28. Cui W, Yu X, Zhang H. Polimorfisme gen
transporter serotonin dikaitkan dengan
kerentanan dan keparahan nyeri pada
pasien neuralgia trigeminal idiopatik. J
Sakit Kepala Sakit 2014 Jun; 20:15-42.
29. Hooten WM, Townsend CO, CD Sletten.
Polimorfisme gen transporter serotonin
triallelic dikaitkan dengan gejala depresi
pada orang dewasa dengan nyeri kronis.
J Pain Res 2017 9 Mei; 10: 1071-1078.
30. Kriteria International Headache Society
2013, terdapat di https://ichd-3.org/
31. Agius AM. Sinusitis kronis pada
Maltakorelasi antara gejala dan CT
scan. Rhinologi 2010; 48: 59-64
32. Agius AM. Tindak lanjut jangka panjang
pasien dengan nyeri wajah pada rinosinusitis
kronis, korelasinya dengan endoskopi
hidung dan CT. Rinologi. 2010;48; 65-70
33. Zinreich SJ. Rinosinusitis: diagnosis
radiologis. Bedah Leher Kepala Otolaringol.
1997; 117 (Suppl): S27-34
34. Kuhn FA. Peran endoskopi dalam
pengelolaan rinosinusitis kronis. Ann Otol
Rhinol Laringol. 2004; 193 (Suppl): 15-18
35. Delgado PL. Serotonin nor-adrenalin reuptake
inhibitor: Harapan baru untuk pengobatan nyeri
kronis. Int J Psych Clinic Prac. 2006; 10:
16-21
36. Yucel B, Kora K, Ozyalcin S dkk. Depresi,
pikiran otomatis, alexithymia dan ketegasan
pada pasien dengan sakit kepala tipe tegang.
Sakit kepala 2002; 42: 194-199
37. Hamilton M. Skala penilaian untuk depresi.
J Neurol Bedah Saraf Psikiatri. 1960; 23:
56-62
(1704): 329–32
38. Xiao R, Beck O, Hjemdahl P. Tentang pengukuran
serotonin yang akurat dalam darah lengkap. Pindai
J Clin Lab Invest. 1998; 58: 505-510
39. Jensen R, Hindberg I. Serotonin plasma
meningkat selama episode sakit kepala
tipe tegang. Sefalalgia 1994; 14: 219-22
40. Bendtsen L, Jensen R. Hindberg I et al.
Metabolisme serotonin pada sakit kepala tipe
tegang kronis. Sefalalgia 1997; 17: 843-8.
41. Ashina S, Bendtsen L, Ashina M dkk.
Hiperalgesia umum pada pasien dengan
sakit kepala tipe tegang kronis.
Sefalalgia 2006; 26: 940-948
42. Bendtsen L, Jensen R. Amitriptyline
mengurangi nyeri tekan myofascial pada
pasien dengan sakit kepala tipe tegang
kronis. Sefalalgia 2000; 20: 603-610
43. Coderre TJ, Katz J, Vaccarino AL dkk.
Kontribusi neuroplastisitas sentral untuk
nyeri patologis: tinjauan bukti klinis dan
eksperimental. Sakit 1993; 52: 259- 285
44. Lamour Y, Guilbaud G, Willer JC.
Perubahan sifat dan distribusi
laminar respon neuronal terhadap
stimulasi perifer di korteks Sml tikus
rematik. Otak Res 1983; 273: 183-187
45. Pielsticker A, Haag G, Zaudig M dkk.
Gangguan penghambatan nyeri pada
sakit kepala tipe tegang kronis. Sakit
2005; 118: 215- 223
46. Yarnitsky D. Modulasi nyeri terkondisi (efek
seperti kontrol penghambatan berbahaya
difus): relevansinya untuk keadaan nyeri akut
dan kronis Curr Opin Anesthesiol. 2010; 23
(5), 611-615
47. Kosek E, Hansson P. Modulatory pengaruh
pada persepsi somatosensori dari getaran
dan stimulasi pengkondisian berbahaya
heterotopik (HNCS) pada pasien fibromyalgia
dan subyek sehat. Nyeri. 1997; 70: 41-51
48. Villanueva L. Diffuse Noxious Inhibitory
Control (DNIC) sebagai alat untuk
mengeksplorasi disfungsi sistem modulasi
nyeri endogen. Nyeri. 2009; 143(3): 161-162
49. Trei ster R, Pud D, Ebstein RP, dkk.
Hubungan antara polimorfisme dalam
gen terkait serotonin dan dopamin dan
modulasi nyeri endogen. J Sakit 2011
Agustus; 12 (8): 875-83
50. Hermans L, van Oosterwijck J, Goubert D dkk.
Inventarisasi faktor pribadi yang mempengaruhi
modulasi nyeri terkondisi pada orang sehat:
tinjauan literatur sistematis. Praktek Sakit. 2016
Juli; 16(6):758-769
51. Kennedy DL, Kemp HI, Ridout D, Yarnitsky
D dkk. Keandalan modulasi nyeri
terkondisi: tinjauan sistematis. Sakit 2016;
157, 2410-2419
52. Hariri AR, Mattay VS, Tessitore A, dkk.
Variasi genetik transporter serotonin
dan respons amigdala manusia.
Sains. 2002;297, 400-403
53. Eisenberg DT, Hayes MG. Menguji hipotesis
nol: komentar tentang koevolusi gen budaya
dalam kolektivisme individualisme dan gen
pengangkut serotonin. Prosiding: Ilmu
Biologi. 2011; 278
54. Lesch KP, Gutnecht L. Farmakogenetik
dari transporter serotonin. Kemajuan
 dalam Neuro-Psikofarmakologi dan Agius dan Muskat
Psikiatri Biologis. 2005; 29: 1062-1073
55. Grech C, Bezzina Wettinger S, Farrugia
R. Frekuensi alel lokal dari percobaan membandingkan kemanjuran
polimorfisme promotor transporter amitriptyline dosis rendah, amitriptyline Klinik Dr Adrian M
serotonin 5-HTTLPR. Jurnal Ilmu dengan pindolol dan plasebo pada
Kesehatan Malta 2019; 6(1), 14-21 Agius St Anne
pasien dengan nyeri wajah tipe tegang
56. Agius AM, Muscat R, Jones NS. Kadar Triq Kanonku Karmenu Pirotta
kronis. Rhinologi 2013; 51:236-242.77-8
serotonin darah serial dalam kontrol acak B'Kara
Malta BKR 1111

Surel:
adrianagius@stannesclinic.com

ISSN: 2589-5613 / ©2019 Penulis. Karya ini dilisensikan di bawah Lisensi Internasional Creative Commons Attribution 4.0. Gambar atau materi
pihak ketiga lainnya dalam artikel ini termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel, kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit; jika materi
tidak termasuk di bawah lisensi Creative Commons, pengguna harus mendapatkan izin dari pemegang lisensi untuk mereproduksi materi. Untuk
melihat salinan lisensi ini, kunjungi http://creativecommons.org/licens/by/4.0/

133