Jurnal Kardiologi 2014

Irwandi
Penyakit jantung pada pasien dengan mukopolisakaridosis:

presentasi, diagnosis dan penatalaksanaan

Abstrak

Mukopolisakaridosis (MPS) adalah gangguan penyimpanan lisosom yang disebabkan oleh tidak
adanya enzim fungsional yang berperan untuk degradasi glycosaminoglikan (GAG). Deposisi
GAG sistemik yang progresif menyebabkan disfungsi sistem multiorgan yang bervariasi
tergantung dengan GAG yang mengendap dan mutasi enzim spesifik. Keterlibatan jantung telah
dilaporkan dalam semua sindrom MPS dan sering ditemukan saat awal, terutama MPS I, II, dan
VI. Penebalan katup jantung, disfungsi (lebih parah pada katup kiri jantung daripada katup
kanan), dan hipertrofi biasanya ditemukan; abnormalitas konduksi, keterlibatan arteri koroner
dan pembuluh darah lainnya juga dapat terjadi. Penyakit jantung muncul diam-diam dan
memberikan kontribusi signifikan terhadap kematian dini

Pemeriksaan fisik pasien dengan MPS seringkali sulit karena keterbatasan fisik dan, kadang-
kadang keterbatasan intelektual pasien. Tidak adanya bising prekordial, tidak meniadakan
adanya penyakit jantung. Ekokardiografi dan elektrokardiografi adalah teknik diagnostik utama
untuk evaluasi katup, pemeriksaan dimensi dan fungsi ventrikel dianjurkan dilakukan secara
teratur.

Standar teknik medis dan bedah dapat dimodifikasi untuk pasien MPS, dan terapi sistemik
seperti transplantasi sel induk hematopoietik dan terapi penggantian enzim/enzyme
replacement therapy (ERT) dapat membantu mengobati penyakit karena dapat menyebabkan
regresi hipertrofi ventrikel dan pemeliharaan fungsi ventrikel. Kelainan katup jantung biasanya
tidak responsif atau stabil, meskipun ERT dalam beberapa bulan pertama kehidupan dapat
mencegah keterlibatan katup, sebuah fakta yang menekankan pentingnya diagnosis dan
pengobatan dini untuk penderita MPS

Karakteristik dan implikasi dari mukopolisakaridosis

Mukopolisakaridosis (MPS) adalah gangguan penyimpanan lisosomal, ditandai dengan

defisiensi fungsional yang disebabkan oleh mutasi genetik dari salah satu enzim Lysosomal
tertentu yang bertindak dalam katabolisme berurutan glycosaminoglikan (GAG), sebelumnya
dikenal sebagai mukopolisakarida. Pasien dengan salah satu gangguan metabolisme langka ini
dipengaruhi oleh akumulasi progresif GAG yang tidak terdegradasi hampir di semua sistem
organ, meskipun penyebarannya bervariasi tergantung pada penyakitnya. Karakteristik dari
gangguan MPS dan pembagiannya dirangkum dalam Tabel 1. Akumulasi GAG yang progresif
 Jurnal Kardiologi 2014
Irwandi
akan mempengaruhi beberapa sistem organ dan mungkin bersamaan dengan kelainan
sekunder lainnya, bisa menghasilkan fenotip tertentu dan terlihat pada gangguan ini.
Manifestasi klinis khas diantaranya dwarfisme (yaitu retardasi pertumbuhan), kelainan bentuk
tulang dan sendi (misalnya dysostosis multipleks, termasuk 'claw' hands), karakteristik wajah
dismorfik, keterlibatan sistem saraf pusat (termasuk keterbelakangan mental tergantung pada
jenis dan tingkat keparahan, kompresi sumsum tulang belakang dan peningkatan tekanan
intrakranial), mata (kornea berkabut, degenerasi retina dan kebutaan) dan gangguan
pendengaran, gangguan pernafasan, kelainan gastrointestinal (misalnya hepatosplenomegali,
disfungsi usus) dan hernia inguinalis atau umbilikalis. Sistem kardiovaskular sangat sering
terkena. Sementara penyakit jantung telah ditemukan dalam semua gangguan MPS,
kebanyakan studi menunjukkan bahwa itu terjadi lebih awal dan lebih sering pada MPS I, II, dan
VI daripada MPS III atau IV, sedangkan pada MPS VII sulit untuk menilai karena jumlah pasien
yang sedikit

Gejala klinis dan tingkat keparahan tergantung pada sindrom MPS, mutasi genetik yang terlibat
dan, sampai sekarang masih belum bias mendefinisikan faktor yang menyebabkan variabilitas
fenotip dalam sindrom MPS. Berdasarkan tingkat keparahan dan usia saat onset, beberapa
sindrom MPS telah dikategorikan ke dalam subtipe fenotipik dengan perjalanan yang lambat
dan progresif (slowly and rapidly progressing). Heterogenitas fenotip terlihat di semua jenis
MPS. Perjalanan yang cepat pada MPS I (yaitu Hurler sindrom) dikaitkan dengan keterlibatan
sistem saraf pusat dan penyakit jantung yang timbul cepat. Keparahan fenotip, termasuk
kematian, pada MPS II sejauh ini ditetapkan berdasarkan derajat keterlambatan perkembangan
dan ekskresi GAG. Sementara keterlibatan sistem saraf pusat tidak berperan dalam MPS VI,
keparahan fenotip pada pertumbuhan somatik dan fungsi paru telah berkorelasi dengan
ekskresi GAG di urin.

Terlepas dari fenotip, semua bentuk MPS berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas awal
(Tabel 1). Kematian dini pada sindrom MPS yang tidak diobati paling umum akibat dari
gangguan pernapasan dan penyakit jantung. Peyakit jantung yang dilaporkan adalah gagal
jantung, kematian mendadak akibat aritmia (termasuk blok atrioventrikular lengkap)

Penyakit jantung yang terkait dengan MPS

Laporan Awal

Temuan jantung tidak menonjol dalam laporan awal dari sindrom Hurler (Hurler 1919) dan
sindrom Hunter (Hunter 1917). Mulai tahun 1940-50an, studi post-mortem jantung yang rinci
pada pasien yang secara klinis didiagnosis dengan MPS (sebelumnya disebut sebagai
"gargoylism") dilaporkan oleh beberapa peneliti. Studi-studi morfologi awal terjadi jauh
 Jurnal Kardiologi 2014
Irwandi
sebelum dasar biokimia gangguan MPS ditemukan. Barulah pada tahun 1965 Victor McKusick,
seorang ahli jantung dan bapak genetika medis modern, mengklasifikasikan gangguan MPS
berdasarkan pola mucopolysacchariduria, sebuah sistem yang terus berlanjut, dengan beberapa
perubahan, sampai saat ini. Studi kelainan jantung pada MPS dengan memasukkan data
pendukung biokimia pertama kali dilakukan oleh Krovetz et al.

Prevalensi, keparahan dan waktu onset

Karena jarangnya gangguan ini ditemukan (Tabel 1), studi jantung yang melibatkan sejumlah
besar pasien dengan MPS tertentu belum pernah dilakukan. Namun demikian, prevalensi dan
keparahan penyakit kardiovaskular pada pasien dengan MPS (terutama MPS I, II dan VI) sangat
tinggi, terjadi pada 60-100% dari mereka yang diteliti. Keterlibatan katup jantung muncul lebih
sering pada MPS I, II dan VI tetapi tidak MPS III dan IV. Pada MPS tipe tertentu, kelainan jantung
umumnya berkembang pada awal kehidupan terutama pada MPS dengan perjalanan yang
cepat (misalnya sindrom Hurler) dan mungkin terjadi secara perlahan-lahan (misalnya sindrom
Hurler-Scheieand Scheie). Meskipun demikian, penyakit jantung merupakan merupakan proses
progresif dimana insiden dan keparahan meningkat dari waktu ke waktu. Meskipun demikian,
gejala klinis dan gejala keterlibatan jantung jarang disebutkan. Misalnya, hanya enam dari 26
pasien yang dilakukan ekokardiografi ditemukan tanda-tanda atau gejala kardiovaskular,
sebuah temuan yang menggarisbawahi pentingnya evaluasi jantung lengkap setelah
menetapkan diagnosis dari MPS

Kelainan katup

Kelainan katup jantung yang progresif adalah gangguan jantung yang paling menonjol (60-90%)
pada pasien dengan MPS. Penebalan katup disertai dengan disfungsi jantung telah dilaporkan
terjadi lebih dari 80% pasien dengan MPS I (termasuk fenotip yang muncul perlahan-lahan),
57% pasien dengan MPS II dan semua pasien dengan MPS VI kecuali fenotip yang muncul
perlahan. Kebanyakan penelitian telah melaporkan bahwa regurgitasi katup lebih sering terjadi
dibandingkan stenosis, dan katup mitral lebih sering terkena dari pada katup aorta. Secara
umum, kelainan katup jantung sebelah kanan (mitral & aorta) lebih sering menjadi berat
daripada katup jantung sebelah kanan (trikuspid & paru). Daun katup mitral yang menebal
menjadi seperti tulang rawan (Gambar 1). Akibatnya terjadi pemendekan korda tendinea dan
penebalan otot papiler sehingga terjadi gangguan pergerakan katup (Gambar 1). Deposit
kalsifikasi lebih sering terjadi di daerah katup mitral. Pada Katup aorta juga terjadi penebalan
katup dan disfungsi katup yang progressif (Gambar 1).Perubahan patologis ini mengakibatkan
regurgitasi (insufisiensi) dan / atau stenosis, dimana keduanya dapat dengan mudah
diidentifikasi oleh ekokardiografi dua dimensi dan pemeriksaan Doppler (Gambar 2). Stenosis
 Jurnal Kardiologi 2014
Irwandi
atau regurgitasi katup dapat menyebabkan overload atrium kiri dan/atau volume ventrikel kiri,
dilatasi ventrikel kiri, hipertrofi ventrikel kiri (LVH), dan akhirnya terjadi disfungsi sistolik dan
diastolik. Dalam serangkaian kasus retrospektif pada anak-anak dengan berbagai bentuk MPS,
LVH dan disfungsi diastolik muncul pada tahap awal, sedangkan pelebaran ventrikel kiri dan
disfungsi sistolik terjadi pada usia yang lebih tua dan stadium penyakit yang lebih lanjut
(Gambar 3) .

Gambar 1. Spesimen dari autopsi seorang pasien dengansindrom hurler yang berumur 2.8 tahun (a)
displasia dan penebalan katup mitral (panah) dengan penebalan apparatus subvalvular dan LVH parietal
(b) displasia katup aorta (panah)

Gambar 2. Echocardiografi dan pemeriksaan dopler katup mitral (a) dan aorta (b) pada pasien berusis 50
tahun dengan MPS VI (a) penebalan katup mitral (panah) saat diastole (kiri). Pemeriksaan dopler
bewarna terlihat penebalan kaup aorta trileaflet (panah) saat diastole (kiri). Pemeriksaan dengan dopler
bewarna terlihat aliran turbulensi saat sistoloik pada stensosi katup aorta
 Jurnal Kardiologi 2014
Irwandi

Gambar 3. Evaluasi echokardiografi pada pasien dengan MPS (usia 2-14 tahun, rata-rata 9 tahun; MPS I-
II-III-IV-VI-VII) terlihat adanya lesi pada katup kiri, LVH, dan hipertensi pulmonal adalah kelainan jantung
yang lebih sering ditemukan

Penyakit arteri koroner

Penyempitan arteri koroner dan / atau oklusi telah dijelaskan pada semua jenis MPS, tetapi
lebih sering ditemukan pada MPS I dan MPS II. Proliferasi Diffuse intimal akibat deposisi GAG
dalam arteri koroner epicardial besar dapat terjadi lebih awal, terutama MPS I tipe cepat,
menyebabkan penyempitan yang hebat (Gambar 4). Lumen hampir selalu dalam lokasi sentral.
Oklusi arteriol koroner (bukan di arteri koroner epicardial besar) dan aneurisma ventrikel kiri
telah dijelaskan pada pasien dengan MPS VI, menunjukkan bahwa berbagai jenis keterlibatan
koroner dapat terjadi pada semua sindrom MPS. Sebuah aneurisma apikal serupa telah
dilaporkan pada MPS II meskipun deskripsi arteriol koroner tidak disebutkan.

Gambar 4. Arteri koroner epicardial kanan pada pasien laki-laki usia 1 tahun dengan MPS I tipe cepat
yang tidak diobati. Ditemukan proliferasi mioontimal yang difus (panah)

Perubahan vascular lainnya

Dinding pembuluh darah besar pada pasien dengan MPS mungkin menebal dan menyempit
atau dilatasi. Penyempitan yang terjadi pada aorta dada dan abdominal telah dilaporkan terjadi
pada 30% pasien dengan MPS I dan II. Penyempitan dapat terjadi di bagian ismus aorta, sebuah
lokasi yang khas untuk coarctasio, dan mungkin memerlukan intervensi bedah untuk
menghilangkan obstruksi secara signifikan. Meskipun hipertensi sistemik akibat penyempitan
 Jurnal Kardiologi 2014
Irwandi
arteri biasa terjadi pada MPS I dan II namun jarang ditemukan pada MPS tipe lainnya termasuk
MPS IV.

Pelebaran aorta asenden dan menurunnya elastisitas aorta telah dilaporkan terjadi pada MPS I.
Hal ini dapat dikaitkan dengan efek GAG dalam pembentukan tropoelastin, sehingga elastin
akan menurun jumlahnya dan struktur menjadi abnormal. Studi pada hewan dengan MPS I dan
MPS VII telah mengungkapkan bahwa dilatasi aorta mungkin terjadi karena degradasi elastin
oleh matriks metaloproteinase-12 dan / atau cathepsin S. Penggantian aorta belum dilaporkan
untuk pasien MPS

Abnormalitas konduksi

Gangguan konduksi dan takikardia sinus telah dilaporkan pada 44% pasien dengan MPS VI dan
7% pasien Hunter. Beberapa laporan kasus telah mendokumentasikan kejadian blok
atrioventrikular (MPS II, III dan VI) yang membutuhkan pacu jantung dan bisa menyebabkan
kematian mendadak. Fibrosis sistem konduksi dengan infiltrasi GAG terlihat pada seorang
pasien dengan MPS VI yang mati mendadak.

Patologi jantung yang mendasari

Meskipun Pathobiology dari MPS belum sepenuhnya dipahami, pengaruh infiltrasi GAG yang
progresif dan efeknya bertanggung jawab atas perubahan anatomis dan fungsional dari katup,
arteri koroner, pembuluh darah besar, sistem konduksi dan miokardium. Histopatologi jantung
dengan mikroskop elektron yang khas menunjukkan peningkatan jumlah GAG serta infiltrasi sel
'clear' dan sel granular dalam katup jantung (leaflet, annuli dan korda tendinea), endokardium,
dinding miokard, arteri koroner, aorta dan sistem konduksi. Pemeriksaan jaringan jantung
dengan mikroskop cahaya menunjukkan adanya morfologi penyimpanan GAG, yaitu vakuolisasi
terutama sel-sel dengan sitoplasma diperbesar (Gambar 5).

Gambar 5. Pemeriksaan katup mitral dengan mikroskop cahaya pada pasien perempuan usia 14
tahun, terlihat pelebaran dan penggumpalan fibroblast (panah)
 Jurnal Kardiologi 2014
Irwandi

Peran GAG dalam patogenesis

GAGs heparan, dermatan, kondroitin dan keratan-sulfat merupakan komponen normal katup
jantung dan pembuluh darah besar. Penelitian terbaru memperlihatkan perubahan dalam
metabolism proteoglikan (GAG) dalam proses patologis seperti myxomatous katup mitral,
aneurisma aorta, dan aterosklerosis pembuluh darah. GAG dermatan-sulfat merupakan
komponen utama dari jaringan katup jantung norml sehingga tidak mengherankan untuk
menemukan hubungan yang kuat antara MPS I, II dan VI (yang menghasilkan akumulasi GAG
dermatan-sulfat) dan penyakit katup jantung. Selain itu, di dalam katup jantung dari semua
sindrom MPS, dapat ditemukan sel lie GAG-laden yang sering disebut dengan sel ‘clear’ atau
sel 'Gargoyle' atau sel 'Hurler'. Baru-baru ini, sel ini telah diidentifikasi dalam MPS I.
Mekanisme akumulasi proteoglikan heparan-sulfat dan sel interstitial vaskular sehingga
mempengaruhi bentuk pembuluh darah besar dan arteri koroner pada MPS I, II, dan III masih
belum diketahui. Salah satu hipotesis untuk peran GAG pada penyakit jantung adalah GAG
menyebabkan inflamasi dengan mengaktifkan 4 jalur reseptor Toll like, yang mengarah ke
upregulasion protease degradatif

Diagnosis dan pemantauan rutin penyakit jantung pada MPS

Pemeriksaan fisik

Pemeriksaan fisik tidak hanya anak-anak, tetapi juga orang dewasa dengan MPS merupakan
suatu tantangan karena adanya keterbatasan fisik dan keterbatasan intelektual pasien.
Pemeriksaan lengkap harus dilakukan termasuk tekanan darah ekstremitas atas serta bawah
(untuk menyingkirkan obstruksi aorta), denyut nadi, palpasi denyut di semua ekstremitas, serta
auskultasi yang cermat terhadap jantung dan paru. Aspek lain dari pemeriksaan jantung seperti
mengevaluasi tekanan vena jugularis atau hepatosplenomegali, mungkin sulit dilakukan karena
pemendekan leher dan adanya GAG laden dan organ visceral yang membesar. Disostosis
multiplex dan kaku sendi dapat mempersulit pengukuran tekanan darah. Auskultasi sering
kurang optimal karena gangguan suara saluran napas bagian atas. Sementara suara jantung
umumnya mudah didengar, tidak adanya bising jantung belum tentu meniadakan adanya
penyakit jantung. Stenosis katup dan / atau regurgitasi yang ringan sampai derajat sedang
dapat ditemukan tanpa ditemukannya bising yang jelas

Diagnosis dan pemantauan rutin penyakit jantung pada MPS

Teknik non-invasif
 Jurnal Kardiologi 2014
Irwandi
Karena sifatnya yang fleksibel, kemudahan kinerja dan efektivitas biaya, echocardiografi
transtorakal dua dimensi adalah pencitraan utama yang digunakan untuk mengevaluasi
anatomi jantung dan fungsi jantung pada pasien dengan MPS. Ekokardiografi menyediakan
pengukuran dimensi ruang ventrikel (baik sistolik dan diastolik) dan posterior ventrikel kiri dan
ketebalan dinding septum. Juga dapat menilai fungsi ventrikel (shortening fraction dan ejection
fraction) secara akurat. Dengan Doppler memungkinkan penilaian yang akurat dari stenosis
dan regurgitasi katup serta perkiraan curah jantung dan tekanan arteri ventrikel/paru kanan.
Namun, ekokardiografi hanya menyediakan informasi yang terbatas dalam penilaian anatomi
dan patologi arteri koroner. Ekokardiografi transthorakal bisa dilakukan tanpa sedasi jika anak
mampu tenang. Dalam beberapa kasus, pemeriksaan ekokardiografi transtorakal mungkin
kurang optimal karena keterbatasan pemeriksaan, posisi normal jantung, scoliosis, atau
hiperaerasi bidang paru. Ekokardiografi transesofageal tidak secara rutin digunakan pada pasien
dengan MPS karena membutuhkan sedasi atau anestesi umum, yang mungkin ditoleransi
secara kurang baik karena komplikasi saluran napas yang bisa terjadi. .

Magnetic resonance imaging (MRI) dan Computed Tomography (CT) adalah teknik canggih tapi
tidak secara rutin digunakan untuk evaluasi jantung pada anak-anak. Meskipun MRI adalah
teknik tomografi yang dapat diandalkan untuk menilai anatomi dan fungsi jantung (dengan
kuantifikasi volumetrik dan regurgitasi), pemakaiannya terbatas oleh karena dipengaruhi
denyut jantung, slow aquisitoin times, dan membutuhkan sedasi, dan mungkin kontraindikasi
pada pasien dengan impalant. CT angiography jantung merupakan pemeriksaan yang
menguntungkan sehubungan dengan kecepatan akuisisi dan resolusi, namun dibatasi oleh
karena adanya paparan radiasi yang relatif besar. Evaluasi untuk kehadiran Arteriopathy
koroner pada gangguan MPS adalah sebuah masalah karena sifat keterlibatan koroner berbeda
secara substansial dari penyakit aterosklerotik koroner. Evaluasi untuk adanya arteriopati koroner
pada gangguan MPS merupakan suatu masalah karena secara alami keterlibatan koroner berbeda
secara substansial dibandingkandengan penyakit koroner aterosklerotik. Angiografi koroner dianjurkan
pada pasien yang diduga menderita kelainan arteri koroner. Ultrasound intravaskular telah berhasil
mengidentifikasi penyempitan arteri koroner pada orang dewasa dengan penyakit Fabry, namun belum
dilaporkan pada penderita MPS. Pemeriksaan kadar obutamin dan stress adenosine digabungkan
dengan ekokardiografi atau pencitraan MRI saat ini sedang dalam penelitian pada penderita MPS.

Elektrokardiografi (EKG) adalah teknik kedua yang paling penting digunakan untuk
mengevaluasi pasien dengan MPS. Penilaian denyut jantung dan irama serta penentuan waktu
konduksi (interval PR, durasi QRS, interval QT terkoreksi) merupakan petunjuk penting bagi
sistem konduksi. Dalam kasus di mana terdapat gejala sugestif baik blok konduksi atau aritmia,
pemantauan lebih lama (monitr holter) diperlukan untuk mengidentifikasi aritmia dan
 Jurnal Kardiologi 2014
Irwandi
variabilitas denyut jantung. Meskipun jarang terdeteksi pada EKG rutin, yang perlu diperhatikan
adalah tanda-tanda iskemia.

Rekomendasi

Pasien dengan MPS harus menjalani pemeriksaan fisik, ekokardiografi dan EKG pada saat
diagnosis, diikuti dengan pemantauan berkala (setiap 1 sampai 2 tahun untuk MPS I dan VI,
atau setiap 1 sampai 3 tahun untuk MPS II) untuk menentukan diagnosis dan pengelolaan yang
tepat. Evaluasi jantung tambahan harus dipertimbangkan sebelum tindakan operasi
diantaranya evaluasi lengkap termasuk pengukuran tekanan darah lengan kanan dan kaki,
auskultasi yang cermat, ekokardiografi dua dimensi dan Doppler, EKG dan monitor
Holter.Interpretasi ekokardiografi membantu temuan patologis pasien dengan MPS (Gambar.
6).

Gambar 6. Rekomendasi tekhnik diagnostik dan evaluasi anatomi/fungsi jantung pada pasien MPS saat
awal diagnosis dan pemantuan teratur (setiap 1 sampai 2 tahun untuk MPS I dan VI, atau setiap 1
sampai 3 tahun untuk MPS II). 2D: 2 –dimensional; ECG: elctrocardiografi; ECHO: ekokardiografi

Manajemen penyakit jantung pada MPS

Manajemen pasien saat ini tergantung jenis MPS diantaranya farmakologis dan perawatan
bedah, terapi penggantian enzim (enzyme replacement therapy-ERT) atau transplantasi sel
induk hematopoietik (hematopoietic stem cell therapy-HSCT). Sementara perawatan medis
standar difokuskan untuk pengobatan gagal jantung dan bedah jantung, terapi sistemik
bertujuan untuk mengembalikan enzim fungsional atau memperlambat degradasi. Terapi
sistemik telah terbukti memperlama harapan hidup (HSCT) dan untuk meningkatkan status
klinis (HSCT dan ERT), terutama bila dilakukan pada awal kehidupan.
 Jurnal Kardiologi 2014
Irwandi
Pendekatan farmakologis dan bedah

Pada dewasa, pengobatan dengan obat-obatan standar dan manajemen bedah berdasarkan
patofisiologi jantung tgantung dari jenis MPS. Satu studi kohort longitudinal melaporkan 33%
dari 48 pasien dengan MPS menerima pengobatan standar untuk mengobati komplikasi
hemodinamik yang disebabkan oleh lesi katup atau gagal jantung. Pada anak-anak, karena
jumlahnya sangat kecil, maka belum ada studi farmakologi jangka panjang dan rekomendasi
yang jelas untuk pengobatan secara farmakologis. Mengurangi afterload dengan angiotensin-
converting inhibitor enzim atau angiotensin II receptor blockers telah dilaporkan berguna untuk
pengobatan pada anak-anak penderita regurgitasi aorta atau mitral, hipertensi atau gagal
jantung. Meskipun obat ini sering digunakan, rekomendasi resmi penggunaannya pada anak-
anak belum ada

Penumpukan progresif dari GAGS di katup jantung dapat menyebabkan regurgitasi atau
stenosis cukup berat sehingga membutuhkan intervensi bedah. Operasi katup jantung adalah
salah satu prosedur yang sering dilakukan pada pasien dengan MPS. Kesuksesan dalam
tindakan penggantian dan perbaikan katup telah dilaporkan pada pasien dengan semua jenis
MPS (Tabel 2). Penggantian katup mitral telah sukses dilakukan pada MPS I, MPS II dan MPS VI;
dan anak usia 6 tahun dengan MPS III sukses menjalani valvuloplasty mitral. Penggantian
katup aorta yang sukses telah dilaporkan pada orang dewasa yang menderita “slowly
progressing MPS I”, MPS IV dan MPS VI. Dikarenakan terdapatnya kelainan patologis katup
pulmonal, prosedur Ross, di mana katup aorta digantikan oleh katup paru pasien sendiri,
merupakan kontraindikasi pada pasien dengan MPS. Penggantian katup mitral dan aorta secara
bersamaan telah berhasil dilakukan pada dewasa dengan MPS II dan IV, dan anak usia 12 tahun
yang menderita MPS I. Telah dilaporkan penggantian katup mitral dan aorta yang
menguntungkan pada tiga pasien dengan sindrom Scheie dan satu dengan sindrom Hunter
“slowly progressing” mulai usia 13-53 tahun.

Prosedur tindakan jantung lainnya yng dikatakan sukses adalah operasi bypass arteri koroner
pada laki-laki 56 tahun dengan MPS I “slowly progressing”, penutupan VSD pada anak dengan
MPS III, dan perbaikan 'koarktasio' aorta setelah HSCT pada anak usia 3 tahun dengan MPS I
“rapidly progressing”

Pencalonan untuk intervensi bedah harus didasarkan pada status kesehatan umum dan potensi
risiko yang ditimbulkan oleh intubasi dan perawatan pasca-operasi. Kelainan kraniofasial,
orofaringeal dan jaringan saluran napas bagian atas yang berlebihan, leher kaku dan pendek,
dan sendi atlantoaxial syang tidak stabil dengan risiko cedera tulang belakang dapat
mempersulit intubasi dan manajemen kelainan jalan nafas. Intubasi dengan menggunakan
 Jurnal Kardiologi 2014
Irwandi
bronkoskopi serat optik dan pehatian yang lebih tentang masalah jalan nafas sebaiknya
diperhatikan. Profilaksis endokarditis dianjurkan hanya pada pasien dengan riwayat
endokarditis, lesi pasca operasi yang jelas, atau katup prostetik.

Tabel 2. Prosedur operasi jantung yang telah sukses pada penderita MPS. F: Female; I-H: Sindrom hurler,
I-S: Sindrom Scheie; M: Mal. *penggantian katup aorta dengan graft autolog katup pulmonal

Terapi sistemik

HSCT telah berhasil dilakukan untuk memperbaiki keadaan metabolik yang ditimbulakn oleh
gannguan MPS selama lebih dari 30 tahun. Pendekatan terapi ini pada MPS I,dapat
meningkatkan kelangsungan hidup jangka panjang secara signifikan dan mengurangi kerusakan
neurologis.

HSCT mampu memperbaiki proses merabolik jangka panjang sehingga memperbaiki fungsi
jantung dan menurunkan hipertrofi. Penebalan Jantung katup akan berkurang dan stenosis atau
 Jurnal Kardiologi 2014
Irwandi
regurgitasi katup sebelah kiri mungkin tetap tidak berubah atau tidak ada kemajuan.
Penyempitan arteri koroner dan oklusi dari proliferasi myointimal pada MPS I “rapidly
progressing” dapat berkurang setelah dilakukan HSCT, suatu faktor yang mungkin memainkan
peran penting dalam kelangsungan hidup jangka panjang pada pasien ini. Perkembangan
patologi jantung katup, meskipun setelah HSCT sukses, mirip dengan perkembangan penyakit
pada daerah yang relatif avaskular lain seperti tulang dan sendi.

ERT, mensuplai enzim rekombinan eksogen manusia dengan infus intravena secara teratur,
telah disetujui untuk tiga jenis MPS; laronidase untuk MPS I, idursulfase untuk MPS II dan
galsulfase untuk MPS VI. Reaksi silang dengan ERT dapat diterima dalam banyak organ dan
jaringan, tercermin dari kadar GAG yang rendah dalam urin dan perbaikan gejala. Sementara
infus galsulfase telah terbukti menghasilkan peningkatan daya tahan tubuh (seperti berjalan
dan tes memanjat tangga, berlanjutan sampai 5 tahun), fungsi paru, nyeri/kaku sendi, dan
pertumbuhan dan organomegali. ERT tidak begitu bermakna pada sistem saraf pusat, kornea,
tulang rawan artikular, dan katup jantung.

Efek ERT pada struktur dan fungsi jantung penderita MPS hanya didokumentasikan dalam
beberapa studi. Seperti halnya HSCT, ERT jangka panjang akan mempertahankan, dan bahkan
dapat meningkatkan fungsi ventrikel sistolik dan menghasilkan resolusi pada hipertrofi ventrikel
pada dewasa dan anak-anak dengan MPS I dan II. Namun, ERT tidak mencegah penebalan
katup jantung sisi kiri dapat dan disfungsi (stenosis, regurgitasi) pada MPS I, II dan VI. Telah
dilakukan pengamatan stabilisasi penyakit katup pada beberapa pasien selama masa studi. ERT
telah digunakan sebagai sebuah solusi pada MPS I untuk menurunkan beban GAG sebelum
HSCT dan, baru-baru ini, galsulfase telah ditemukan untuk menormalkan peningkatan ringan
pada GAG yang ditemukan pada pasien dengan MPS VI 20 tahun setelah sukses HSCT. Belum
dipelajari Apakah protokol ini memiliki efek menguntungkan terhadap jantung.

Berbeda dengan usia muda di mana sebagian besar pasien dengan MPS menjalani HSCT, ERT
biasanya dimulai pada anak yang lebih tua (biasanya setelah 5 tahun) dengan adanya gangguan
katup jantung . Ada kemungkinan bahwa ERT secara dini dapat mencegah atau memperbaiki
penebalan katup jantung dan disfungsi jantung dalam MPS seperti yang telah ditunjukkan oleh
dua studi pada adik-kakak baru-baru ini. Kakak dengan MPS I atau MPS VI akan mengalami
mutasi enzim yang sama seperti adik dan hanya berbeda dalam usia saat diagnosis. Anak yang
lebih tua mendapatkan ERT pada usia 4 atau 5 tahun, masih mempertahankan tampilan klasik
phenotypical MPS serta penebalan, regurgitasi atau displasia dari katup mitral. Sebaliknya, adik
diobati dengan ERT dari 8 minggu dan 5 bulan dan seterusnya, masing-masing, muncul fenotip
normal dan hampir tidak ada kelainan jantung dengan ekokardiografi baik sebelum, atau
setelah, ERT (Tabel 3). Data ini menggarisbawahi pentingnya skrining bayi baru lahir atau awal
 Jurnal Kardiologi 2014
Irwandi
untuk MPS sebagai tampaknya ada jendela di masa awal ketika ERT dapat mencegah banyak
manifestasi akhir-organ dari MPS.

Tabel 3. Pengaruh ERT secara dini pada penderita MPS berfdasarkan studi kasus kontro pada
pasangan saudara kandung

Perspektif masa depan

Skrining ini akan mengidentifikasi bayi yang baru lahir presymptomatic, memungkinkan untuk
pengobatan dini dan pencegahan atau pembatasan morbiditas. Saat ini sedang dikembangkan,
suatu tes urin/ darah yang dapat diandalkan untuk deteksi MPS berdasarkan aktivitas enzim,
kadar enzim atau tingkat GAG. Akan lebih ideal lagil jika program skrining bayi baru lahir yang
ada diperluas mencakup untuk semua kelainan gangguan penyimpanan lisosomal.

Selain itu, perbaikan dalam pilihan sel donor untuk HSCT dapat meningkatkan hasil jangka
panjang dan menurunkan angka kematian. Penggunaan sel mesenkim yang mirip dengan
kartilago dan katup jantung dalam setelah, HSCT dapat memperbaiki jaringan yang rusak yang
tidak responsif dengan HSCT atau transplantasi darah tali pusat saja. Sejumlah kecil pasien MPS
 Jurnal Kardiologi 2014
Irwandi
tipe cepat telah menerima sel mesenchymal selain HSCT, tetapi hasilnya tidak meyakinkan
sehingga direkomendasikan penelitian lebih lanjut. Akhirnya, modifikasi genetika dengan
vektor virus menunjukkan pencegahan kelainan katup jantung pada anjing dengan MPS I atau
VII, dan pada tikus dengan MPS I memiliki enzim serum yang sangat tinggi setelah injeksi vektor
retroviral saat neonatus, menerima HSCT-terapi gen. Penggunaan terapi gen, termasuk sel-sel
autologous diobati dengan vektor virus dan kemudian ditransfusikan sendiri, masih belum teruji
pada manusia dengan MPS.