BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

Patophysiology Prostate Cancer dan Peran Inflamasi Kronik Pada Prostate

Cancer

I. Tumor Microenvireontment Mempengaruhi Takdir Sebuah Sel

Panjang prostat kira-kira 3 sentimeter, seukuran kenari, dan beratnya kira-kira 20 gram.
Fungsinya untuk menghasilkan sekitar sepertiga dari total cairan mani. Kelenjar prostat terletak
di panggul pria di pangkal penis. Letaknya di bawah (inferior) dari kandung kemih dan langsung
di anterior rektum. Prostat mengelilingi bagian posterior uretra, tetapi ini bisa menyesatkan.
Uretra posterior, uretra prostat, dan uretra proksimal semuanya menggambarkan anatomi yang
sama karena tidak ada perbedaan antara lapisan internal prostat dan uretra; mereka adalah entitas
yang sama. Prostat terutama terdiri dari jaringan kelenjar yang menghasilkan cairan yang
merupakan sekitar 30% hingga 35% dari air mani. Porsi prostat dari air mani ini memberi makan
sperma dan memberikan alkalinitas yang membantu menjaga pH tinggi. (Vesikula seminalis
menghasilkan sisa cairan mani.) Kelenjar prostat membutuhkan androgen (testosteron) untuk
berfungsi secara optimal. Inilah mengapa terapi hormonal (perampasan testosteron) sangat
efektif. Tumor yang kebal kebiri dianggap menghasilkan androgen intraseluler. Kanker dimulai
dengan mutasi pada sel kelenjar prostat normal, biasanya dimulai dengan sel basal perifer.
Kanker prostat paling sering terjadi di zona perifer yang terutama merupakan bagian dari prostat
yang dapat dipalpasi melalui pemeriksaan rektal digital (DRE). Kanker prostat adalah
adenokarsinoma yang berkembang terutama dari bagian kelenjar organ dan menunjukkan pola
kelenjar yang khas pada pemeriksaan mikroskopis. Sel kanker tumbuh dan mulai berkembang
biak, awalnya menyebar ke jaringan prostat di sekitarnya dan membentuk nodul tumor. Tumor
semacam itu dapat tumbuh di luar prostat (ekstensi ekstrakapsular) atau mungkin tetap
terlokalisasi di dalam prostat selama beberapa dekade. Kanker prostat biasanya bermetastasis ke
tulang dan kelenjar getah bening. Metastasis ke tulang dianggap setidaknya sebagian akibat
pleksus vena prostat mengalir ke vena vertebralis. Prostat mengakumulasi seng dan
menghasilkan sitrat. Namun, peningkatan makanan atau suplemen zinc dan sitrat tampaknya
tidak memiliki pengaruh pada kesehatan prostat atau perkembangan kanker prostat. 1

2
 Matriks ekstraseluler (ECM) adalah pengatur penting dari proliferasi sel, migrasi,
diferensiasi, dan akhirnya kelangsungan hidup sel dalam pertumbuhan normal dan tumorigenik. 2
ECM adalah jaringan kompleks laminin, kolagen, fibronektin, dan proteoglikan, memberikan
dukungan struktural dan biokimia pada sel di sekitarnya, dan aktif dalam mengatur komunikasi
sel, proliferasi, dan kelangsungan hidup. Dalam sel sehat, gangguan ECM menyebabkan
apoptosis yang bergantung pada kaspase. Namun, dalam pengaturan peradangan kronis, proses
yang berbeda diamati. Khususnya, sejumlah besar sitokin diproduksi oleh sel inflamasi, seperti
faktor nekrosis tumor (TNF), interleukin-7 (IL-7), interleukin-2 (IL-2), RANTES, dan protein
inflamasi makrofag-1b. Selain itu, kaskade inflamasi kronis mengaktifkan faktor pertumbuhan
termasuk faktor pertumbuhan fibroblast dasar (bFGF) dan mengubah faktor pertumbuhan-β
(TGF-β). Pelepasan mediator inflamasi yang larut ini ke dalam ECM mengaktifkan sel-sel
stroma di sekitarnya dan pembentukan stroma reaktif secara dramatis mengatur ulang lanskap
ECM. 2
Stroma reaktif ini, berkontribusi pada lingkungan mikro berkondisi peradangan yang
kaya sitokin yang memelihara sel tumor menuju metastasis kanker prostat yang menggambarkan
sifat dinamis ECM. Konsekuensi terhadap gangguan ECM yang dimediasi oleh inflamasi,
mengakibatkan sel-sel prostat mesenkim yang resisten terhadap anoikis memperoleh sifat invasif
dan migrasi menuju pertumbuhan tumor yang agresif dan metastasis. 2

Metastasis adalah proses yang sangat kompleks yang melibatkan disosiasi dari organ asli,
pelepasan dari ECM, migrasi sel, resistensi terhadap anoikis, invasi jaringan sekitarnya, adhesi
sel, kolonisasi, dan akhirnya pertumbuhan kanker di organ yang jauh. Analisis microarray
mengidentifikasi perubahan yang ditandai dalam komposisi ECM selama pertumbuhan tumor,
dan perubahan ini dideteksi melalui pergeseran kuantitatif dalam ekspresi protein spesifik dalam
ECM. Kanker sangat mematikan karena kemampuannya untuk bermetastasis. Mayoritas
kematian akibat karsinoma disebabkan oleh pertumbuhan sekunder yang timbul dari metastasis.
Kematian akibat kanker prostat disebabkan oleh metastasis ke kelenjar getah bening
retroperitoneal dan panggul, serta ke tulang. Biasanya, sel yang terlepas dari ECM tidak dapat
bertahan dan berkembang biak, dan kemudian mati melalui fenomena anoikis. Anoikis, bahasa
Yunani untuk "tunawisma", adalah mode khusus kematian sel yang terjadi karena kurangnya
koneksi ekstraseluler ke ECM dan sel yang berdekatan. Dalam sel tumor, resistensi terhadap
anoikis memberikan keuntungan kelangsungan hidup yang memungkinkan sel untuk melakukan
perjalanan dan melekat kembali melalui proses intravasasi. Regulator apoptosis, seperti Bcl-2,

3
p53, dan protein penghambat FLICE, mengoordinasikan tumpang tindih fungsional atau
hubungan "bypassing" apoptosis dengan anoikis dan autophagy yang dapat mempengaruhi
komunikasi sel-sel melalui kompleks adhesi fokal. Apoptosis memiliki dua jalur utama, intrinsik
(tergantung mitokondria) atau ekstrinsik (tergantung reseptor kematian). Jalur intrinsik biasanya
diaktifkan oleh stresor seluler, seperti kadar oksigen rendah, infeksi, dan kerusakan UV.
Apoptosis ekstrinsik, oleh TNF, memiliki hubungan fungsional yang erat dengan peradangan dan
kanker. 2

Angiogenesis, pembentukan pembuluh darah baru, dikaitkan dengan banyak penyakit

inflamasi, termasuk psoriasis dan rheumatoid arthritis, tetapi hubungannya biasanya terkendali.
Sel yang diaktivasi secara kronis oleh sitokin pelepasan kaskade inflamasi yang menginduksi
vaskularisasi melalui respons angiogenik yang intens. Sel tumor dapat mendorong angiogenesis
dengan melepaskan sejumlah faktor pertumbuhan, termasuk faktor pertumbuhan endotel
vaskular (VEGF), interleukin-8 (IL-8), dan bFGF, mendukung pertumbuhan kapiler dan
meningkatkan vaskularisasi. Dalam sel sehat normal, VEGF mendorong penyembuhan luka dan
memainkan peran penting dalam menciptakan pembuluh baru untuk melewati pembuluh yang
tersumbat. Pada kanker, ekspresi VEGF yang berlebihan dikaitkan dengan vaskularisasi tumor
yang berlebihan, yang menyebabkan tumor agresif, dan pada akhirnya menyebabkan prognosis
pasien yang buruk. 2

II. Peran Inflamasi Kronik pada CA Prostate

Peradangan kronis sekarang diketahui berkontribusi pada beberapa bentuk kanker pada
manusia, dengan perkiraan 20% kanker dewasa disebabkan oleh kondisi peradangan kronis yang
disebabkan oleh agen infeksi, penyakit inflamasi non-infeksi kronis dan ⁄ atau faktor lingkungan
lainnya. Memang, peradangan kronis sekarang dianggap sebagai 'karakteristik yang
memungkinkan' kanker pada manusia. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk meringkas literatur
saat ini tentang bukti peran inflamasi kronis dalam etiologi kanker prostat, dengan fokus khusus
pada kemajuan terbaru mengenai hal-hal berikut: (i) rangsangan potensial untuk inflamasi
prostat; (ii) imunobiologi kanker prostat; (iii) jalur inflamasi dan sitokin dalam risiko dan
perkembangan kanker prostat; (iv) atrofi inflamasi proliferatif (PIA) sebagai faktor risiko lesi
terhadap perkembangan kanker prostat; dan (v) peran nutrisi atau senyawa anti-inflamasi lainnya
dalam mengurangi risiko kanker prostat.1

4
 Kanker prostat didiagnosis pada sekitar 240.890 pria AS pada tahun 2011, dan diperkirakan
33.720 pria akan meninggal karena penyakit ini. Meskipun tingkat kematian telah menurun
selama dekade terakhir, jumlah absolut pria dengan kanker prostat diproyeksikan meningkat
secara substansial sebagai akibat dari populasi baby boomer yang menua. Dengan demikian, ada
kebutuhan kritis untuk pemahaman yang lebih baik tentang faktor-faktor etiologis yang
mendorong perkembangan kanker prostat; pengetahuan yang dapat digunakan untuk strategi
pencegahan dan pengobatan kanker.1

Faktor risiko yang paling dikenal untuk perkembangan kanker prostat adalah usia lanjut,
riwayat keluarga dan keturunan Afrika-Amerika; Namun, ada juga distribusi geografis yang
berbeda untuk kejadian kanker prostat, dan peningkatan risiko yang nyata dengan penerapan
gaya hidup 'kebarat-baratan'. Patogenesis kanker prostat jelas melibatkan faktor lingkungan
disamping faktor keturunan. Salah satu faktor lingkungan potensial yang mendapat banyak
perhatian baru-baru ini adalah perkembangan peradangan kronis pada prostat karena sejumlah
penyebab potensial termasuk infeksi, faktor makanan, perubahan hormonal dan ⁄ atau paparan
lingkungan lain yang tidak diketahui. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk meringkas literatur
saat ini mengenai peran peradangan kronis dalam etiologi kanker prostat, dengan fokus khusus
pada rangsangan potensial untuk peradangan prostat, imunobiologi kanker prostat, jalur
inflamasi dan sitokin dalam risiko dan perkembangan kanker prostat, proliferatif Inflamasi atrofi
(PIA) sebagai faktor risiko lesi perkembangan kanker prostat dan peran nutrisi atau senyawa anti
inflamasi lainnya dalam mengurangi risiko kanker prostat.4

III. Prevalensi peradangan prostat

Ada beberapa bukti berbeda yang menunjukkan bahwa peradangan sangat umum terjadi
pada prostat dewasa. Prostatitis adalah entitas heterogen dan kompleks yang oleh klasifikasi
konsensus National Institutes of Health (NIH) disebut sebagai prostatitis kronis ⁄ sindrom nyeri
panggul kronis (CPPS). CPPS dibagi menjadi empat kategori berikut, tiga kategori pertama
berkaitan dengan pria dengan gejala penyakit: (I) prostatitis bakterial akut; (II) prostatitis bakteri
kronis; (III) prostatitis kronis ⁄ CPPS; dan (IV) inflamasi asimtomatik prostatitis. Prostatitis
bakteri hanya terjadi pada sekitar 5-10% kasus prostatitis, dengan mikroorganisme yang paling
sering terlibat adalah Escherichia coli dan Enterococcus spp. Dalam hal simptomatik 'prostatitis'
( misalnya kategori NIH I-III), diperkirakan hingga 16% pria di populasi AS menderita suatu

5
saat dalam hidup mereka. Prevalensi peradangan prostat asimtomatik (yaitu 'prostatitis
histologis') muncul Bahkan jauh lebih tinggi, sebagaimana dibuktikan oleh penelitian yang
meneliti pria yang menjalani biopsi karena kanker prostat peningkatan kadar antigen spesifik
prostat (PSA) dan tes negatif untuk kanker, 7-10 studi otopsi dan temuan dari reseksi
transurethral untuk benign prostatic hyperplasia (BPH) . Contoh terbaru dari ini berasal dari hasil
yang diterbitkan dari data dasar dari percobaan REDUCE (REduction by DUtasteride of prostate
Cancer Events), di mana 80% dari beberapa derajat inflamasi. Demikian pula, hasil dari uji coba
terkontrol acak prospektif dari 328 pria dengan kadar PSA antara 2,5 dan 10 ng ⁄ ml dan
pemeriksaan colok dubur normal (DRE) menunjukkan bahwa lebih dari 45% pasien leukosit
dalam sekresi prostat yang diekspresikan (EPS) . Akhirnya, spesimen histologis jaringan kanker
prostat sering menunjukkan peradangan akut dan kronis yang tidak dapat dijelaskan dan lesi
terkait peradangan. 3

IV. Kontributor peradangan prostat

Beberapa agen etiologi yang berbeda dianggap berkontribusi pada permulaan peradangan
prostat, termasuk infeksi, faktor makanan, corpora amylacea (dan trauma fisik terkait),
perubahan hormonal dan refluks urin. Di sini kami fokus pada bukti terbaru mengenai peran
infeksi, diet dan corpora amylacea pada peradangan prostat dan perkembangan kanker.1

Mikroorganisme yang paling sering tersirat dalam prostatitis bakterial adalah E. coli dan
Enterococcus spp .; namun, organisme tambahan seperti Pseudomonas spp., Proteus mirabilis,
Klebsiella spp. dan Serratia spp. juga telah diidentifikasi. Beberapa organisme yang ditularkan
secara seksual juga telah terlibat dalam prostatitis bakteri atau peradangan prostat, dan ini
termasuk Chlamydia trachomatis, organisme Gon-ococcal, Trichomonas vaginalis dan
Treponema pallidum . Mycoplasma spp. juga telah terlibat dalam prostatitis kronis. 5

Studi yang mencoba untuk menentukan korelasi potensial antara prostatitis dan risiko
kanker prostat telah melaporkan hasil positif dan negate. Sebuah studi terbaru yang dilakukan
dalam kelompok besar, multiras dan etnis sebagai bagian dari California Men's Health Study
(CMHS) menemukan peningkatan risiko kanker prostat dengan riwayat prostatitis [risiko relatif
(RR) = 1,30; Interval kepercayaan 95% (CI): 1,10-1,54] dan durasi panjang gejala prostatitis.
Penelitian ini juga menemukan bahwa riwayat penyakit menular seksual (PMS) yang dilaporkan
sendiri tidak terkait dengan risiko kanker prostat secara keseluruhan; namun, orang Latin yang

6
melaporkan riwayat PMS memiliki peningkatan risiko kanker prostat dibandingkan dengan
orang Latin yang tidak memiliki riwayat PMS. Lebih lanjut, orang Latin yang lahir di luar negeri
ditemukan memiliki risiko lebih besar terkena kanker prostat terkait dengan riwayat PMS
daripada orang Latin yang lahir di AS. Meskipun penulis melaporkan bahwa penelitian ini
berpotensi dirancukan oleh bias deteksi (misalnya, pria dengan gejala prostatitis mungkin
mencari perhatian medis, yang pada gilirannya dapat mengarah pada peluang yang lebih besar
untuk pengujian dan deteksi insidental kanker prostat), hubungan antara prostatitis dan risiko
kanker prostat tentunya tetap menjadi area penting untuk penelitian lebih lanjut. 6

V. Imunobiologi peradangan prostat

Peradangan yang diidentifikasi secara histologis pada jaringan kanker prostat paling sering
kronis, yang terutama terdiri dari limfosit serta makrofag, dan lebih jarang sel plasma dan
eosinofil. Peradangan akut hadir pada tingkat yang lebih rendah dan terutama terdiri dari
neutrofil. Sama seperti rangsangan untuk peradangan prostat yang sebagian besar belum
ditentukan, pemahaman kita tentang imunobiologi prostat masih relatif buruk. Selama beberapa
tahun terakhir, bagaimanapun, ada beberapa kemajuan baru-baru ini dalam karakterisasi tipe sel
inflamasi yang menyusup ke prostat. 7

VI. Immuneregulatory Cells

Sel T regulator (Treg) adalah bagian dari sel CD4 + T yang bertindak dalam penekanan sel
T autoreaktif dan pencegahan autoimunitas. Treg awalnya diidentifikasi dengan ekspresi
bersama yang tinggi dari penanda permukaan CD4 dan CD25 (sel CD4 + CD25 tinggi); namun,
CD25 juga meningkat pada sel T yang diaktifkan. Treg saat ini ditentukan oleh ekspresi faktor
transkripsi keluarga dahi FoxP3. Mengingat peran mereka dalam supresi imun, Treg telah diteliti
untuk peran sebagai supresor respon imun antitumor. Infiltrasi Treg telah diidentifikasi di
sejumlah tumor padat, dan dalam beberapa kasus keberadaan sel-sel ini berkorelasi dengan hasil
prognostik yang buruk (ditinjau dalam Referensi 85). CD4 + CD25 sel T tinggi pertama kali
dilaporkan di jaringan tumor dan darah perifer pasien kanker prostat pada tahun 2006. Dalam
studi ini, sel T yang tumbuh dari jaringan tumor prostat ditemukan memiliki peningkatan jumlah
CD4 + CD25 sel T tinggi dibandingkan dengan jaringan prostat normal yang cocok. . Lebih
lanjut, penelitian ini melaporkan peningkatan jumlah CD4 + CD25 sel T tinggi dalam darah tepi
pasien kanker prostat dibandingkan dengan donor normal. Sebuah studi berikutnya yang

7
diterbitkan pada tahun 2008 mengkonfirmasi temuan ini, menunjukkan pengayaan relatif CD4 +
FoxP3 + Treg dalam jaringan prostat pasien kanker sehubungan dengan darah tepi. Studi lain
yang diterbitkan pada tahun 2009 menunjukkan sel CD25 + dan FoxP3 + dalam kelompok
limfosit di sekitar kanker prostat. lesi melalui immunohisto-chemistry (IHC) . Studi tambahan
telah melaporkan peningkatan fungsi penekan Treg yang diisolasi dari darah perifer pasien
kanker prostat dibandingkan dengan donor normal, ekspresi FoxP3 dalam jalur sel kanker
prostat90 dan adanya dari sel CD8 + FoxP3 + dalam tumor prostat. 8

Sementara signifikansi dari peningkatan kadar Treg dalam prostat masih belum jelas,
keberadaan Treg yang menyusup pada tumor prostat mungkin memiliki implikasi yang
signifikan berkaitan dengan desain dan kemanjuran potensial dari strategi imunoterapi kanker
prostat. Dalam hal yang sama, molekul lain yang berpotensi menarik adalah kematian terprogram
reseptor penghambat 1 (PD-1), protein permukaan sel yang terkait dengan penghambatan
respons sel T. Sejumlah tumor manusia telah ditemukan untuk mengekspresikan PD-1L (B7-H1)
dan ekspresi PD-1 pada limfosit T sitotoksik (CTL) menghambat fungsi efektor antitumour.
Hasil yang sangat menjanjikan muncul dari uji klinis berdasarkan tentang strategi pengobatan
yang menggunakan antibodi monoklonal untuk blokade PD-1 untuk berbagai bentuk keganasan
lanjut. Strategi pengobatan anti-PD-1 juga terbukti bermanfaat dalam strategi terapi kanker
prostat, karena limfosit yang menginfiltrasi prostat telah ditemukan untuk mengekspresikan PD -
1.88. Studi pertama yang menunjukkan keberadaan sel PD-1 + dalam jaringan kanker prostat
menggunakan IHC dengan antibodi anti-PD-1 untuk menunjukkan bahwa kelompok limfosit di
sekitar tumor prostat mengandung sel PD-1 + dan B7-H1 + . Studi kedua secara khusus
menganalisis sel CD8 + T yang menginfiltrasi tumor dan didemonstrasikan oleh flow cytometry
bahwa PD-1 diatur naik pada sel CD8 + yang menginfiltrasi prostat dibandingkan dengan sampel
darah perifer yang cocok. Pada beberapa pasien, hingga 90% dari sel T CD8 + yang
menginfiltrasi prostat mengekspresikan PD-1, dengan kemungkinan implikasi utama dalam
strategi imunoterapi kanker prostat. 9

VII. Jalur inflamasi dan sitokin pada kanker prostat

Banyak literatur telah membahas peran polimorfisme genetik dalam jalur inflamasi dan
produksi sitokin inflamasi yang berkaitan dengan risiko dan promosi kanker prostat. Pada bagian

8
berikut kami akan membahas literatur terbaru di bidang ini, sebagai lawan dari meringkas badan
literatur secara keseluruhan, yang ada banyak artikel review yang relevan. 1

VIII. Genetic Polymorhisme Inflammation Related Genes and Pathways

Selama beberapa tahun terakhir, dan dengan kemajuan terbaru dalam sekuensing dan
teknologi genotipe, jumlah penelitian yang telah melaporkan tentang hubungan antara satu atau
beberapa polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) dalam jalur terkait peradangan dan risiko
kanker prostat telah meningkat pesat. Licastro dkk. baru-baru ini melaporkan hubungan yang
menarik antara SNP (genotipe GG) di wilayah promotor alpha-1-antichymotrypsin (ACT) dan
peningkatan risiko kanker prostat (OR yang disesuaikan dengan usia = 2.676, CI: 1.375– 5.205).
Korelasi antara kadar PSA yang beredar dan genotipe ACT GG juga dilaporkan pada pasien
kanker prostat yang lebih muda. ACT adalah protein fase akut yang diatur ke atas sebagai
respons terhadap peradangan. ACT juga merupakan inhibitor protease serin, dan sebagian besar
PSA yang bersirkulasi terikat pada ACT. Studi kasus-kontrol baru-baru ini dalam Risk Factors
for Prostate Cancer Study meneliti daerah kaya sitokin di 5q31.1 yang telah diimplikasikan
sebelumnya sebagai lokus risiko kanker prostat potensial, dan menemukan hubungan sederhana
antara dua alel IL-4 dan risiko kanker prostat dan tidak ada hubungan antara IL-5 atau IL-13.
Hubungan dengan IL-4 tidak ada dalam studi kasus-kontrol besar lainnya (Melbourne
Collaborative Cohort Study); namun, penulis melaporkan bahwa salah satu alel IL-4 (genotipe
rs2243250) menyebabkan penurunan aktivitas IL-4, berpotensi menunjukkan fungsi antitumor
IL-4 dalam risiko kanker prostat. 10 11

IX. Peran COX-2 dalam Prostate Cancer

Karena COX2 adalah gen terkenal yang diatur oleh NF-κB, kami mulai dengan menyelidiki
apakah ada hubungan antara ekspresi PKCε dan COX-2 pada kanker prostat. PKCε sangat
diekspresikan dalam jalur sel kanker prostat yang tidak bergantung androgen (PC3, PC3-mL, dan
DU145) dibandingkan dengan LNCaP yang bergantung pada androgen, RWPE-1 -NF-κB
(nuklir), dan pewarnaan COX-2 pada kanker prostat manusia relatif terhadap jaringan normal
yang berdekatan. Hasil ini menunjukkan hubungan antara ekspresi berlebih PKCε, regulasi naik
COX-2, dan hiperaktivasi NF-κB pada kanker prostat manusia. 12

9
 Peningkatan ekspresi siklooksigenase-2 (COX-2), enzim yang mengkatalisis konversi asam
arakidonat menjadi prostanoid, secara luas dikaitkan dengan perkembangan keganasan manusia,
termasuk kanker prostat. Studi seluler, hewan, dan klinis telah meyakinkan terkait peningkatan
regulasi COX-2 yang ditemukan dalam sel kanker dengan peningkatan proliferasi, migrasi,
angiogenesis, peradangan, dan penyebaran metastasis. Lebih penting lagi, peningkatan ekspresi
COX-2 pada tumor telah dikaitkan dengan prognosis yang buruk dan penurunan kelangsungan
hidup pasien secara keseluruhan. 12

Prostaglandin E2 (PGE2), suatu metabolit COX-2, telah terbukti memicu aktivasi jalur
pensinyalan tumorigenik dan angiogenik, termasuk pada kanker prostat . Studi epidemiologi
untuk jenis kanker yang berbeda telah menunjukkan hubungan antara asupan obat antiinflamasi
non steroid (NSAID) yang menghambat isozim COX-1 dan COX-2 dengan penurunan risiko
kanker dan kekambuhan. Selain itu, inhibitor COX-2 selektif seperti celecoxib dan rofecoxib,
baik sendiri atau dalam kombinasi dengan agen lain, menekan pertumbuhan tumor prostat dan
metastasis. Terlepas dari ini, studi klinis utama yang melibatkan pasien kanker prostat metastatik
lanjut (percobaan STAMPEDE) menunjukkan tidak ada manfaat tambahan untuk pengobatan
celecoxib dalam kombinasi dengan terapi hormon, namun percobaan ini tidak mengelompokkan
pasien berdasarkan kadar COX-2 pada tumor atau dievaluasi. 12

Sejumlah penelitian menetapkan bahwa kadar COX-2 meningkat pada adenokarsinoma

prostat manusia. COX-2 juga diatur dalam preneoplastic lesi dan inflamasi hiperplasia prostat
jinak (BPH), dan ekspresinya berkorelasi dengan peningkatan angio genesis dan penurunan laju
apoptosis. Ekspresi COX-2 lebih tinggi pada tumor prostat yang bermetastasis dan terkait dengan
hasil akhir pasien yang buruk. Tidak mengherankan, inhibitor COX-2 membatalkan
perkembangan adenokarsinoma prostat dan penyebaran metastasis pada model tikus TRAMP
[45, 61], serta pertumbuhan sel kanker prostat yang tidak bergantung androgen dalam model
kultur dan xenograft, baik sebagai monoterapi maupun dalam kombinasi dengan agen
kemoterapi. Konsisten dengan bukti yang tersebar luas untuk peran PGE2 dalam perkembangan
kanker prostat, efek pertumbuhan supresif dari celecoxib dimediasi oleh anggota terpisah dari
reseptor EP, terutama reseptor PGE2 EP2. Selain itu, membungkam ekspresi mikrosomal
mPGES-1 enzim, sintase PGE yang sangat diekspresikan dalam sel kanker prosta dan jaringan,
mengurangi pertumbuhan tumor xenograft prostat pada tikus telanjang dan meningkatkan respon

10
apoptosis terhadap stres genotoksik. Sejalan dengan itu, penelitian kami menunjukkan bahwa
PKCε adalah penginduksi utama produksi PGE2. PKCε sebelumnya telah ditunjukkan untuk
mengontrol ekspresi COX di miokardium, dan baru-baru ini, untuk berpartisipasi dalam induksi
gen COX-2 pada miofibroblas jantung. Selain perannya dalam tumorigenesis, PKCε diperlukan
untuk motilitas sel kanker paru. Baru-baru ini dilaporkan bahwa ekspresi berlebih PKCε dalam
sel epitel prostat meningkatkan kapasitas migrasi mereka, suatu efek yang secara kooperatif
ditingkatkan oleh hiperaktivasi jalur PI3K yang disebabkan oleh hilangnya Pten . Khususnya,
baik NS398 dan rofecoxib menghambat migrasi sel P8-PKCε dan -PKCε, sehingga menetapkan
COX-2 sebagai efektor yang diperlukan untuk motilitas yang digerakkan oleh PKCε. Apakah
PKCε diaktifkan oleh PGE2 dalam sel kanker prostat masih harus ditentukan. Sebagai pasangan
reseptor EP dengan generasi DAG (aktivitas fisiologis PKCε) dan aktivasi PI3K, satu hal yang
menarik Skenarionya adalah bahwa PGE2 yang disekresikan mendorong lingkaran setan otokrin
dengan bertindak pada reseptornya sendiri dalam sel kanker prostat. Sebuah loop autokrin yang
dimediasi PKCε / PI3K yang serupa berkontribusi pada status proliferatif dan migrasi yang tinggi
dari sel kanker prostat baru-baru ini dijelaskan untuk chemokine CXCL13 dan reseptor CXCR5-
nya. Di luar ruang lingkup penelitian ini, PGE2 dan mediator pro-inflamasi lainnya yang
diproduksi oleh sel stroma, seperti makrofag juga dapat berkontribusi untuk membangun
lingkungan mikro pro-tumorigenik. 12

11