PENGARUH PEMBERIAN LUMBROKINASE SELAMA 7 HARI

TERHADAP STATUS HIPERKOAGULASI PENDERITA ULKUS KAKI

DIABETIK

BAGIAN / SMF ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN

USU / RS H ADAM MALIK MEDAN

DESEMBER 2008 – MEI 2009

TESIS

OLEH

IMELDA REY

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
RSUP H ADAM MALIK / RSUD DR PIRNGADI
MEDAN
2009

Imelda Rey : Pengaruh Pemberian Lumbrokinase Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita
Ulkus Kaki Diabetik, 2009
USU Repository © 2008
 DIAJUKAN DAN DIPERTAHANKAN DIDEPAN SIDANG
LENGKAP DEWAN PENILAI BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA DAN
DITERIMA SEBAGAI SALAH SATU SYARAT UNTUK MENDAPATKAN
KEAHLIAN DALAM BIDANG PENYAKIT DALAM

Pembimbing Tesis

( Dr. Dairion Gatot, SpPD) & (Dr. Dharma Lindarto, SpPD KEMD)

Disahkan oleh :

Ketua Departemen Ketua Program Studi PPDS

Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Ilmu Penyakit Dalam Fakultas
Kedokteran USU Kedokteran USU

(Dr. Salli R. Nasution, SpPD-KGH.) (Dr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH)

 DEWAN PENILAI

1. Prof .dr. OK. Moehad Sjah, SpPD-KR

2. Prof. dr. Gontar A. Siregar, SpPD-KGEH

3. Prof. dr. Harris Hasan,SpPD-SpJP(K)

4. Dr. Betthin Marpaung, SpPD-KGEH

5. Dr. Salli Roseffi Nst, SpPD-KGH

6. Dr. Leonardo B. Dairi,SpPD-KGEH

 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT yang telah memberikan

kekuatan dan rahmatNya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini yang

berjudul : PENGARUH PEMBERIAN LUMBROKINASE SELAMA 7 HARI

TERHADAP STATUS HIPERKOAGULASI PENDERITA ULKUS KAKI

DIABETIK, yang merupakan persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan

dokter ahli dibidang Ilmu Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas

Sumatera Utara Medan.

Dengan selesainya karya tulis ini, maka penulis ingin menyampaikan

terima kasih dan rasa hormat serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada:

1. Dr Salli R Nasution, SpPD-KGH, selaku Kepala Departemen Ilmu

Penyakit Dalam FK USU/ RSUP H. Adam Malik Medan yang telah

memberikan kemudahan dan perhatian yang besar terhadap pendidikan

penulis.

2. Dr Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH dan Dr Dharma Lindarto, SpPD-KEMD

sebagai ketua dan sekretaris program studi Ilmu Penyakit Dalam yang

dengan sungguh-sungguh telah membantu dan membentuk penulis

menjadi ahli penyakit dalam yang berilmu, handal dan berbudi luhur.

3. Khusus mengenai karya tulis ini, penulis mengucapkan terima kasih yang

sebesar-besarnya kepada Dr. H. Dairion Gatot, SpPD selaku kepala

Divisi Hematologi dan Onkologi Medik Departemen Ilmu Penyakit Dalam

dan sebagai pembimbing tesis serta kepada Dr. Dharma Lindarto, SpPD

KEMD sebagai pembimbing tesis yang penulis rasakan benar-benar

dengan tulus membantu penulis menyelesaikan penelitian dan karya tulis

ini, hanya doa yang dapat penulis berikan kiranya berkat berlimpah dari

Yang Maha Kuasa selalu beserta mereka dan keluarga.

3. Seluruh staf Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU/RSUD Dr

Pirngadi/ RSUP H. Adam Malik Medan : Prof Dr Harun Rasyid Lubis,

SpPD-KGH, Prof Dr T Renardi Haroen SpPD-KKV, MPH, Prof Dr

Bachtiar Fanani Lubis, SpPD-KHOM, Prof Dr Habibah Hanum, SpPD-

KPsi, Prof Dr OK Moehad Sjah, SpPD-KR, Prof Dr Azhar Tanjung, SpPD-

KP-KAI-SpMK, Prof Dr Pengarapen Tarigan, SpPD-KGEH, Prof Dr

Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH, Prof Dr M Yusuf Nasution, SpPD-

KGH, Prof Dr Sutomo Kasiman SpPD-KKV, Prof Dr Azmi S Kar, SpPD-

KHOM, Prof Dr Gontar A Siregar, SpPD-KGEH, Prof Dr Harris Hasan,

SpPD-SpJP(K), Dr Nur Aisyah SpPD-KEMD, Dr A Adin St Bagindo

SpPD-KKV, Dr Lufti Latief, SpPD-KKV, Dr Betthin Marpaung, SpPD-

KGEH, Dr Syafii Piliang, SpPD-KEMD, Dr T Bachtiar Panjaitan, SpPD, Dr

Abiran Nababan, SpPD-KGEH, Dr Sri M Sutadi SpPD-KGEH, Dr Mabel

Sihombing, SpPD-KGEH, Dr Salli R Nasution SpPD-KGH, Dr Juwita

Sembiring, SpPD-KGEH, Dr Leonardo B Dairi, SpPD-KGEH, Dr

Alwinsyah Abidin, SpPD, Dr Abdurrahim Rasyid Lubis, SpPD-KGH, Dr

Mardianto, SpPD ,Dr Umar Zein SpPD-KPTI-DTM&H-MHA, Dr Yosia

Ginting, SpPD-KPTI, Dr Refli Hasan SpPD-SpJP (FIHA)(K), Dr EN Keliat

SpPD-KP, Dr Blondina Marpaung SpPD-KR, yang merupakan guru-guru

penulis yang telah banyak memberikan arahan dan petunjuk kepada

penulis selama mengikuti pendidikan.

4. Dr Armon Rahimi, SpPD, Dr Heriyanto Yoesoef SpPD, , Dr Daud Ginting

SpPD, Dr Tambar Kembaren SpPD, Dr Saut Marpaung SpPD, , Dr

Zuhrial SpPD, Dr Dasril Efendi SpPD, Dr Ilhamd SpPD, Dr Calvin

Damanik, SpPD, Dr Zainal Safri, SpPD, Dr Rahmat Isnanta, SpPD, Dr

Santi Safril, SpPD, Dr Soegiarto Gani SpPD, Dr Franciscus Ginting,

SpPD, Dr Savita Handayani, SpPD, Dr. Hariyani Adin, SpPD, Dr. Endang,
 SpPD, Dr. Deske Muhadi, SpPD, sebagai dokter kepala ruangan/ senior

yang telah amat banyak membimbing saya selama mengikuti pendidikan

ini.

5. Rektor Universitas Sumatera Utara dan Dekan Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan izin dan menerima

saya, sehingga dapat mengikuti pendidikan keahlian ini.

6. Direktur RSUP H Adam Malik Medan, RSUD Dr Pirngadi Medan dan

Direktur RS Tembakau Deli Medan yang telah memberikan begitu banyak

kemudahan dan izin dalam menggunakan fasilitas dan sarana Rumah

Sakit untuk menunjang pendidikan keahlian ini.

7. Direktur RSUD Tanjung Pura yang telah memberikan kesempatan dan

bimbingan kepada saya selama ditugaskan sebagai Konsultan Penyakit

Dalam di RSUD Tanjung Pura dalam rangka pendidikan ini.

8. Kepada Drs Abdul Jalil Amri Arma, MKes yang telah memberikan

bantuan yang tulus kepada penulis khususnya dalam metodologi

penelitian ini.

9. Para sejawat PPDS-Interna, Paramedis dan seluruh karyawan/ti bagian

Penyakit Dalam RSUD. Dr. Pirngadi dan RSUP. H. Adam Malik Medan :

Lely Husna, Syafruddin Abdullah, Yanti, Theresia, Fitri ,Ita, Wanti, Sari,

Tika dan Deni yang telah banyak membantu dan bekerjasama dengan

baik selama ini.

10. Para penderita rawat inap dan rawat jalan di SMF/Departemen Ilmu

Penyakit Dalam RSUD. Dr. Pirngadi dan RSUP. H. Adam Malik Medan,

karena tanpa mereka mustahil penulis dapat menyelesaikan pendidikan

ini.

11. Khusus buat para senior yang sangat membantu penelitian ini Dr

Suhartono, SpPD, Dr Erwin Sopacua, SpPD, Dr Rismauli DS, SpPD,

 Dr.Corry C Silaen, SpPD, Dr Lili Syarief SpPD, dan teman-teman penulis

Dr Delvi Naibaho, SpPD, Dr Lina, SpPD, Dr Irwin, SpPD, Dr Zulfan,

SpPD, Dr DH Parhusip, SpPD, Dr Bistok, SpPD yang memberi bantuan,

dorongan dan pengorbanan selama menjalani pendidikan sehingga

terjalin rasa persaudaraan yang erat.

12. Kepada kedua orang tua saya Dr Rustam Effendi Ys, SpPD dan Dr

Chairul Rahmah, SpPK yang saya kasihi, tiada kata-kata yang paling

tepat untuk mengungkapkan perasaan hati, rasa terimakasih atas segala

jasa-jasa yang tiada mungkin terucapkan dan terbalaskan.

13. Kepada saudara sekandungku sekalian yang telah banyak membantu,

memberi semangat dan dorongan selama pendidikan, terimakasihku

yang tak terhingga untuk segalanya. .

Khusus untuk suamiku tercinta Dr Syafrizal Nasution, SpPD terimakasih

saya ucapkan atas kesabaran, keikhlasan, dukungan dan pengorbanan

selama ini, semoga dapat memberi kebahagiaan dan kesejahteraan bagi

kita. Dan untuk anakku Astrid Beauty Clarissa Nasution semoga apa

yang kita jalani selama ini dapat menjadi pendorong untuk mencapai cita-

cita yang lebih baik lagi .

Sebenarnya masih banyak lagi kata ucapan terima kasih yang ingin

penulis sampaikan kepada berbagai pihak yang tidaklah mungkin

disebutkan satu persatu, dan pada kesempatan ini izinkanlah penulis

menyampaikan rasa terimakasih yang setulusnya secara menyeluruh kepada

semua pihak.

Akhirnya izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya

kepada semua pihak atas semua kesalahan dan kekurangan penulis selama

mengikuti pendidikan ini, semoga segala bantuan, dorongan , bimbingan dan

petunjuk yang telah diberikan kepada penulis selama mengikuti pendidikan

kiranya mendapat balasan dari Allah SWT . Amin ya Rabbal Alamin.

Medan, Juni 2009

Penulis,

Dr. Imelda rey

 Abstrak

Pengaruh Pemberian Lumbrokinase selama 7 Hari terhadap

Status Hiperkoagulasi pada Penderita Ulkus Kaki Diabetik.

Imelda Rey, Dairion Gatot*, Dharma Lindarto**

*Divisi Hematologi-Onkologi Medik, **Divisi Endokrinologi Metabolik,
Departemen Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran USU-RSUP H Adam Malik Medan

Latar belakang
Ulkus kaki dan komplikasinya merupakan penyebab penting mortalitas
dan morbiditas penderita diabetes. Secara umum Diabetes mellitus akan disertai
dengan keadaan protrombotik yaitu perubahan-perubahan proses trombosis dan
fibrinolisis.
Trombosis menjadi salah satu penyulit yang dapat meningkatkan angka
morbiditas dan mortalitas dalam pengelolaan komplikasi ulkus kaki diabetik.
Salah satu upaya untuk mengurangi kecacatan dan kematian akibat ulkus kaki
diabetik dapat dilakukan dengan mencegah terjadinya trombosis melalui
pemberian antikoagulan dan anti aggregasi trombosit.
Sampai saat ini penggunaan antikoagulan belum menjadi perhatian dalam
penanganan ulkus kaki diabetik. Lumbrokinase dikatakan bekerja melalui efek
trombolisis secara tidak langsung, efek trombolisis secara langsung, efek
antikoagulasi dan sebagai antiplatelet. Untuk itu kami ingin mengetahui efektifitas
dari Lumbrokinase dalam penanganan hiperkoagulasi pada ulkus kaki diabetik.

Tujuan
Untuk mengetahui adanya perubahan status koagulasi pada penderita ulkus kaki
diabetik setelah pemberian lumbrokinase dibandingkan dengan kontrol .

Metode
14 subjek penderita ulkus kaki diabetik dengan status hiperkoagulasi dilakukan
uji klinis dengan mengukur parameter status koagulasi sebelum dan sesudah
pemberian Lumbrokinase 250 mg (300.000U) 3x2 kapsul sehari selama 7 hari
dan dibandingkan dengan 14 orang kontrol yang tidak mendapat Lumbrokinase.

Hasil
Setelah 7 hari terapi didapatkan peningkatan rerata D dimer yang signifikan pada
sujek dibandingkan kontrol (p=0,026), sementara rerata rasio PT,INR, rasio
aPTT, rasio TT dan Fibrinogen tidak dijumpai perubahan yang bermakna.

Kesimpulan
Pemberian Lumbrokinase selama 7 hari didapatkan peningkatan rerata D dimer
yang signifikan. Diperlukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang
lebih banyak dan jangka waktu lebih lama untuk menilai efek Lumbrokinase
sebagai trombolitik pada status hiperkoagulasi pada penderita ukus kaki diabetik
Abstract

The Effect of Lumbrokinase for 7 Days on Hipercoagulation

Status in Patients with Diabetic Foot Ulcer

Imelda Rey, Dairion Gatot*, Dr. Dharma Lindarto**

*Hematology-Onkology Medic Division,**Endocrinology and Metabolic
Division Internal Medicine Department
Medical Faculty of North Sumatera - Adam Malik Hospital Medan

Background
Diabetic foot and its complication play roles in mortality and morbidity in
diabetic patients. Thrombosis influence the impact in diabetic foot management.
Diabetes will followed by prothrombotis state that change trhombolysis and
fybrinolysis processes. One of therapy was by anticoagulant and anti platelet.
Anticoagulant still doesn’t have attention in diabetic foot ulcer management.
Lumbrokinase plays role by indirect thrombolysis effect, direct thrombolysis
effect, anticoagulation and as antiplatelet. Therefore we wanted to investigate the
efffectiveness of Lumbrokinase in diabetic foot ulcer management.

Objective
To assess the change of hipercoagulation status in patients with diabetic
foot ulcer after Lumbrokinase treatment compared with control

Method
We conduct clinical trial on 14 subjects diabetic foot ulcer patients with
hipercoagulation status and measured coagulation status parameter after oral
Lumbrokinase 250 mg (300.000U) 3x2 capsules a day for 7 days and compared
with 14 controls.

Results
After 7 days therapy we had result increased of mean of D dimer (p=0,026),
meanwhile there were no significant change in mean of PT ratio, INR, aPTT
ratio, TT ratio and Fibrinogen.

Conclusion
Oral Lumbrokinase given for 7 days resulted increase of mean of D dimer .
The farther investigation with bigger samples and longer duration are
needed to assses the effect of Lumbrokinase as trombolytic in diabetic foot
ulcer patients
 DAFTAR ISI

Halaman

Kata pengantar ................................................................................ i

Abstrak ................................................................................................vi

Daftar isi ........................................................................................... viii

Daftar tabel dan gambar .................................................................. xi

Daftar singkatan .............................................................................. xii

BAB I : P E N D A H U L U A N ............................................... 1

BAB II : TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Hemostasis ................................................................................ 4

2.2. Patofisiologi Trombosis ................................................................8

2.3. Gangguan hemostasis pada Ulkus kaki diabetes ......................10

2.4. Peranan Lumbrokinase.............................................................. 12

2.5. Pemeriksaan penyaring hemostasis...........................................16

BAB III : PENELITIAN SENDIRI

3.1. Latar Belakang......................................................................... 19

3.2. Perumusan Masalah ................................................................ 21

3.3. Hipotesa .................................................................................. 21

3.4. Tujuan Penelitian ................................................................... 21

3.5. Manfaat Penelitian ................................. .................................21

3.6. Kerangka Konsepsional .......................................................... 22

3.7. Bahan dan Cara

3.7.1. Desain Penelitian .......................................................... 22

 3.7.2. Definisi operasional ………………………..……………. 22

3.7.2.1.DM tipe2 (Perkeni 2006)........................ ………22

3.7.2.2. Ulkus kaki diabetik …………..……………….. 23

3.7.2.3. Kriteria ulkus kaki diabetik menurut Wagner ...23

3.7.2.4. Pemeriksaan penyaring hemostasis ……... 23

3.7.2.5. Hiperkoagulasi……………………………………23

3.7.3. Waktu dan Tempat Penelitian ……………………………23

3.7.4. Populasi Terjangkau ………………………………………24

3.7.5. Kriteria Inklusi ………………………………………………24

3.7.6. Kriteria Eksklusi ……………………………………….……24

3.7.7. Populasi dan Sampel …………………………………… 24

3.7.8. Cara Penelitian ...............................................................25

3.7.9. Analisa Data ..................................................................25

3.7.10. Kerangka Operasional .................................................26

BAB IV : HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1. Hasil Penelitian ...................................................................27

4.1.1. Karakteristik Subyek Penelitian ................................27

4.1.2. Efek Terapi Lumbrokinase selama 7 hari..... ........... 29

4.1.3. Efek Samping ...........................................................31

4.2 . Pembahasan ..........................................................................31

BAB V : KESIMPULAN DAN SARAN

5.1. K e s i m p u l a n ..................................................................37

5.2. S a r a n .................................................................................37
BAB VI : DAFTAR PUSTAKA .................................................. .38

LAMPIRAN

1. Master Tabel ...........................................................................43

2. Lembaran Penjelasan Kepada Subyek...................................45

3. Formulir Persetujuan Penjelasan ...........................................46

4. Form Data Peserta Penelitian.................................................47

5. Persetujuan Komite Etik ........................................................ 49

6. Daftar Riwayat Hidup..............................................................50

 DAFTAR TABEL

Tabel 1. Karakteristik Dasar Subyek Penelitian..............................28

Tabel 2. Data status koagulasi kedua kelompok sebelum dan

sesudah pemberian lumbrokinase selama 7 hari............................29

Tabel 3. Data status koagulasi antara subjek dan kontrol setelah

pemberian lumbrokinase.................................................................30

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Skema sistem koagulasi dan fibrinolisis.......................15

Gambar 2. Mekanisme Kerja Lumbrokinase pada sistem koagulasi

dan fibrinolisis.................................................................................16
 DAFTAR SINGKATAN

PAI-1 : Plasminogen Activator Inhibitor -1

KPTT : kaolin partial thromboplastin time

PT : Prothrombine Time

ADP : Adenosine di phosphate

ATP : Adenosine tri phosphate

vWF : von Willebrand factor

HMWK : High Molecular Weight Kininogen

PK : Pre kallikrein

PF.3 : Platelet Factor 3

t-PA : tissue plasminogen aktivator (t-PA),

u-PA : urokinase plasminogen aktivator (u-PA)

FDP : Fibrinogen Degradation Product

Sicam-1 : soluble Intercellular Adhesion Molecule

TATcs : Thrombin Anti Thrombin complex

ABI : Ankle Brachial Index

PAD : Peripheral Arterial Disease

5-HT : 5 hydroxy tryptamine

aPTT : activated Partial Thromboplastin Time

TT : Thrombin Time

PGI2 : Prostaglandin I2
 BAB I

PENDAHULUAN

Diabetes sudah merupakan salah satu ancaman utama bagi

kesehatan umat manusia pada abad 21. WHO membuat perkiraan bahwa

pada tahun 2000 jumlah pengidap diabetes diatas umur 20 tahun

berjumlah 150 juta orang dan dalam kurun waktu 25 tahun kemudian,

tahun 2025, jumlah itu akan membengkak menjadi 300 juta orang. Kondisi

di Indonesia, penelitian terakhir di Depok antara tahun 2001 dan 2005

didapatkan prevalensi DM Tipe 2 sebesar 14,7%, demikian juga di

Makasar prevalensi diabetes tahun 2005 mencapai 12,5%. Menurut

perkiraan WHO, Indonesia akan menempati peringkat kelima dunia

dengan jumlah pengidap diabetes sebanyak 12,4 juta orang pada tahun

2025, naik 2 tingkat dibanding tahun 1995 (1).

Penyakit kaki seperti ulkus, infeksi dan gangren adalah penyebab

utama rawat inap penderita diabetes, sekitar 15-20% dari 16 juta

(2)
penduduk Amerika Serikat . Dari penderita diabetes di Amerika Serikat,

diperkirakan bahwa 15% akan mengalami penyakit kaki diabetes, dimana

insiden pertahun ulkus kaki 2-3%, dan 46% dari 162.000 penderita

diabetes yang masuk rumah sakit disebabkan oleh ulkus kaki diabetik.

Jumlah penyakit kaki diabetik ini memberi dampak klinis dan ekonomi

yang signifikan (3).

Ulkus kaki dan komplikasinya merupakan penyebab penting

(4)
mortalitas dan morbiditas penderita diabetes . Trombosis menjadi salah
satu penyulit yang meningkatkan angka morbiditas dan mortalitas dalam

pengelolaan komplikasi ulkus kaki diabetik. Pembuluh darah pada daerah

ekstremitas bawah bagian distal merupakan salah satu daerah yang

sering mengalami trombosis pada penderita diabetes melitus. Terjadinya

trombosis akan menganggu suplai darah ke daerah luka sehingga akan

menghambat proses penyembuhan luka dan menyebabkan terjadinya

gangren. Diabetes mellitus akan disertai dengan keadaan protrombotik

yaitu perubahan-perubahan proses trombosis dan fibrinolisis. Kelainan ini

disebabkan adanya resistensi insulin terutama yang terjadi pada pasien

DM Tipe 2. Peningkatan fibrinogen serta aktivitas faktor VII dan

Plasminogen Activator Inhibitor (PAI) – 1 baik didalam plasma maupun

didalam plak aterosklerotik akan menyebabkan penurunan urokinase dan

meningkatkan agregasi trombosit. Over ekspresi PAI-1 diduga terjadi

akibat pengaruh langsung dari insulin dan proinsulin (5).

Salah satu upaya untuk mengurangi kecacatan dan kematian

akibat ulkus kaki diabetik dapat dilakukan dengan mencegah terjadinya

trombosis pada pembuluh darah yang memberikan suplai darah ke daerah

luka. Keadaan Hiperkoagulasi sebagai faktor resiko yang mempermudah

dan memperberat trombosis dapat diketahui melalui pemeriksaan

laboratorium terhadap beberapa parameter fungsi hemostasis(6). Dengan

mengetahui adanya keadaan Hiperkoagulasi maka dapat dilakukan upaya

pencegahan dan pengobatan terhadap kemungkinan terjadinya trombosis

melalui pemberian antikoagulan dan anti aggregasi trombosit (7).

 Pada saat ini upaya untuk mencegah terjadinya trombosis dalam

pengelolaan ulkus kaki diabetik dilakukan dengan pemberian anti agregasi

(8)
trombosit seperti Aspirin, Clopidogrel dan Cilostazol . Sampai saat ini

strategi untuk menangani keadaan hiperkoagulasi sebagai faktor resiko

terhadap kejadian trombosis masih belum mendapat perhatian dalam

upaya pengelolaan ulkus kaki diabetik.

Jin dkk, meneliti pemakaian lumbrokinase 3x2 kapsul sehari

selama 28 hari pada pasien infark serebri. Dievaluasi status neurologi dan

kaolin partial thromboplastin time (KPTT), prothrombin time (PT),

fibrinogen , tissue plasminogen activator (t-PA) activity, plasminogen

activator inhibitor (PAI) activity,dan D dimer. Didapatkan hasil bahwa

lumbrokinase mempunyai efek menghambat jalur koagulasi intrinsik dan

aktivasi fibrinolisis dengan cara peningkatan aktivitas tissue plasminogen

(9)
activator (t-PA) . Untuk itu kami ingin meneliti penderita ulkus kaki

diabetik yang telah mengalami status hiperkoagulasi, untuk melihat

efektifitas Lumbrokinase terhadap perubahan status hiperkoagulasi

melalui pemeriksaan hemostasis .

 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Hemostasis

Hemostasis berasal dari kata haima (darah) dan stasis (berhenti),

merupakan mekanisme tubuh untuk menghentikan secara spontan

perdarahan akibat kerusakan sistem pembuluh darah. Ada beberapa

komponen yang berperan dalam proses hemostasis yaitu endotel

pembuluh darah, trombosit, protein pembekuan darah, protein

antikoagulasi dan enzim fibrinolisis (10).

Pembuluh darah yang normal dilapisi oleh sel endotel. Sel endotel

yang utuh bersifat antikoagulan dengan menghasilkan inhibitor trombosit

(nitrogen oksida, prostasiklin, ADP-ase), inhibitor bekuan darah/lisis

(trombomodulin, heparan, tissue plasminogen activator, urokinase

plasminogen aktivator, inhibitor jalur faktor jaringan). Sel endotel ini dapat

terkelupas oleh berbagai rangsangan seperti asidosis, hipoksia,

endotoksin, oksidan, sitokin dan shear stress. Endotel pembuluh darah

yang tidak utuh akan bersifat prokoagulan dengan menyebabkan

vasokonstriksi lokal, menghasilkan faktor koagulasi (tromboplastin, faktor

von Willebrand, aktivator dan inhibitor protein C, inhibitor aktivator

plasminogen tipe 1), terbukanya jaringan ikat subendotel (serat kolagen,

serat elastin dan membran basalis) yang menyebabkan aktivasi dan

(11-13)
adhesi trombosit serta mengaktifkan faktor XI dan XII .
 Trombosit dalam proses hemostasis berperan sebagai penambal

kebocoran dalam sistem sirkulasi dengan membentuk sumbat trombosit

pada daerah yang mengalami kerusakan. Agar dapat membentuk sumbat

trombosit maka trombosit harus mengalami beberapa tahap reaksi yaitu

aktivasi trombosit, adhesi trombosit pada daerah yang mengalami

kerusakan, aggregasi trombosit dan reaksi degranulasi. Trombosit akan

teraktivasi jika terpapar dengan berbagai protein prokoagulan yang

dihasilkan oleh sel endotel yang rusak. Adhesi trombosit pada jaringan

ikat subendotel terjadi melalui interaksi antara reseptor glikoprotein

membran trombosit dengan protein subendotel terutama faktor von

Willebrand (vWF) sedangkan aggregasi trombosit terjadi melalui interaksi

antar reseptor trombosit dengan fibrinogen sebagai mediator. Degranulasi

trombosit akan melepaskan berbagai senyawa yang terdapat dalam

granul sitoplasma trombosit (serotonin, katekolamin, histamin, ADP, ATP,

siklik AMP, ion kalsium dan kalium, faktor trombosit 3 dan 4, B-

tromboglobulin, PDGF, plasminogen, fibrinogen, protein plasma,

tromboksan A2). Senyawa-senyawa ini akan menstimulasi aktivasi dan

aggregasi trombosit lebih lanjut hingga menghasilkan sumbat trombosit

yang stabil, mengaktifkan membran fosfolipid dan memfasilitasi

pembentukan komplek protein koagulasi yang terjadi secara berurutan (14).

Proses pembekuan darah terdiri dari serangkaian reaksi enzimatik

yang melibatkan protein plasma yang disebut sebagai faktor pembekuan

darah, fosfolipid dan ion kalsium. Faktor pembekuan beredar dalam darah

sebagai prekursor yang akan diubah menjadi enzim bila diaktifkan. Enzim
ini akan mengubah prekursor selanjutnya untuk menjadi enzim. Jadi mula-

mula faktor pembekuan darah bertindak sebagai substrat dan kemudian

sebagai enzim. Proses pembekuan darah dimulai melalui dua jalur yaitu

jalur intrinsik yang dicetuskan oleh adanya kontak faktor pembekuan

dengan permukaan asing yang bermuatan negatif dan melibatkan F.XII,

F.XI, F.IX, F.VIII, High Molecular Weight Kininogen (HMWK), Pre

Kallikrein (PK), PF.3 dan ion kalsium, serta jalur ekstrinsik yang

dicetuskan oleh tromboplastin jaringan dan melibatkan F.VII, ion kalsium.

Kedua jalur ini kemudian akan bergabung menjadi jalur bersama yang

melibatkan F.X, F.V, PF-3, protrombin dan fibrinogen. Rangkaian reaksi

koagulasi ini akan membentuk trombin dan mengubah fibrinogen menjadi

benang-benang fibrin yang tidak larut. Fibrin sebagai hasil akhir dari

proses pembekuan darah akan menstabilkan sumbatan trombosit (10,15).

Pembekuan darah merupakan proses autokatalitik dimana

sejumlah kecil enzim yang terbentuk pada tiap reaksi akan menimbulkan

enzim dalam jumlah besar pada reaksi selanjutnya. Oleh karena itu perlu

ada mekanisme kontrol untuk mencegah aktivasi dan pemakaian faktor

pembekuan darah secara berlebihan yaitu melalui aliran darah,

mekanisme pembersihan seluler dan inhibitor alamiah. Aliran darah akan

menghilangkan dan mengencerkan faktor pembekuan darah yang aktif

dari tempat luka yang selanjutnya faktor pembekuan darah yang aktif ini

akan dibersihkan dari sirkulasi darah oleh hati. Dalam keadaan normal

plasma darah mengandung sejumlah protein yang dapat menghambat

enzim proteolitik yang disebut sebagai inhibitor seperti antitrombin, alfa 2

makroglobulin, alfa 1 antitripsin, C1 esterase inhibitor, protein C, protein S.

Inhibitor ini berfungsi untuk membatasi reaksi koagulasi agar tidak

berlangsung secara berlebihan sehingga pembentukan fibrin hanya

terbatas disekitar daerah yang mengalami cedera. Antitrombin akan

menghambat aktivitas trombin, F.XIIa, F.XIa, F.Xa, F.IXa, F.VIIa, plasmin

dan kalikrein. Protein C yang diaktifkan oleh trombin dengan kofaktor

trombomodulin akan memecah F.Va dan F.VIIIa menjadi bentuk yang

tidak aktif dengan adanya kofaktor protein S. Alfa 1 antitripsin akan

berperan dalam menginaktifkan trombin, F.XIa, kalikrein dan HMWK. C1

inhibitor akan menghambat komponen pertama dari sistem komplemen,

F.XIIa, F.XIa dan kalikrein (14).

Untuk membatasi dan selanjutnya mengeliminasi bekuan darah

maka sistem fibrinolisis mulai bekerja sesaat setelah terbentuknya bekuan

fibrin. Deposisi fibrin akan merangsang aktivasi plasminogen menjadi

plasmin oleh aktivator plasminogen seperti tissue plasminogen aktivator (t-

PA), urokinase plasminogen aktivator (u-PA), F.XIIa dan kallikrein.

Plasmin yang terbentuk akan memecah fibrinogen dan fibrin menjadi

fibrinogen degradation product (FDP). Dengan proses ini fibrin yang tidak

diperlukan dilarutkan sehingga hambatan terhadap aliran darah dapat

dicegah. Untuk menghindari terjadinya aktivitas fibrinolisis yang

berlebihan, tubuh mempunyai mekanisme kontrol berupa inhibitor

aktivator plasminogen (PAI-1) yang akan menginaktivasi t-PA maupun u-

PA, dan alfa 2 antiplasmin yang akan menetralkan aktivitas plasmin yang

masuk ke sirkulasi (11).

 Proses hemostasis yang berlangsung untuk memperbaiki

kerusakan pada pembuluh darah dapat dibagi atas beberapa tahapan,

yaitu hemostasis primer yang dimulai dengan aktivasi trombosit hingga

(16)
terbentuknya sumbat trombosit . Hemostasis sekunder dimulai dengan

aktivasi koagulasi hingga terbentuknya bekuan fibrin yang mengantikan

sumbat trombosit. Hemostasis tertier dimulai dengan diaktifkannya sistem

fibrinolisis hingga pembentukan kembali tempat yang luka setelah

perdarahan berhenti (11,17).

2.2. Patofisiologi Trombosis

Trombosis adalah pembentukan suatu massa abnormal di dalam

sistem peredaran darah yang berasal dari komponen-komponen darah.

Trombosis terjadi karena adanya ketidakseimbangan antara faktor

trombogenik dengan mekanisme proteksi sebagai akibat dari

meningkatnya stimulus trombogenik atau penurunan mekanisme proteksi.

Ada 3 hal yang menjadi penyebab timbulnya trombosis yaitu kelainan

endotel pembuluh darah, perubahan aliran darah yang melambat/stasis

dan perubahan daya beku darah/hiperkoagulasi (11,18,19) .

Sel endotel pembuluh darah yang utuh akan melepaskan berbagai

senyawa yang bersifat antitrombotik untuk mencegah trombosit menempel

pada permukaannya. Sifat non trombogenik ini akan hilang bila endotel

mengalami kerusakan/terkelupas karena berkurangnya produksi senyawa

antitrombotik dan meningkatnya produksi senyawa protrombotik. Berbagai

senyawa protrombotik yang dilepaskan ini akan mengaktifkan sistem

pembekuan darah dan menyebabkan menurunnya aktifitas fibrinolisis

sehingga meningkatkan kecenderungan untuk terjadi trombosis. Bila

kerusakan endotel terjadi sekali dan dalam waktu singkat, maka lapisan

endotel normal akan terbentuk kembali, proliferasi sel otot polos

berkurang dan intima menjadi tipis kembali. Bila kerusakan endotel terjadi

berulang-ulang dan berlangsung lama, maka proliferasi sel otot polos dan

penumpukan jaringan ikat serta lipid berlangsung terus sehingga dinding

arteri akan menebal dan terbentuk bercak aterosklerosis. Bila bercak

aterosklerotik ini robek maka jaringan yang bersifat trombogenik akan

terpapar dan terjadi pembentukan trombus (11, 18).

Aliran darah yang melambat bahkan stasis akan mengakibatkan

gangguan pembersih faktor koagulasi aktif, mencegah bercampurnya

faktor koagulasi aktif dengan penghambatnya, mencegah faktor koagulasi

aktif dilarutkan oleh darah yang tidak aktif. Keadaan ini akan

mengakibatkan terjadinya akumulasi faktor-faktor pembekuan yang aktif

dan dapat merusak dinding pembuluh darah. Perubahan aliran darah ini

dapat diakibatkan oleh imobilisasi, obstruksi vena dan meningkatnya

viskositas darah (18,20) .

Dalam keadaan normal terdapat keseimbangan antara proses

aktivasi dan inhibisi sistem pembekuan darah. Kecenderungan trombosis

timbul bila aktivasi sistem pembekuan meningkat dan atau aktivitas

inhibisi sistem pembekuan menurun. Menurut beberapa peneliti, darah

penderita trombosis lebih cepat membeku dibandingkan orang normal dan

pada penderita-penderita tersebut dijumpai peningkatan kadar berbagai

faktor pembekuan terutama fibrinogen, F.V, VII, VIII dan X. Menurut

Schafer penyebab lain yang dapat menimbulkan kecenderungan

trombosis yaitu defisiensi AT, defisiensi protein C, defisiensi protein S,

disfibrinogenemia, defisiensi F.XII dan kelainan struktur plasminogen

(18,20,21)
.

2.3. Gangguan hemostasis pada Ulkus kaki diabetes

DM tipe 2, gangguan toleransi glukosa dan resistensi insulin

berhubungan dengan peningkatan risiko trombosis. Delapan puluh persen

kematian penderita DM tipe 2 berkaitan dengan trombosis (22) .

Keadaan hiperkoagulasi pada diabetes berhubungan dengan

peningkatan produksi faktor jaringan, suatu prokoagulan poten oleh sel

endotel dan VSMS, serta peningkatan faktor koagulasi plasma seperti

faktor VII. Hiperglikemi juga berhubungan dengan penurunan kadar

antikoagulan endogen seperti antitrombin dan protein C, gangguan fungsi

fibrinolitik, dan peningkatan produksi PAI-1 (8,23,24).

Peningkatan PAI-1 baik di dalam plasma maupun di dalam plak

aterosklerotik tidak hanya menghambat migrasi sel otot polos pembuluh

darah, melainkan juga disertai penurunan ekspresi urokinase di dalam

dinding pembuluh darah dan plak aterosklerotik (25) .

Hiperglikemia, hiperinsulinemia dan resistensi insulin telah terbukti

dalam berbagai penelitian dapat menimbulkan perubahan terhadap

berbagai komponen yang berperan pada faal hemostasis. Penderita

diabetes dilaporkan memiliki trombosit yang hipersensitif terhadap

 (26)
rangsangan agregasi , terjadi peningkatan dari kadar fibrinogen dan

faktor von willebrand, meningkatnya aktivitas faktor VII dan faktor VIII,

peningkatan kadar PAI-1, penurunan kadar tPA dan kadar PGI2 (8,21,27-31).

Terjadi juga peningkatan Tromboxan A4 dan B2 dan soluble Intercellular

(32)
Adhesion Molecule (sICAM-1) dan kadar s-E-selectin . Penanda

aktivasi koagulasi, seperti trombin-anti trombin kompleks (TATcs),

dijumpai meningkat penderita DM tipe 2 (22).

Perubahan yang terjadi pada berbagai faktor tersebut

menyebabkan peningkatan aktivitas koagulasi dan penurunan aktivitas

fibrinolisis, sehingga penderita diabetes mengalami keadaan

hiperkoagulasi dimana darah lebih mudah membeku atau mengalami

trombosis dibandingkan dengan keadaan fisiologi normal (8,21,22,24,27) .

Kelainan tersebut terlihat pada peningkatan viskositas darah dan

fibrinogen. Peningkatan viskositas darah dan fibrinogen berkorelasi

dengan abnormalitas Ankle Brachial Index(ABI) pada pasien dengan

Peripheral Arterial Disease (PAD), dan peningkatan fibrinogen dan produk

degradasinya berhubungan dengan perkembangan dan komplikasi PAD

(23)
.

Salah satu manifestasi klinis yang terkait dengan keadaan

hiperkoagulasi dan trombosis pada penderita diabetes melitus berupa

gangren kaki diabetika. Banyak kasus kaki diabetik dengan manifestasi

gangren harus berakhir dengan amputasi . Mardi dkk mendapatkan ulkus

kaki diabetik sebanyak 28,4% dari penderita kaki diabetik yang menjalani

perawatan di RSUD Koja Jakarta Utara dari tahun 1999 - 2004, dimana
 (33)
sebanyak 72,1% diantaranya telah terjadi gangren . Sedangkan Tseng

dalam survei yang dilakukan pada populasi kaki diabetes di Taiwan

menemukan 26,9% ulkus kaki diabetik akhirnya berkembang menjadi

(34)
gangren . Sekitar 50 - 70% amputasi pada ulkus kaki diabetik

disebabkan oleh adanya gangren. Sebanyak 14,3% akan meninggal

dalam setahun setelah mengalami amputasi, dan sebanyak 37% akan

meninggal 3 tahun pasca amputasi (35).

Aktivasi koagulasi pada ulkus kaki diabetik juga dapat terjadi oleh

karena adanya invasi mikroba pada dinding pembuluh darah atau adanya
(36)
edema jaringan di sekitar daerah luka . Infeksi berperan penting pada

perkembangan gangren (37).

2.4. Peranan lumbrokinase

Lumbrokinase diekstraksi dari cacing tanah seperti Lumbricus rubellus,

Lumbricus bimastus, dan Eisenia fetida dan telah lama digunakan untuk
(38)
mengobati stroke dan penyakit kardiovaskuler . Mihara dkk yang

pertama kali mengekstraksi dan menamakan dengan lumbrokinase.

Lumbrokinase adalah kelompok enzim proteolitik dengan berat molekul

(39)
mulai dari 25 sampai 32 kDa , yang mengandung dua tipe enzym

bernama plasminogen activator dan plasmin, juga komponen analog

(40)
tissue-type plasminogen activators (t-PA) . Penelitian menyebutkan

bahwa lumbrokinase mempunyai fungsi enzim fibrinolitik yang dapat

melarutkan bekuan fibrin dan menghambat aktivasi serta agregasi

trombosit (41).
Lumbrokinase bekerja melalui efek trombolisis tidak langsung (sebagai t-

PA eksogen, dan merangsang endotel mensekresi t-PA endogen), efek

(25,42,43)
trombolisis langsung (sebagai Plasmin eksogen) , efek

antikoagulasi (ikatan spesifik fibrinogen, menghidrolisis fibrinogen,

sehingga menurunkan kadar fibrinogen) (15,25,43,44), dan sebagai antiplatelet

(menurunkan kadar GMP-140, TXB2 dan 5-HT sehingga menghambat

(45,46) ,
aktifitas platelet dan vasokonstriksi) juga mengurangi kadar

endothelin plasma (47).

Beberapa penelitian lumbrokinase :

1. Lirong J dkk (2002), memberikan Lumbrokinase 400 mg tiga kali sehari

selama 28 hari pada pasien infark serebri, yang menghasilkan

pemanjangan kaolin partial thromboplastin time (KPTT), peningkatan

aktifitas t-PA, dan peningkatan kadar D dimer, dan penurunan kadar

fibrinogen. KPTT adalah tes yang sensitif untuk jalur koagulasi

intrinsik. Pemanjangan KPTT menggambarkan penurunan sistem

koagulasi intrinsik. Hal ini mengindikasikan Lumbrokinase dapat

meghambat jalur koagulasi intrinsik. Peningkatan aktifitas t-PA

menunjukkan bahwa Lumbrokinase memiliki aktifitas t-PA dan dapat

merangsang endotel untuk mensekresi t-PA, mengaktifkan sistem

fibrinolisis dan melarutkan trombus. Peningkatan kadar D dimer

mengindikasikan bahwa produksi degradasi fibrinogen ditingkatkan

oleh Lumbrokinase (42).

2. Chiang C dkk (2003), menjumpai pemberian Lumbrokinase 28 hari

pada pasien infark serebri menghasilkan pemanjangan PT dan APTT,

 penurunan fibrinogen dan PAI, peningkatan D dimer dan t-PA .

Pemanjangan PT menunjukkan efek Lumbrokinase terhadap jalur

koagulasi ekstrinsik, sementara pemanjangan aPTT menunjukkan efek

terhadap jalur koagulasi intrinsik (43).

3. Lirong J (2001), mendapatkan bahwa dengan pemberian

Lumbrokinase selama 6 bulan pada pasien post stroke, terjadi

penurunan fibrinogen, vWF, dan peningkatan aktifitas t-PA. Tapi tidak

terjadi perubahan bermakna pada KPTT,PT,PAI-1 . Dijumpai juga

adanya inhibisi terhadap agregasi platelet . Hal ini menunjukkan efek

Lumbrokinase berhubungan dengan inhibisi terhadap agregasi platelet

dan adanya aktifasi fibrinolisis (25).

4. Changsu W (2002), mendapatkan bahwa pada pasien Coronary Artery

Disease dan Angina Pectoris, Lumbrokinase selama 4 minggu dengan

kombinasi nitrat dapat menekan aktivasi platelet, koagulasi dan

trombosis yang ditandai dengan adanya penurunan kadar GMP-140,

TXB2, dan 5-HT dibanding hanya dengan terapi nitrat saja. GMP-140,

TXB2, dan 5-HT menggambarkan derajat aktifasi platelet dan status

(45)
fungsionalnya .

5. Fei P dkk (1997), pemberian Lumbrokinase pada pasien sindroma

nefrotik primer menghasilkan penurunan status hiperkoagulasi dengan

penurunan kadar fibrinogen, penurunan viskositas plasma, dan

penurunan agregasi platelet (48).

6. Li S dkk (1996), menjumpai bahwa pemberian lumbrokinase selama 6

minggu pada pasien Arteriosclerosis Obliterans memperbaiki aliran

 darah perifer dan ankle-brachial index. Hal ini menunjukkan efek

Lumbrokinase terhadap penurunan viskositas plasma, fibrin, dan

mendilatasi pembuluh darah. (49).

Pada gambar 1 terlihat skema sistem koagulasi dan fibrinolisis.

TXA2
5-HT
GMP-140

Gambar 1. Skema sistem koagulasi dan fibrinolisis (32) .

Pada gambar 2 terlihat mekanisme kerja Lumbrokinase (tanda panah)

pada sistem koagulasi dan fibrinolisis.

 TXA2
5-HT
GMP-140

Gambar 2. Mekanisme kerja Lumbrokinase pada sistem koagulasi dan

fibrinolisis

2.5. Pemeriksaan penyaring hemostasis

Adanya gangguan hemostasis dapat diketahui dengan melakukan

beberapa pemeriksaan laborotorium yang dapat mengevaluasi aktivitas

koagulasi dan aktivitas fibrinolisis. Pemeriksaan yang secara rutin dapat

dilakukan antara lain : plasma prothrombin time, activated partial

thromboplastin time, thrombine time dan kadar D-Dimer (6,50).

Masa prothrombin plasma (PT) digunakan untuk menguji

pembekuan darah melalui jalur ekstrinsik dan jalur bersama yang

melibatkan faktor pembekuan VII, X, V, protrombin dan fibrinogen.

Pemeriksaan ini adalah mengukur lamanya terbentuk bekuan bila ke

dalam plasma yang diinkubasi pada suhu 37o ditambahkan reagan

tromboplastin jaringan dan kalsium. Nilai normal dari pemeriksaan ini

(6,50)
berkisar antara 10-14 detik .

Masa thromboplastin parsial teraktivasi (apTT) digunakan untuk

menguji pembekuan darah melalui jalur intrinsik dan jalur bersama yang

melibatkan faktor XII, prekalikrein, kininogen, faktor XI, IX, VIII, X, V,

protrombin dan fibrinogen. Prinsip pemeriksaan ini adalah mengukur lama

terbentuknya bekuan bila kedalam plasma ditambahkan reagen

tromboplastin parsial dan aktivator serta ion kalsium pada suhu 37oC.

Reagen tromboplastin parsial adalah fosfolipid sebagai pengganti PF-3.

Nilai normal dari pemeriksaan in berkisar antara 30 – 40 detik (6,50).

Masa trombin digunakan untuk menguji perubahan fibrinogen

menjadi fibrin. Prinsip pemeriksaan ini adalah mengukur lama terbentuk

nya bekuan pada suhu 37oC bila ke dalam plasma ditambahkan reagen

trombin. Nilai normal dari pemeriksaan ini berkisar antara 14 – 16 detik

(6,50)
.

D-Dimer merupakan suatu protein yang dilepaskan kedalam

sirkulasi selama proses penghancuran bekuan fibrin. D-Dimer digunakan

untuk mendeteksi cross linked fibrin dari fragmen protein yang dihasilkan

oleh aktivitas proteolitik plasmin terhadap fibrin atau fibrinogen. Kadar D-

(6).
dimer normal < 500 ng/dl Meningkatnya kadar D-dimer berhubungan

dengan meningkatnya aktivitas sistem koagulasi (6,50).

 Sebelum terapi trombolitik diberikan maka harus diperiksa jumlah

trombosit, serta data awal tes hemostasis antara lain seperti aPTT,

Trombin Time, Fibrinogen plasma, FDP/D dimer dll. Pada saat

berlangsungnya terapi maka semua tes hemostasis akan mengalami

pemanjangan. Hal ini mencerminkan terjadinya hiperplasminemia disertai

penurunan fibrinogen dan adanya FDP (52,53).

 BAB III

PENELITIAN SENDIRI

3.1. Latar Belakang

Pada penyandang diabetes dengan adanya hiperglikemia melalui

berbagai mekanisme akan menyebabkan peningkatan aktivitas koagulasi

dan penurunan aktivitas fibrinolisis, sehingga penderita diabetes

mengalami keadaan hiperkoagulasi dimana darah lebih mudah untuk

membeku atau mengalami trombosis dibandingkan dengan keadaan

(21,22,27)
fisiologi normal .

Trombosis menjadi salah satu penyulit yang meningkatkan angka

morbiditas dan mortalitas dalam pengelolaan komplikasi ulkus kaki

diabetik. Terjadinya trombosis akan mengganggu suplai darah ke daerah

luka sehingga akan menghambat proses penyembuhan luka dan

menyebabkan terjadinya gangren. Salah satu upaya untuk mengurangi

kecacatan dan kematian akibat ulkus kaki diabetik dapat dilakukan

dengan mencegah terjadinya trombosis pada pembuluh darah yang

memberikan suplai darah ke daerah luka melalui pemberian antikoagulan

dan anti aggregasi trombosit (6).

Pada saat ini upaya untuk mencegah terjadinya trombosis dalam

pengelolaan ulkus kaki diabetik dilakukan dengan pemberian anti agregasi

(8,54,55)
trombosit seperti aspirin, clopidogrel dan cilostazol . Pemberian

antikoagulan belum menjadi perhatian. Strategi ini menunjukkan bahwa

keadaan hiperkoagulasi sebagai faktor risiko terhadap kejadian trombosis

masih belum mendapat perhatian dalam upaya pengelolaan ulkus kaki

diabetik.

Kalani dkk dalam penelitiannya pada penderita ulkus kaki diabetika

kronik di Swedia, mendapatkan adanya hubungan antara kepadatan

struktur gel fibrin yang terbentuk dengan fungsi hemostasis. Pada

kelompok penderita yang mendapat dalteparin dan aspirin dijumpai

perbaikan fungsi mikrosirkulasi kulit dan angka amputasi yang lebih

rendah dibandingkan dengan kelompok yang memperoleh aspirin dan

plasebo (56,57).

Beberapa penelitian menyebutkan bahwa Lumbrokinase bekerja

(25,42) (43)
melalui berbagai mekanisme. Jin dan Chiang mendapatkan

bahwa Lumbrokinase memiliki efek trombolisis tidak langsung (sebagai t-

PA eksogen, dan merangsang endotel mensekresi t-PA endogen) dan

(15) (25,42)
efek trombolisis langsung (sebagai Plasmin eksogen). Hu , Jin ,
(43) (44)
Chiang dan Ou mendapatkan bahwa Lumbrokinase memiliki efek

antikoagulasi (ikatan spesifik fibrinogen, menghidrolisis fibrinogen,

(45) (46)
sehingga menurunkan kadar fibrinogen). Wang dan Ding

mendapatkan efektifitas Lumbrokinase sebagai antiplatelet (menurunkan

kadar GMP-140, TXB2 dan 5-HT sehingga menghambat aktifitas platelet

dan vasokonstriksi). Sementara He(47) menjumpai bahwa Lumbrokinase

dapat mengurangi kadar endothelin plasma .

Data mengenai pemberian lumbrokinase pada status

hiperkoagulasi penderita ulkus kaki diabetik sampai saat ini

sepengetahuan penulis belum ada di Indonesia, khususnya di Medan.

Oleh karena itu penulis tertarik untuk melakukan penelitian ini.

3.2. Perumusan Masalah

Apakah terdapat perubahan status koagulasi pada penderita ulkus kaki

diabetik setelah diberikan lumbrokinase dibanding kontrol.

3.3. Hipotesa

Terdapat perubahan status koagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik

setelah pemberian lumbrokinase dibanding kontrol.

3,4. Tujuan penelitian

Untuk mengetahui adanya perubahan status koagulasi pada penderita

ulkus kaki diabetik setelah pemberian lumbrokinase dibandingkan dengan

kontrol .

3.5. Manfaat penelitian

- Untuk mengetahui manfaat pemberian lumbrokinase terhadap status

hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik sehingga dapat

menambah modalitas dalam pengelolaan ulkus kaki diabetik.

- Sebagai data dasar untuk penelitian selanjutnya dalam upaya

menurunkan morbiditas dan mortalitas gangren kaki diabetik

3.6. Kerangka Konsepsional
Anti agregasi trombosit +
Lumbrokinase
Status Koagulasi Akhir
Diabetes
Melitus
Dengan
ulkus
diabetik Status
Hiper koagulasi
Dibandingkan

Anti Agregasi
trombosit Tanpa
Lumbrokinase
Status Koagulasi Akhir

3.7. BAHAN DAN CARA

3.7.1. Desain Penelitian

Penelitian dilakukan secara uji klinis dengan perlakuan ulang (pre

dan post test design).

3.7.2. Definisi Operasional

3.7.2.1. DM tipe 2 (Perkeni 2006) :

• Keluhan klasik diabetes + KGD sewaktu ≥ 200 mg/dl atau

KGD puasa ≥ 126 mg/dl.

• Dalam 2 masa pemeriksaan : KGD sewaktu ≥ 200 mg/dl

atau KGD puasa ≥ 126 mg/dl.

 3.7.2.2. Ulkus kaki diabetik :

Adanya manifestasi ulkus pada kaki penderita DM berdasarkan

kriteria Wagner.

3.7.2.3. Kriteria ulkus kaki diabetik menurut Wagner :

Grade 1 : ulkus superfisial tanpa terlibat jaringan dibawah kulit

Grade 2 : ulkus dalam tanpa terlibat tulang / pembentukan abses.

Grade 3 : ulkus dalam dengan selulitis/abses atau osteomielitis

Grade 4 : gangren lokal

Grade 5 : gangren luas / melibatkan keseluruhan kaki

3.7.2.4. Pemeriksaan penyaring hemostasis :

Pemeriksaan laboratorium yang terdiri dari hitung trombosit,

aPTT, PT, TT, kadar fibrinogen dan D-dimer.

3.7.2.5. Hiperkoagulasi :

Bila satu atau lebih dari hasil pemeriksaan hemostasis dengan

nilai :

aPTT < 0,8 x nilai kontrol

PT < 0,8 x kontrol

INR < 0,9

Kadar D-dimer > 500 ng/l

Kadar fibrinogen > 400 mg/dl.

3.7.3. Waktu dan Tempat Penelitian

Waktu penelitian antara bulan Desember 2008 – Mei 2009 RSUP H

Adam Malik Medan, RSU Dr.Pirngadi Kota Medan dan beberapa

rumah sakit lain.

3.7.4. Populasi Terjangkau

Semua penderita DM tipe 2 dengan ulkus pada kaki berdasarkan

kriteria Wagner grade 1-5 yang menjalani perawatan di RSU

Dr.Pirngadi Kota Medan, RSUP H.Adam Malik dan beberapa

rumah sakit lain.

3.7.5. Kriteria Inklusi

- Penderita DM tipe 2 dengan ulkus di kaki menurut kriteria Wagner

grade 1-5 dengan status hiperkoagulasi.

- Bersedia mengikuti penelitian.

3.7.6. Kriteria Eksklusi

- Menggunakan antikoagulan

- Penderita hemofilia

- Menderita sirosis hati

- Creatinin serum > 2 mg/dl

- Riwayat amputasi kaki

- Kehamilan

- Sedang menderita penyakit keganasan, stroke dan miokard

infark.

3.7.7. Populasi dan Sampel

Perkiraan besar sampel :

2
⎡ ( Z α + Z β )S ⎤
Rumus yang digunakan η = 2 ⎢ x1 − x2 ⎥
⎢ ⎥
⎣⎢ ⎦⎥

zα = nilai baku normal berdasarkan α = 0,05 Æ Zα = 1,96

zβ = nilai baku normal berdasarkan β = 0,05 Æ Zβ = 1,64
S = simpangan baku kedua perkiraan perbedaan = 0,18
 x1 − x 2 = selisih rerata minimal yang dianggap bermakna = 0,26
2
⎡ (1,96 + 1,64) x0,18 ⎤
n = 2⎢ ⎥
⎣ 0,26 ⎦
η = 12,4 ≈ 13
Jadi besar sampel dan kontrol masing masing minimal 13 orang

3.7.8. Cara Penelitian

- Seluruh subjek penelitian dimintakan persetujuan secara tertulis

tentang kesediaan mengikuti penelitian (informed consent).

- Dilakukan pengambilan data subjek penelitian meliputi : umur, jenis

kelamin, lamanya menderita diabetes dan ulkus di kaki, pengobatan

yang diperoleh.

- Dilakukan pengambilan darah vena sebanyak 5 ml untuk pemeriksaan

penyaring hemostasis meliputi hitung trombosit, PT, aPTT, TT, kadar

fibrinogen dan D-dimer pada subyek dan kontrol

- Pada subyek diberikan lumbrokinase 250mg (300.000U) sebanyak 3 x

2 kapsul sehari selama 7 hari (21 kali pemberian) , dan kontrol tidak

diberikan lumbrokinase

- Setelah 7 hari perlakuan (21 kali pemberian), diambil darah vena

sebanyak 5 ml untuk pemeriksaan penyaring hemostasis kembali pada

subyek dan kontrol

3.7.9. Analisa Data

Data kuantitatif ditampilkan dalam bentuk mean ± SD. Data

kategorikal ditampilkan dalam bentuk jumlah dan persentase. Untuk

 membandingkan perbaikan status hiperkoagulasi sebelum dan

sesudah 7 hari antara subjek dan kontrol dengan menggunakan uji t

tidak berpasangan. Hasil analisa statistik dikatakan memiliki

kemaknaan jika nilai p < 0,05. Pengolahan data dilakukan dengan

menggunakan program SPSS.

3.7.10. Kerangka Operasional

PENDERITA DM tipe 2
Dengan Ulkus Diabetik

- ANAMNESA
- PEMERIKSAAN FISIK
Kriteria inklusi
Kriteria eksklusi
PEMERIKSAAN HEMOSTASIS
aPTT,PT,TT,Kadar fibrinogen,
Kadar D-dimer

normokoagulasi hipokoagulasi
hiperkoagulasi

KONTROL : SUBJEK PENELITIAN :

Penderita Ulkus kaki Diabetik Penderita Ulkus kaki Diabetik
hiperkoagulasi Hiperkoagulasi

Anti agregasi trombosit Anti agregasi trombosit +

Tanpa lumbrokinase Lumbrokinase

PEMERIKSAAN HEMOSTASIS PEMERIKSAAN HEMOSTASIS

aPTT,PT,TT,Kadar fibrinogen, aPTT,PT,TT,Kadar fibrinogen,
Kadar D-dimer Kadar D-dimer

Status koagulasi Status koagulasi

 BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1. HASIL PENELITIAN

4.1.1. Karakteristik Subyek Penelitian

Peserta yang menandatangani informed consent untuk mengikuti

penelitian berjumlah 15 orang. Satu orang peserta mengundurkan diri

pada hari kedua setelah mendapat terapi lumbrokinase. Alasan

pengunduran diri adalah gejala nyeri ulu hati dan mual yang dialami

sehingga tidak ingin melanjutkan penelitian.

Seluruh peserta yang ikut menyelesaikan penelitian berjumlah 14

orang subjek dan 14 orang kontrol. Seluruh pasien baik subjek maupun

kontrol mendapat anti agregasi yaitu Asam Asetil Salisilat 1x80 mg

sebagai standard management diabetes dengan ulkus kaki.

Pada Tabel 1 diperlihatkan data dasar seluruh penderita ulkus kaki

diabetes baik subjek maupun kontrol. Umur rerata peserta subjek 53,4 ±

8,4 tahun , tidak berbeda bermakna dengan rerata umur peserta kontrol

(53,5 ± 9, p=0,966) . Subjek terdiri dari 5 orang laki – laki dan 9 orang

perempuan., tidak berbeda bermakna dengan kontrol yaitu 2 orang laki –

laki dan 12 orang perempuan (p=0,19).

Nilai rerata rasio PT, INR, rasio aPTT, rasio TT, Fibrinogen dan D

dimer antara subjek dan kontrol sebelum pemberian terapi tidak berbeda

bermakna.
 Rerata lama menderita DM subjek 11,1 ± 8,4 tahun , tidak berbeda

bermakna dengan kontrol (8,2 ±7,1 tahun , p=0,343) . Jumlah subjek

dengan ulkus kaki grade 3 berjumlah 5 orang, grade 4 berjumlah 4 orang,

dan grade 5 berjumlah 5 orang, sama dengan jumlah masing-masing

grade pada kelompok kontrol.

Tabel 1. Karakteristik Dasar Subyek Penelitian

Parameter Subjek (n=14) Kontrol (n=14) P

Rerata Rerata

Umur (tahun) 53,4± 8,4 53,5±9 0.966

Jenis kelamin P:L 9:5 12:2 0,19

IMT (kg/m2) 24,4±2,7 22,8±3,3 0,176

KGD Adr (mg/dl) 190,2±63,9 286,7±86,1 0,002

Lama DM (tahun) 11,1±8,4 8,2±7,1 0,343

Lama ulkus (bulan) 4,7±4,9 3,1±4 0,354

Hb (gr/dl) 10,4±1,6 10,1±1,2 0,623

Leukosit (103/mm3) 9,5±4,2 10,9±4,9 0,412

Trombosit (103/mm3) 321,6±98 308,3±101,9 0,728

Rasio PT 1,02±0,17 1,07±0,13 0,371

INR 1,05±0,16 1,09±0,13 0,447

Rasio aPTT 0,87±0,17 0,95±0,18 0,277

Rasio TT 1,11±0,26 0,97±0,29 0,217

Fibrinogen (mg/dl) 420,1±108,3 415±99,2 0,888

D dimer (ng/ml) 1349±1062 1263±868 0,817

Ulkus Grade 3 5 5

Ulkus Grade 4 4 4

Ulkus Grade 5 5 5
 Resume klinis pasien yang keluar dari penelitian adalah seorang

perempuan berumur 56 tahun, telah menderita diabetes selama 8 tahun

dengan ulkus selama 1 minggu dengan keluhan nyeri ulu hati dan mual –

mual. Laboratorium didapatkan Hb 11,4 gr/dL, leukosit 18,8. 103 u/L

,trombosit 406.103 u/L , rasio PT 1,0, INR1,0, rasio aPTT 1,07, rasio TT

1,3, Fibrinogen 373 mg/dl, D dimer 870 ng/ml.

4.1.2. Efek Terapi lumbrokinase selama 7 hari

Perubahan parameter status koagulasi kelompok subjek dan

kontrol antara hari 0 dan hari kedelapan ditunjukkan pada Tabel 2.

Tabel 2. Data status koagulasi kedua kelompok sebelum dan

sesudah pemberian lumbrokinase selama 7 hari

Subjek Kontrol
Parameter Ho H8 P H0 H8 P
x ± SD x ± SD x ± SD x ± SD
Rasio PT 1,02±0,17 1,07±0,23 0,339 1,07±0,13 1,1±0,14 0,602

INR 1,05±0,16 1,06±0,22 0,753 1,09±0,13 1,13±0,14 0,377

RasioaPTT 0,87±0,17 0,97±0,16 0,218 0,95±0,18 0,97±0,17 0,502

Rasio TT 1,11±0,26 1,07±0,19 0,720 0,97±0,29 1,04±0,23 0,453

Fibrinogen 420,1±108,3 492,9±159,5 0,191 415±99,2 497,3±217,5 0,113

D dimer 1349±1062 2141±976 0,026 1263±868 1312±954 0,754

Pada kelompok kontrol yang tidak mendapat Lumbrokinase, tidak

satupun dijumpai perbedaan yang signifikan antara hari 0 dan hari

kedelapan baik pada rasio PT, INR, rasio aPTT, rasio TT, Fibrinogen

maupun D dimer .

Pada kelompok subjek yang mendapat Lumbrokinase, perbedaan

yang signifikan antara hari 0 dan hari kedelapan hanya dijumpai pada

kadar D dimer (1349±1062 vs 2141±976, p=0,026). Sementara pada rasio

PT, INR, rasio aPTT, rasio TT, dan Fibrinogen, tidak dijumpai perbedaan

yang bermakna antara hari 0 dan hari kedelapan.

Tabel 3. Data status koagulasi antara subjek dan kontrol setelah

pemberian lumbrokinase

Parameter Subjek (H8) Kontrol (H8) P

x ± SD x ± SD

Rasio PT 1,07±0,23 1,1±0,14 0,676

Rasio INR 1,06±0,22 1,13±0,14 0,337

Rasio aPTT 0,97±0,16 0,97±0,17 0,932

Rasio TT 1,07±0,19 1,04±0,23 0,702

Fibrinogen (mg/dl) 492,9±159,5 497,3±217,5 0,951

D dimer (ng/ml) 2141±976 1312±954 0,032

Pada tabel 3 terlihat perbandingan data status koagulasi pada hari

kedelapan antara kelompok subjek dan kelompok kontrol. Perbedaan

yang signifikan antara kelompok subjek dan kelompok kontrol hanya

dijumpai pada kadar D dimer ( 2141±976 vs 1312±954, p=0,032).

 Sementara rasio PT, INR, rasio aPTT, rasio TT, dan Fibrinogen

pada hari kedelapan antara kelompok subjek dan kelompok kontrol tidak

dijumpai perbedaan yang signifikan.

4.1.3. Efek Samping

Efek samping pemberian lumbrokinase dapat ditoleransi masing –

masing pasien dan tidak dilakukan penyesuaian dosis selama 7 hari.

Nausea dan nyeri ulu hati dialami 1 orang (6,6 %) subjek, gejala

perdarahan tidak ditemukan. Pasien yang mengalami gejala nyeri ulu hati

dan nausea mendapat obat lansoprazole dan metoclopramide.

4.2. PEMBAHASAN

Beberapa penelitian menyebutkan bahwa Lumbrokinase bekerja

(25,42) (43)
melalui berbagai mekanisme. Jin dan Chiang mendapatkan

bahwa Lumbrokinase memiliki efek trombolisis tidak langsung (sebagai t-

PA eksogen, dan merangsang endotel mensekresi t-PA endogen) dan

(15) (25,42)
efek trombolisis langsung (sebagai Plasmin eksogen). Hu , Jin ,
(43) (44)
Chiang dan Ou mendapatkan bahwa Lumbrokinase memiliki efek

antikoagulasi (ikatan spesifik fibrinogen, menghidrolisis fibrinogen,

(45) (46)
sehingga menurunkan kadar fibrinogen). Wang dan Ding

mendapatkan efektifitas Lumbrokinase sebagai antiplatelet (menurunkan

kadar GMP-140, TXB2 dan 5-HT sehingga menghambat aktifitas platelet

dan vasokonstriksi). Sementara He(47) menjumpai bahwa Lumbrokinase

dapat mengurangi kadar endothelin plasma .

 Pada penelitian ini pada kelompok kontrol hanya diberikan anti

agregasi trombosit tanpa pemberian Lumbrokinase. Di sini terlihat tidak

satupun dijumpai perubahan parameter koagulasi yang signifikan yang

diperiksa baik rasio PT, INR, rasio aPTT, rasio TT, Fibrinogen maupun D

dimer antara hari 0 dan hari kedelapan. Walaupun pada uji klinis

efektivitas anti agregasi trombosit telah terbukti tetapi obat tersebut tidak

dapat dipakai untuk mencegah trombosis secara umum pada semua

pasien yang mengalami hiperkoagulasi. Salah satu alasan adalah karena

respon pasien terhadap dosis standard obat anti trombosit bersifat

heterogen (58).

Pada kelompok subjek yang mendapat Lumbrokinase dan anti

agregasi trombosit selama 7 hari, terjadi perubahan kadar D dimer yang

signifikan antara hari 0 dan hari kedelapan (hari 0: 1349±1062 vs hari 8:

2141±976, p=0,026). Demikian juga bila dibandingkan dengan kelompok

kontrol, didapati perbedaan kadar D dimer yang bermakna antara

kelompok subjek dan kelompok kontrol ( 2141 ± 976 vs 1312 ± 954,

p=0,032) setelah pemberian Lumbrokinase selama 7 hari terhadap subjek.

(42)
Hasil yang sama didapatkan pada penelitian sebelumnya oleh Jin pada

tahun 2002 pada penderita infark serebri ,yang mendapatkan hasil adanya

peningkatan kadar D dimer yang signifikan pada minggu pertama, minggu

kedua, minggu ketiga, dan penurunan kembali ke normal pada minggu

keempat pemberian Lumbrokinase. Chiang (43) juga mendapatkan adanya

peningkatan kadar D dimer setelah pemberian Lumbrokinase selama 28

hari pada penderita infark serebri. Peningkatan signifikan dari D dimer ini
menunjukkan bahwa produksi degradasi fibrin ditingkatkan, hal ini

menunjukkan efek fibrinolisis ditingkatkan.

Xialian(40) mendapatkan penurunan kadar Fibrinogen setelah

pemberian Lumbrokinase selama 6 minggu pada DIabetic Arteriosclerosis

Obliterans. Chiang(43) dan Jin(42) mendapatkan penurunan kadar

Fibrinogen pada pasien infark serebri setelah pemakaian Lumbrokinase

28 hari. Jin(25) mendapatkan penurunan kadar Fibrinogen pada pasien

post stroke setelah pemakaian Lumbrokinase 6 minggu. Li(49)

mendapatkan penurunan kadar Fibrinogen pada pasien Arteriosclerosis

Obliterans setelah pemakaian Lumbrokinase 6 minggu. Fei(48) dan

Haijun(15) mendapatkan penurunan kadar Fibrinogen pada pederita

Sindroma Nefrotik yang mendapat Lumbrokinase. Ding(46) mendapatkan

penurunan kadar Fibrinogen pada pasien Neuropati Diabetik yang

mendapat Lumbrokinase selama 4 minggu. Baiqing(44) mendapatkan

bahwa 1 minggu setelah dilakukan Percutaneous Coronary Intervention

peningkatan Fibrinogen lebih sedikit dijumpai pada yang mendapat

Lumbrokinase dibanding kontrol yang tidak mendapat Lumbrokinase.

Pada penelitian ini tidak didapatkan perbedaan bermakna pada kadar

Fibrinogen setelah pemberian Lumbrokinase selama 7 hari

(H0:420,1±108,3 vs H8: 492,9±159,5, p=0,191) Tidak dijumpainya

perbedaan yang signifikan kadar Fibrinogen pada penelitian ini diduga

karena karena jumlah sampel penelitian ini yang sedikit, dan karena

pemberian Lumbrokinase yang hanya 7 hari.

 Chiang(43) mendapatkan adanya pemanjangan PT dan aPTT,

setelah pemberian Lumbrokinase selama 28 hari pada pasien infark

serebri. Xialian(40) mendapatkan adanya pemanjangan PT dan TT setelah

pemberian Lumbrokinase selama 6 minggu pada penderita Diabetic

Arteriosclerosis Obliterans. Jin (42) mendapatkan tidak ada perubahan PT,

tetapi dijumpai pemanjangan KPTT setelah 28 hari pemberian

Lumbrokinase pada pasien infark serebri. Tetapi Jin(25) tidak mendapatkan

adanya perubahan PT dan KPTT setelah 6 bulan pemberian

Lumbrokinase pada pasien stroke. Pada penelitian ini tidak didapatkan

perbedaan bermakna pada rasio PT, INR, rasio aPTT, rasio dan TT,

setelah pemberian Lumbrokinase selama 7 hari . Meskipun kelompok

subjek menunjukkan pemanjangan rasio PT (1,02±0,17 menjadi 1,07±0,23

p=0,339), INR (1,05±0,16 menjadi 1,06±0,22 p=0,753) (dan rasio

aPTT0,87±0,17 menjadi 0,97±0,16,p=0,218) tapi tidak bermakna secara

statistik. Tidak dijumpainya perbedaan yang signifikan dari rasio PT dan

aPTT pada penelitian ini diduga karena Lumbrokinase memiliki efek yang

kecil pada PT dan aPTT, yang mengindikasikan bahwa Lumbrokinase

tidak mempengaruhi jalur koagulasi intrinsik dan ekstrinsik , atau mungkin

karena jumlah sampel penelitian ini yang sedikit, dan karena pemberian

Lumbrokinase yang hanya 7 hari. Alasan mengapa pada penelitian ini

Lumbrokinase diberikan hanya selama 7 hari dikarenakan peneliti ingin

melihat efek jangka pendek dari Lumbrokinase, dan untuk melihat

bagaimana efektifitasnya dalam penggunaan sehari-hari sebagai

antikoagulan atau trombolitik, sebagai perbandingan dengan pemakaian

antikoagulan lain seperti Heparin dan Warfarin. Diketahui bahwa

antikoagulan lain seperti Heparin mencapai efek trombolisis dalam 7 hari

(52)
pemberian , yang dievaluasi pemberiannya dengan pemeriksaan

aPTT(59). Sementara pemberian antikoagulan oral Warfarin dievaluasi

dengan pemeriksaan PT dan INR (60).

Pada penelitian ini, efek samping yang ditimbulkan lumbrokinase

seperti mual dan muntah, dapat ditoleransi oleh 14 orang subjek tanpa

adanya pengurangan dosis. Hanya 1 peserta mengundurkan diri pada hari

kedua setelah mendapat terapi lumbrokinase karena gejala nyeri ulu hati

dan mual yang dialami sehingga tidak ingin melanjutkan penelitian. Hasil

ini sesuai dengan penelitian – penelitian sebelumnya yang hanya

menemukan efek samping gastrointestinal minimal atau tidak dijumpai

(43)
efek samping pada pasien yang diberikan lumbrokinase. Chiang

mendapatkan hanya satu kasus efek samping ( 2%) perdarahan minimal

gastrointestinal yang berhenti setelah penghentian obat pada penderita

(61)
infark serebri. Ruiying mendapatkan hanya 2 kasus reaksi

gastrointestinal ringan tanpa ada perdarahan atau efek samping yang

serius setelah pemberian Lumbrokinase selama 3 minggu pada pasien

Unstable Angina Pectoris. Li(49) mendapatkan 7 dari 48 pasien (48%)

Arteriosclerosis Obliterans yang mengalami gejala gastrointestinal

discomfort dan nausea, dan 2 pasien yang mengalami ruam ringan dan

gatal, yang hilang dengan pemberian obat anti alergi. Haijun(15)

mendapatkan adanya 1 pasien Sindroma Nefrotik yang mengalami efek

samping gastrointestinal discomfort tanpa disertai perdarahan setelah

 (46)
pemberian Lumbrokinase. Ding mendapatkan tidak ada efek samping

perdarahan atau muntah yang dijumpai pada pasien neuropati perifer

(40)
diabetik yang diberikan Lumbrokinase selama 4 minggu. Xialian juga

tidak mendapatkan adanya efek samping setelah pemberian

Lumbrokinase selama 6 minggu pada penderita Arteriosclerosis

(48)
obliterans. Demikian juga Fei tidak mendapatkan ada efek samping

yang terjadi setelah pemberian Lumbrokinase selama 12 minggu pada

pasien Sindroma Nefrotik.

 BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1. KESIMPULAN

5.1.1. Pada penelitian ini didapati peningkatan kadar D dimer yang

signifikan setelah pemberian Lumbrokinase 250 mg

(300.000 U) 3 kali 2 kapsul sehari selama 7 hari .

5.1.2. Parameter rerata rasio PT,INR, dan aPTT memanjang tetapi

secara statistik tidak signifikan.

5.1.3. Tidak dijumpai perubahan signifikan dari kadar fibrinogen

5.1.4. Pada 14 orang subjek tidak ditemukan efek samping selama

pemberian Lumbrokinase 7 hari.

5.2. SARAN

Diperlukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih

besar dan jangka waktu yang lebih lama untuk mendapatkan efikasi

sebenarnya dari lumbrokinase sebagai antitrombosis dan

trombolitik.
 BAB VI

DAFTAR PUSTAKA

1. Suyono S. Diabetes Mellitus di Indonesia. Dalam : Aru W Sudoyo dkk.

(editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Pusat Penerbitan
Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2006. 1874-8
2. Frykberg RG. Diabetic Foot Ulcers: Pathogenesis and Management.
American Family Physician 2002;66:1655-62
3. Knox RC, Dutch W, Blume P, Sumpio BE. Diabetic Foot Disease.
International Journal of Angiology 2000;9:1-6
4. Moulik PK, Mtonga R. Amputation and Mortality in New-Onset Diabetic Foot
Ulcers Stratified by Etiology. Diabetes Care 2003 ; 26 (2) : 491- 4.
5. Shahab A. Komplikasi kronik DM Penyakit Jantung Koroner. Dalam : Aru W
Sudoyo dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Pusat
Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2006. 1916-9
6. Aulia D. Pemeriksaan penyaring pada kelainan hemostasis. Dalam : Rahayu
D Setiabudy (editor). Hemostasis dan Trombosis. Edisi Ketiga. Balai Penerbit
FKUI. Jakarta. 2007. 23-33
7. Jackson MR, Clagett GP. Antithrombotic Therapy in Peripheral Arterial
Occlusive Disease. Chest 2001;119:283S-299S
8. Beckmen JA, Cieager MA, Libby P. Diabetes and Atherosclerosis. JAMA
2002 ; 287 : 2570 – 80.
9. Jin L, Jin H, Zhang G, Xu G. Changes in coagulation and tissue plasminogen
activator after the treatment of cerebral infarction with lumbrokinase. Clin
Hem Microcirc 2000;23:213-8
10. Riddle JP, Aouizerat BE, Miaskowski CM, Lillicrap DP. Theories of Blood
Coagulation. Journal of pediatric oncology nursing 2007;24:123-31
11. Tambunan KL. Patogenesis Trombosis. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor)
Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Pusat Penerbitan
Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2006. 765-8
12. Viles-Gonzalez JF, Fuster V, Badimon JJ. Atherothrombosis: A widespread
disease with unpredictable and life-threatening consequences. European
Heart Journal 2004;25:1197-1207
13. Furie B, Furie BC. Mechanism of thrombus formation. The New Englang
Journal of Medicine 2008;359:938-49
14. Oesman F, Setiabudy RD. Fisiologi Hemostasis dan Fibrinolisis. Dalam :
Rahajuningsih D Setiabudy (editor). Hemostasis dan Trombosis. Edisi ketiga.
Balai Penerbit FKUI. Jakarta. 2007. 1-15
15. Hai-yun H, Ru-han J. Effect of Lumbrokinase on Nephritic syndrome with
Hypercoagulation. Journal of Wuhan University 2001;4(2)
16. Spronk HMH, Voort DVD, Cate HT. Blood Coagulation and The Risk of
Atherotrombosis. Trombosis Journal 2004 ; 2 : 12 – 22.
17. Sukrisman L. Koagulasi Intravaskular Diseminata. Dalam : Aru W Sundaru
dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Pusat Penerbitan
Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2006. 777-9
18. Setiabudy RD. Patofisiologi Trombosis. Dalam : Rahajuningsih D Setiabudy
(editor) Hemostasis dan Trombosis. Edisi ketiga. Jakarta. Balai Penerbit FKUI.
2007.
19. Makin A, Silverman SH. Peripheral Vascular Disease and Virchow’s Triad for
Thrombogenesis. Q J Med 2002 ; 95 : 199 - 210.
20. Goodnight SHG, Hathway WE. Disorders of Hemostasis and Thrombosis.
New York. McGraw Hill. 2001.
21. Grant PJ. Is hypercoagulability an issue in arterial thrombosis? Yes. Journal
of Thrombosis and Haemostasis 2004 ; 2 :690-1
22. Stegenga ME. Hypergycemia Stimulates Coagulation, Whereas
Hyperinsulinemia Impairs Fibrinolysis in Healthy Humans. Diabetes 2006 ;
55 : 1807-12
23. American Diabetes Association. Peripheral Arterial Disease in People with
Diabetes. Diabetes Care 2003;26:3333-41
24. Carr ME. Diabetes mellitus A hypercoagulable state. Journal of Diabetes and
Its Complications 2001 ; 15 : 44 – 54
25. Lirong J. A Prospective Random Double-blinded Study on the Changes of
Coagulation-Fibrinolytic System in Poststroke Patients Receiving treatment of
Lumbrokinase. Chinese Huitunhuan Journal 2001
26. Vinik AL. Platelet Dysfunction in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2001 ; 24
(8) : 1476 – 85.
27. Meigs JB. Hyperinsulinemia , Hyperglicemia and Impaired Hemostasis.JAMA
2000 ; 283 (2) :221-8
28. Grant PJ. Diabetes Mellitus as a prothrombotic condition. Journal of Internal
Medicine 2007;262:157-72
29. Piemontino U, Ceriello A, Di Minno G,. Hemostatic and Metabolic
Abnormalities in Diabetes Mellitus. Haematologica 1994 ; 79 : 387 – 92.
30. Kessler L, Wiesel ML, Attali P, Mossard JM, Cazenave JP, Pinget M. von
willebrand factor in diabetic angiopathy. Diabetes and Metabolism
1998;24:327-36
31. Duncan BB, Schmidt MI, Offenbacher S, Wu KK, Savage PJ, Heiss G. Factor
VIII and other Hemostasis Variables are Related to Incident Diabetes in Adult,
The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Diabetes Care
1999;22:767-73
32. Kluft C, Jespersen J. Diabetes as a Procoagulant Condition. The British
Journal of Diabetes and Vascular Disease 2002 ; 2 (5) : 358 – 62.
33. Santoso M, Yuliana M, Mujono W, Kusdiantomo. Pattern of Diabetic Foot at
Koja Regional General Hospital, Jakarta From 1999 – 2004. Acta Medica
Indonesiana 2005; 37 (4) :187 – 9.
34. Tseng CH. Prevalence and Risk Factors of Diabetic Foot Problems in
Taiwan. Diabetes Care 2003 ; 26 (12) : 3351
35. Waspadji S. Komplikasi Kronik Diabetes: Mekanisme terjadinya diagnosis
dan strategi pengelolaan. Dalam : Aru W Sudoyo dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu
Penyakit Dalam. Edisi keempat. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit
Dalam FKUI. Jakarta. 2006. 1906-10
36. Rauwerda JA. Acute Problem of the Diabetic Foot. Acta Chir Belg
(2004);104:140-47
37. Anandi C. Bacteriology of Diabetic Foot Lesions. Indian Journal of Medical
Microbiology 2004 ; 22 (3) : 175 – 8.
38. Hu A, Zhang S, Liang H, Li N. Codon optimization , expression, and
characterization of recombinant lumbrokinase in goat milk. Protein
Expression and Purification 2004;37:83-8
39. Cho H, Choi ES, Lim HC, Lee HH. Purification and characterization of six
ibrinolytic serine protease from Earthworm Lumbricus rubellus. J Biochem
Mol Biol 2004;387:199-205
40. Wang X, Run D. Treatment of 30 patients with diabetic arteriosclerosis
obliterans of lower limbs with Lumbrokinase capsules. Capital Medicine
1999;6(12)
41. Ji H, Wang L, Bi H etal. Mechanisms of Lumbrokinase in protection of
cerebral ischemia. European Journal of pharmacology 2008;590: 281-9
42. Lirong J. Clinical Study on the Changes of Anticoagulation and Fibrinolysis
after the Treatment of Cerebral Infarction with Lumbrokinase. China New
Medicine Journal 2002
43. Chiang C. The Effect of Lumbrokinase on Patient with Cerebral Infarction-
Multi-center randomized double blind control clinical trial. China New
Medicine Journal 2003
44. Baiqing O, Yulain Y, Zhimin C, Zhongping N, Qing L, Yi Z et al. The Effect of
Lumbrokinase on Fibrinogen Changes following Percutaneus Coronary
Intervention. Theory and Practice of Chinese Medicine 2004;14
45. Changsu W . The Effect of Lumbrokinase on Vasoative Substances in
Patients with Coronary Artery Disease and its Significace. China Clinical
Pharmacolgy Journal 2002
46. Ding D. The effect of Lumbrokinase to the Blood Clotting in Patients with
Diabetic Peripheral Neuropathy. Henan Medicine Information Journal 2001
47. Wang H, Run D, Fang J, Xiao Y. The Effect of Baiao-Lumbrokinase on the
Plasma Endothelin and the Diastolic Function of Left Ventricle in Unstable
Angina Patients. Capital Medicine 2000;5
48. Fei P, Zhu J, Zhang Z. Treatment of 20 patients with primary nephrotic
syndrome with Lumbrokinase. Clinical collection 1997;12(11)
49. Li S, Huang P, Fu R, et al. Clinical Studies of the Treatment of 48
Arteriosclerosis Obliterans Patients with Baiao-Lumbrokinase. Capital
Medicine 1996
50. Suharti C. Dasar-Dasar Hemostasis. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor)
Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Pusat Penerbitan
Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2006. 759-64
51. Wada H. Elevated Levels of Soluble Fibrin or D-dimer indicate High Risk of
Thrombosis. Journal of Thrombosis and Hemostasis 2006 ; 4 : 1253 – 8.
52. Timan IS. Pemeriksaan Laboratorium pada Terapi Trombolitik. Dalam:
Suryaatmadja M. Pendidikan Berkesinambungan Patologi Klinik 2004.
Penerbit FK UI Jakarta 2004.134-45
53. Acang N. Pemakaian dan Pemantauan Obat-obat Antitrombosis. Dalam: Aru
W Sudoyo dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Pusat
Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2006. 805-7
54. Waspadji S. Kaki Diabetes. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor) Buku Ajar
Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu
Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2006. 1933-6
55. Marso SP, Hiatt WR. Peripheral Arterial Disease in patients with Diabetes.
Journal of the American College of Cardiology 2006;47:921-9
56. Kalani M, et al. Effect of Dalteparin on Healing of Chronic Foot Ulcers in
Diabetic Patients With Peripheral Arterial Occlusive Disease. Diabetes care.
2003 ; Vol.26 : 2575 – 80.
57. Kalani M, et al. Beneficial effects of dalteparin on haemostatic function and
local tissue oxygenation in patients with diabetes, severe vascular disease
and foot ulcers. Thrombosis Research 2007 ; 120 : 653 – 61.
58. Setiabudy RD. Pemantauan Obat Anti Trombosit. Dalam: Suryaatmadja M.
Pendidikan Berkesinambungan Patologi Klinik 2004. Penerbit FK UI Jakarta
2004.121-33
59. Aulia D. Monitoring penggunaan Antikoagulan Heparin. Dalam: Suryaatmadja
M. Pendidikan Berkesinambungan Patologi Klinik 2004. Penerbit FK UI
Jakarta 2004.109-20
60. Wirawan R. Monitoring Penggunaan Antikoagulan Oral. Dalam:
Suryaatmadja M. Pendidikan Berkesinambungan Patologi Klinik 2004.
Penerbit FK UI Jakarta 2004.97-107
61. Ruiying et al. The therapeutic effect of Lumbrokinase of Unstable Angina
Pectoris. Shanxi Clinical Pharmacology Journal, 1997.
 43

SUBJEK
No Umur JK rPT INR raPTT rTT Fg Ddimer rPT INR raPTT rTT Fg Ddimer Grade KGD LAMA LAMA IMT Hb LEU TROM
DM ULK
1 65 1 1,105 1,1 0,799 1,06 380 200 1,483 1,5 1,039 0,95 583 2300 4 140 5 6 25,6 7,5 4900 180000
2 42 2 1,23 1,2 0,949 1,209 529 300 1,203 1,2 0,818 1,204 408 3500 4 229 8 2 27,9 8,9 18200 321000
3 74 1 0,978 0,9 0,933 1,12 447 1500 0,631 0,65 1,026 0,944 316 1500 3 210 15 1 24,7 9,2 6700 280000
4 47 1 0,916 0,9 1,024 1,149 388 1100 1,02 1 0,816 0,762 701 770 5 154 32 1 24,3 11 8600 388000
5 50 2 0,875 0,9 0,83 1 380 1300 0,958 1 0,872 0,944 478 790 5 175 6 2 30,6 11,8 5930 327000
6 49 1 0,785 0,8 0,88 1,883 400 940 0,931 0,9 0,937 1,055 285 2350 3 144 6 12 22,6 11,9 8000 276000
7 59 1 1,219 1,2 0,798 0,95 376 600 1,376 1,4 0,957 0,994 400 1000 5 206 2 0,25 20,8 8,7 12400 194000
8 55 1 1,321 1,3 0,822 0,788 281 920 1,224 1,2 0,847 1,017 323 2520 3 156 5 1 22,8 11,2 7000 190000
9 59 2 0,885 0,9 0,762 0,941 580 1200 0,904 0,9 0,721 1,178 671 1100 3 130 20 2 25,5 13,5 7700 338000
10 54 2 0,965 0,9 0,506 0,903 610 >4000 1,225 1,2 1,378 1,075 590 4000 4 79 5 12 20,2 11,1 7680 447000
11 48 2 1,185 1,2 1,299 1,093 428 2100 1,258 1,2 0,987 1,087 389 1100 4 325 16 12 22 11,2 6500 300000
12 48 1 0,878 1,2 0,888 1,157 195 3100 0,92 0,9 1,202 1,343 799 3000 3 200 3 3 24,4 9,8 12600 383000
13 49 1 0,82 1,1 0,973 1,356 425 860 0,876 0,9 1,011 1,025 395 2610 5 267 18 12 24,2 11,5 8400 353000
14 49 1 1,153 1,2 0,803 0,968 462 770 0,971 1 1,018 1,537 563 2440 5 249 14 0,25 26,5 8,9 17900 526000
 44

KONTROL

LA
No UM JK rPT INR rAPTT rTT Fg Ddimer rPT INR rAPTT rTT Fg Ddim Grade KGD MA
UR er LAMA
DM ULK IMT Hb LEU TROM
1 46 P 1,119 1,14 0,607 1,031 329 500 1,126 1,13 0,664 0,936 450 490 5 231 1 0,5 21,6 9,5 6500 241000
2 48 P 1,055 1,07 0,731 1,034 430 400 1,057 1,18 0,701 1,429 416,2 480 3 398 15 0,5 16,4 10,4 14500 368000
3. 57 P 1,023 1,04 1,118 0,983 444 1600 1,043 1,16 1,086 0,787 425 370 3 208 10 2 20,8 8,9 12400 380000
4. 57 L 1,285 1,3 0,827 1,025 391 510 1,396 1,41 0,812 0,712 385 900 4 378 7 0,5 23,8 11,2 12600 522000
5. 53 P 1,079 1,1 1,01 0,858 320 1800 1,103 1,1 1,011 0,887 350 1500 4 395 2 0,25 20,8 8,8 10600 420000
6. 52 P 0,916 0,9 1 0,885 247,8 2200 1,198 1,21 1,161 0,881 450 2300 3 174 7 1 18 7,9 21300 415000
7. 64 P 1,06 0,9 0,8 0,084 552 2400 1,105 1,1 0,973 1,104 428 2200 5 344 2 12 22,5 12,3 18300 266000
8. 66 P 1,406 0,9 0,917 0,962 573 550 0,992 0.9 0,966 1,104 952 350 5 276 7 0,5 26,6 10 14400 256000
9 56 P 1,065 1,14 1,017 1,227 267 2400 1,057 1,18 1,01 1,25 265 2500 3 300 19 12 25,8 10,2 5000 170000
10 64 P 1,142 1,1 0,789 0,839 420 1200 1,105 1 1,056 0,939 384 2700 4 350 2 5 24,9 11,2 6500 250000
11 52 P 1,015 1 1,229 1,176 509 380 1,36 1,3 1,169 0,806 952 700 4 370 3 3 29,1 11,3 6200 270000
12 38 P 0,93 1,27 1,179 1,112 400 2600 0,95 1,27 0,8 1,12 410 2700 5 191 5 3 21,8 9,1 6300 329000
13 60 L 1,034 1,2 1,167 1,147 500 500 1,047 1,09 1,259 1,31 365 580 3 160 25 0,75 22,4 10,3 10100 160000
14 37 P 0,936 1,27 0,93 1,34 420 650 0,869 0,9 1,04 1,412 731 600 5 239 10 3 24,9 11,3 8100 270000
 43

LAMPIRAN 2
LEMBARAN PENJELASAN KEPADA CALON SUBJEK

Assalamualaikum ww, salam sejahtera.

Saya Dr. Imelda Rey, saat ini saya sedang menjalani pendidikan
dokter spesialis Penyakit Dalam di Fakultas kedokteran Universitas
Sumatera Utara. Pada hari ini saya ingin menjelaskan kepada bapak/ibu
tentang penelitian yang akan saya lakukan. Adapun judul penelitian saya
adalah: “PENGARUH PEMBERIAN LUMBROKINASE TERHADAP
STATUS HIPERKOAGULASI PADA PENDERITA ULKUS KAKI
DIABETIK.”
Penelitian ini meneliti tentang pengaruh pemberian obat yang
bernama Lumbrokinase pada kekentalan darah yang berlebihan yang
terjadi pada penderita sakit gula yang mengalami luka atau borok di kaki.
Tujuan penelitian ini dilakukan agar dapat dilakukan upaya
penanganan lebih lanjut terhadap kekentalan darah yang berlebihan
tersebut sehingga tidak terjadi penyumbatan pembuluh darah yang dapat
memperburuk luka atau borok di kaki.
Penelitian ini dilakukan dengan pengambilan darah vena (di
lengan) sebelum dan sesudah pemberian obat tersebut. Pemberian obat
selama 7 hari ( 3 x 2 kapsul perhari) Biaya pemeriksaan dan obat
ditanggung oleh peneliti.
Keikut - sertaan bapak/ibu adalah suka rela. Bila sewaktu -waktu
ibu/bapak sebagai pihak yang diteliti merasa dirugikan oleh pihak peneliti
maka ibu/bapak berhak membatalkan persetujuan ini tanpa menuntut
ganti kerugian Bila keterangan yang saya berikan masih belum jelas atau
ada hal - hal yang belum jelas, bapak/ibu dapat langsung bertanya kepada
saya ke no : 061-77481412

Wassalam

(Dr Imelda Rey)

 44

LAMPIRAN 3

SURAT PERSETUJUAN BERSEDIA IKUT PENELITIAN

Saya yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama :
Umur :
Jenis kelamin :
Alamat :
No telp :

Setelah mendapat penjelasan dari peneliti tentang kebaikan dan

keburukan prosedur penelitian ini, menyatakan bersedia untuk ikut dalalm
penelitian tentang : ”PENGARUH PEMBERIAN LUMBROKINASE
TERHADAP STATUS HIPERKOAGULASI PADA PENDERITA ULKUS
KAKI DIABETIK”
Bila sewaktu -waktu saya sebagai pihak yang diteliti merasa
dirugikan oleh pihak peneliti maka saya berhak membatalkan persetujuan
ini tanpa menuntut ganti kerugian.
Demikian surat pernyataan bersedia ikut dalam penelitian ini saya
perbuat untuk dapat digunakan seperlunya.

Medan, .........................200..

(...............................................)
 45

LAMPIRAN 4
Data Peserta Penelitian No:

Tanggal :
I. Anamnese Pribadi
MR :
Nama : …………………………………
Tanggal lahir/tempat: ………………………………
Jenis Kelamin : …………………………………
Alamat : …………………………………
No telp/hp : …………………………………
- Lama menderita DM:.................. bulan / tahun
- Lama mendapat luka di kaki :............. minggu/ bulan/ tahun
- Tinggi Badan : cm
- Berat Badan : kg
- ulkus kaki diabetik menurut Wagner grade: 1 / 2 / 3 / 4 / 5
II. Pemeriksaan
Status koagulasi sebelum pemberian obat : (tanggal.............)
- PT kontrol :
- INR
- aPTT kontrol:
- TT kontrol:
- D dimer: N;
- Fibrinogen N:
Kesan : hipokoagulasi / normokoagulasi / hiperkoagulasi
- Status koagulasi setelah pemberian obat : (tanggal............)
- PT kontrol :
- INR
- aPTT kontrol:
- TT kontrol:
- D dimer: N;
- Fibrinogen N:
Kesan : hipokoagulasi / normokoagulasi / hiperkoagulasi
 46

Hb :............g/dl
Leukosit : .......103/mm3
Trombosit:...... 103/mm3
KGD Adr:.............mg/dl
ureum:..................mg/dl
creatinin:..............mg/dl
asam urat:..............mg/dl
SGOT: ................U/l
SGPT:..................U/l
Alkaline p:...............U/l
Bil.direk:..............mg/dl
Bil.total:...............mg/dl

III. Efek samping Lumbrokinase:

- nausea
- vomitus
- diare
- perdarahan
 47

LAMPIRAN 6
DAFTAR RIWAYAT HIDUP

I. DATA PRIBADI
Nama : Dr Imelda rey
Tempat / tanggal lahir : Medan, 14 oktober 1977
Alamat kantor : Fakultas Kedokteran USU
Jln Dr Mansur no 5, Medan
Departemen Penyakit Dalam
RSUP H Adam Malik
Jln Bunga Lau no 17, Medan
Alamat : Jln Sutrisno Gang Sehati 754
Medan
No Telp : 061-77481412

II. RIWAYAT PENDIDIKAN

1. SD Taman Siswa Medan, Sumut Ijazah 1989
2. SMP SM Raja Tanjung Balai, Sumut Ijazah 1992
3. SMA Negeri 1 tanjung Balai, Sumut Ijazah 1995
4. Fakultas Kedokteran USU Medan Ijazah 2001
5. PPDS Ilmu Penyakit Dalam FK USU Juli 2003 - sekarang

KEANGGOTAAN PROFESI
1. Ikatan Dokter Indonesia (IDI).
2. Persatuan Ahli Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI).

KARYA ILMIAH DI BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM

1. Imelda Rey, Blondina Marpaung, OK Moehad Sjah. Sindroma
Antifosfolipid pada Lupus Eritematosus Sistemik. Temu Ilmiah
Reumatologi 2004. Jakarta, 27-29 Agustus 2004
2. Imelda rey, Harris Hasan, Refli Hasan. PCI , 15th Annual Sientific
Meeting of The Indonesian Heart Association. Medan, 19-22 April
2006
 48

3. imelda Rey, Tunggul Ch Sukendar,OK Alfien S ,Abdurrahim Rasyid

Lubis. Hipokalemia Periodic Paralysis. 13th National Congress of
the Indonesian Society of Internal Medicine (KOPAPDI XIII)
Palembang, 6 –9 juli 2006.

PARTISIPASI DALAM KEGIATAN ILMIAH

1. Peserta Gastroentero – hepatologi Update II 2004. medan, 17 – 18
September 2004.
2. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan V Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK
USU. Medan, 4 – 6 Maret 2004.
3. peserta simposium Rational Approach in Management of hypertension.
Medan, 19 Juni 2004
4. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan VI Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK
USU. Medan, 3 – 5 Maret 2005.
5. Peserta Simposium The 3rd New Trend Cardiovascular Management.
Medan, 6 Juni 2005.
6. peserta Safari Nasional Peralmuni II 2005. Medan.30 Juli 2005
7. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update III 2005. Medan. 6 – 7
Agustus 2005.
8. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan VII Departemen Ilmu Penyakit
Dalam FK USU. Medan, 3 – 5 Maret 2006.
9. Peserta The 11th National Congress of Indonesian Heart Association
(NCIHA). Medan, 19 – 20 April 2006.
10. Peserta workshop Management of Chronic Hepatitis C in Daily Pratice.
Medan 10 Juni 2006
11. Peserta symposium Neuroprotectant Revisited. Medan 5 Agustus 2006
12. Peserta symposium Thyroid Update. Medan 26 Agustus 2006
13. Peserta Workshop USG .Medan 7 Septeber 2007
14. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update IV 2006. Medan. 8-9
September 2006.
15. peserta symposium The Scientific Evidence to Date: Reduction of
Events in Cardiovascular Disease. Medan 9 Desember 2006
 49

16. Peserta DHF Course II. Medan 24 Februari 2007.

17. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan VIII Departemen Ilmu Penyakit
Dalam FK USU, Medan, 8 – 10 Maret 2007.
18. Peserta workshop shock dan DVT. Medan 7 maret 2007
19. Peserta simposium Trombosis-Hemostasis Regional Pertama. Medan
1-2 Mei 2007
20. Peserta simposium New Paradigma in maintenance Fluid Therapy.
Medan 17 November 2007
21. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update IV. Medan, 8 - 9 September
2006.
22. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan IX. Departemen Ilmu Penyakit
Dalam FK – USU. Medan, 17 – 19 April 2008.
23. Peserta Diabetes Management Training for Internist. Medan 7-9
Agustus 2008.
24. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update VI. Medan 17 - 18 Oktober
2008.