Pengantar Sejarah Bidang

Pengiriman Obat Terkendali

13 September 2022
 Pendahuluan
 Gambaran sejarah bidang penghantaran obat terkontrol, menggambarkan
bagaimana hal itu tumbuh dalam 60 tahun terakhir untuk kesehatan manusia
dan hewan
 Contoh awal memodifikasi pelepasan obat melalui rute oral adalah penggunaan
enteric coatings. Tablet dapat dilapisi dengan apa yang disebut enteric polymers,
yang tidak membengkak dan hidrofobik pada keasaman lambung, tetapi menjadi
terionisasi, dan kemudian larut dan melepaskan obat, begitu mereka memasuki
pH yang sedikit basa di daerah usus GI. sistem. Dengan demikian, pelepasan
obat tertunda dari lambung ke usus kecil
 Lapisan “delayed release” ini berguna untuk (1) melindungi lambung dari obat-
obatan yang dapat menyebabkan iritasi lambung (misalnya, aspirin) atau (2)
melindungi obat-obatan yang dapat dihancurkan dalam lingkungan asam
lambung (misalnya, beberapa penisilin).
 Pelapis awal, diperkenalkan pada akhir 1800-an, seperti keratin dan shellac
mengalami ketidakstabilan penyimpanan dan juga, yang terpenting, pH di mana
mereka larut terlalu tinggi untuk pembubaran yang memadai di usus kecil,
sehingga tidak terlalu efektif.
 Pada tahun 1951, selulosa
asetat ftalat diperkenalkan
sebagai bahan pelapis
enteric (Malm et al. 1951).
Turunan selulosa polimer ini
larut pada pH basa yang
sangat lemah, seperti yang
ditemukan di usus kecil,
sehingga sangat cocok
untuk aplikasi pelepasan
terkontrol enteric. Banyak
produk pelapis enterik
diikuti, termasuk poli
(metakrilat) yang sangat
sukses secara komersial,
sekarang dipasarkan
sebagai:Eudragit® L and
Eudragit® S series by
Evonik Industries
THE SPANSULE® DELIVERY SYSTEM: THE FIRST
CONTROLLED-RELEASE FORMULATION
 Meskipun pelepasan obat dapat ditunda dengan menggunakan pelapis enterik,
formulasi ini masih menampilkan pelepasan obat segera setelah pelepasan pelapis
enterik. Tahap pengembangan teknologi selanjutnya adalah desain sistem pelepasan
terkontrol yang sebenarnya, yang dirancang untuk mengontrol laju pelepasan obat
sepanjang masa pakai formulasi.Yang pertama adalah Spansule oral DDS
 (Gambar 1.2), diperkenalkan pada tahun 1952 oleh Smith, Kline & French (SKF)
untuk pengiriman 12 jam dextroamphetamine sulfate (Dexedrine®)
 Setiap kapsul Spansule® mengandung ratusan beads kecil berisi obat, dilapisi dengan
lapisan lilin alami yang bervariasi, seperti lilin carnauba, lilin lebah, atau gliseril
monostearat
 Saat tertelan, kapsul luar dengan cepat hancur, membebaskan bead yang mengandung
obat. Lapisan lilin di sekitar beads kemudian secara bertahap larut saat mereka
transit di saluran pencernaan, untuk membebaskan obat. Laju pelepasan obat
dikendalikan oleh ketebalan dan laju disolusi lapisan lilin. Satu kapsul berisi
subpopulasi beads dengan ketebalan lapisan yang berbeda, untuk memberikan
pelepasan obat yang berkelanjutan dari waktu ke waktu
 Setiap kapsul berisi empat populasi manik-manik yang berbeda: seperempat tanpa
lapisan, untuk pelepasan obat segera; seperempat dengan lapisan lilin tipis, yang larut
setelah 3 jam; seperempat memiliki lapisan yang lebih tebal sehingga pelepasan obat
terjadi setelah 6 jam; dan kuartal terakhir, dengan lapisan paling tebal, larut setelah 9
jam. Secara total, manik-manik dari kapsul memberikan bantuan dingin/alergi selama
periode 12 jam yang berkelanjutan
THE SPANSULE® DELIVERY SYSTEM: THE FIRST
CONTROLLED-RELEASE FORMULATION
CONTROLLED RELEASE USING A RATE-CONTROLLING
MEMBRANE

 Judah Folkman, seorang MD di Universitas Harvard, adalah pelopor awal di

bidang pengiriman obat terkontrol. Dia mengedarkan darah kelinci di dalam
pirau arteriovenosa Silastic® (karet silikon [SR]), dan ketika dia
mengekspos pipa ke gas anestesi hidrofobik di atmosfer sekitar pipa, kelinci
tertidur. Dia menyimpulkan bahwa gas-gas itu meresap ke dalam pipa SR
dan menyerap ke dalam darah. Dia mengusulkan agar kapsul SR yang disegel
yang mengandung obat dapat ditanamkan untuk bertindak sebagai DDS
yang berkepanjangan
 Dengan cara ini, reservoir obat terkandung dalam RCM. Obat dapat
berdifusi keluar melalui reservoir dengan kecepatan yang terkendali. Jika
kondisi tertentu dipenuhi, pelepasan obat tetap konstan, "zero-orderl"
dengan waktu. Prinsip RCM zero-order DDS bergantung pada RCM yang
tidak berubah sifat permeasinya selama periode penggunaan
 Kondisi orde nol juga mengasumsikan bahwa tidak ada resistensi difusi
signifikan yang akan terjadi seiring waktu, seperti deposisi lapisan tebal scar
tissue akibat respons benda asing. Kemudian, jika drug concentration–
driving force dari dalam ke luar perangkat konstan, tingkat pengiriman akan
konstan selama periode penggunaan.
CONTROLLED RELEASE USING A RATE-CONTROLLING
MEMBRANE
 CONTROLLED RELEASE USING A RATE-CONTROLLING
MEMBRANE
 Bahan yang paling umum digunakan
sebagai RCM pada perangkat pertama
adalah dua polimer, SR dan poli(etilen-
co-vinil asetat) (EVA) (Gambar 1.4).
EVA RCM didasarkan pada kopolimer
etilena dan vinil asetat (VA). VA
mengganggu daerah kristalin dari
komponen poli(etilen), menciptakan
daerah amorf di mana obat dapat
menembus (obat tidak dapat
menembus melalui daerah kristalin
suatu polimer). Dengan demikian,
semakin tinggi kandungan VA EVA,
semakin tinggi permeabilitas obat
melalui membran EVA. EVA RCM
biasanya memiliki 40% VA
OSMOTIC PRESSURE CONTROLLED RELEASE: WATER DIFFUSION
THROUGH A RATE-CONTROLLING MEMBRANE
 Pada 1970-an, metode alternatif untuk mencapai pelepasan terkontrol
dikembangkan, berdasarkan prinsip-prinsip pompa osmotik. Ini
menggunakan volume konstan dan konsentrasi konstan (jenuh) dari larutan
obat, atau dispersi, di dalam membran semipermeabel yang kaku (RCM)
 Air merembes melalui RCM ke dalam perangkat, menggantikan volume
yang sama dari larutan obat keluar dari perangkat, melalui pori mikroskopis
yang dibuat di membran. Air meresap ke dalam tablet karena perbedaan
tekanan osmotik antara tekanan osmotik air dalam cairan tubuh (misalnya,
cairan saluran GI) dan tekanan osmotik rendah dalam kondisi obat jenuh di
dalamnya
 Penting untuk ditekankan bahwa, sementara perangkat ini menunjukkan
pengiriman obat zero order, mereka beroperasi pada mekanisme
pengiriman yang sama sekali berbeda dari perangkat RCM yang digerakkan
oleh difusi yang dijelaskan sebelumnya.
 Untuk kontrol tekanan osmotik, laju penghantaran obat yang konstan
didorong oleh laju perembesan air yang konstan dan dikontrol oleh
membran ke dalam alat (berlawanan dengan difusi obat keluar dari alat,
seperti yang dijelaskan sebelumnya), yang menggantikan volume yang sama
dari konsentrasi konstan larutan obat melalui pori-pori dan keluar dari
perangkat. Laju difusi obat melintasi membran dapat diabaikan.
OSMOTIC PRESSURE CONTROLLED RELEASE: WATER DIFFUSION
THROUGH A RATE-CONTROLLING MEMBRANE
 the Duros® implant and Alzet® pump devices. Cellulose acetate is used for the RCM
membrane of many peroral drug tablets.
 A small amount (e.g., 10%) of poly(ethylene glycol) (PEG) of ≈3 kDa MW is added to
stimulate the startup of water permeation into the tablet and reduce somewhat the
time lag for drug delivery from the device.
 In the case of the implanted Duros® device, the RCM is a polyurethane block
copolymer, where some blocks are of PEG, to control the rate of water permeation
into the implanted titanium cylinder.
 LONG-ACTING INJECTABLES AND IMPLANTS
 Perangkat makroskopik sebelumnya (tambalan transdermal, IUD, sisipan
mata, implan subdermal, dll.) dari tahun 1960-an dan 1970-an kemudian
diikuti, dari pertengahan hingga akhir 1980-an, oleh DDS parenteral yang
lebih baru dalam kisaran ukuran mikroskopis. Periode ini khususnya melihat
perkembangan penting di bidang depot DDS: injeksi atau implan, drug-
loaded, mikropartikel polimer
 sebuah artikel mani di Nature pada tahun 1976, mereka menunjukkan
pelepasan berkelanjutan protein aktif dari berbagai matriks berbasis EVA di
mata kelinci (Langer dan Folkman 1976). Berbagai protein (inhibitor tripsin
kedelai, lisozim, katalase, insulin, dan faktor angiogenesis tumor [TAF]),
serta makromolekul lainnya (termasuk heparin dan DNA), tersebar dalam
matriks polimer HEMA, kopolimer EVA, dan PVA dan ditanamkan di kornea
kelinci. Matriks tersebut mampu melepaskan molekul obat yang aktif secara
biokimia (seperti yang ditunjukkan, misalnya, oleh respons neovaskular yang
dihasilkan oleh implan yang diisi TAF) untuk periode yang melebihi 100 hari.
 Ini adalah salah satu DDS depot paling awal dan karya perintis ini
merangsang banyak penelitian dan minat di bidang pengiriman obat
 Berbagai pilihan sekarang dimungkinkan: (1) injeksi long-acting (LAI)
dispersi cair dari mikropartikel padat, (2) LAI terdiri dari larutan yang
kemudian membentuk massa seperti gel pada injeksi, karena kenaikan suhu
atau pengenceran pelarut yang terjadi. in vivo, dan (3) s.c. implan dari
padatan obat polimer yang dapat diserap kembali, dalam bentuk wafer,
cakram, atau bentuk lainnya
 LONG-ACTING INJECTABLES AND IMPLANTS
 Polimer yang digunakan dalam sistem ini paling sering
didasarkan pada poli(ester), dengan polimer terdegradasi
yang paling terkenal, dan umum digunakan dalam
penghantaran obat berbasis poliester.
 pada kopolimer asam laktat dan asam glikolat, yaitu poli(asam
ko-glikolat laktat) (PLGA). Poli(asam glikolat) dibuat dan
dipatenkan oleh Edward Schmitt dan Rocco Polistina di Davis
& Geck dari American Cyanamid Co.
 pada tahun 1967, untuk digunakan sebagai jahitan yang dapat
terurai, yang mereka beri nama Dexon®. Ethicon, anak
perusahaan J&J, menambahkan asam laktat dan menyiapkan
jahitan PLGA yang dapat terurai.
 Ethicon melisensikan paten Cyanamid dan memulai
pembuatan jahitan PLGA degradable, Vicryl®, yang berlanjut
hingga saat ini sebagai jahitan resorbable yang sangat sering
digunakan.
 LONG-ACTING INJECTABLES AND IMPLANTS

Three examples of the drug–polymer solutions that

have been developed as depot DDS during the 1990s
include the following:
 Atrix’s Atrigel®, an NMP solution of water-insoluble
poly(lactic acid) (PLA) + drug. Richard Dunn of Atrix
developed this injectable depot DDS in the 1990s;
Atrix is now a partner of Pfizer.
 Alza’s Alzamer®, a benzyl benzoate solution of a
water-insoluble poly(orthoester) containing a drug.
 Macromed’s ReGel®, an aqueous solution of a
temperature-responsive triblock copolymer, PLGA–
PEG–PLGA, containing a dispersion of paclitaxel as
the drug. Kim, Jeong and collaborators at the
University of Utah developed this novel, thermally
responsive depot DDS (Jeong et al. 1997).
FURTHER DEVELOPMENTS IN
ORAL CONTROLLED RELEASE
 Tahun 1950-an dan 1960-an melihat pengenalan berbagai semisintetik, dan
sintetis, hidrofilik, polimer pembentuk gel seperti
hidroksipropilmetilselulosa (HPMC), hidroksipropil selulosa, PEO, dan
Carbopol® oleh perusahaan kimia seperti Dow dan Union Carbide.
 Polimer ini "dinilai" oleh FDA sebagai bahan yang umumnya diakui sebagai
bahan yang aman (GRAS), sebagai hasil dari Amandemen Aditif Makanan
tahun 1958.
 Salah satu dari banyak aplikasi polimer ini adalah di bidang pelepasan
berkelanjutan oral, dalam persiapan dari matriks hidrofilik "swell and gel".
 Dalam jenis DDS ini, obat didispersikan dalam polimer hidrofilik, seperti
HPMC, dan dikompres menjadi tablet. Saat tablet menjadi terhidrasi di
saluran GI, rantai polimer hidrofilik menghidrasi, mengendur, dan
membengkak, sehingga membentuk lapisan gel luar, kenyal, dan kental pada
permukaan tablet.
 Lapisan gel memperlambat penetrasi air ke dalam, dan difusi obat keluar
dari, inti tablet. Pelepasan obat yang berkelanjutan dicapai saat API larut
dalam cairan yang masuk dan kemudian harus berdifusi keluar melalui rantai
polimer yang kental dan bengkak.
DRUGS ON SURFACES

Selama tahun 1960-2000an, sejumlah DDS

yang berbeda dikembangkan di mana obat-
obatan dilokalisasi ke permukaan, termasuk
(1) heparin antikoagulan, diimobilisasi pada
permukaan yang bersentuhan dengan darah;
(2) matriks obat-polimer yang dilapisi pada
permukaan drug-eluting stent (DES); dan
(3) formulasi obat mukoadhesif yang telah
meningkatkan waktu tinggal pada
permukaan mukosa
DRUGS ON SURFACES
Heparinized Surfaces
 Heparin adalah obat pertama yang langsung teradsorpsi atau terhubung ke
permukaan biomaterial. Pada akhir 1960-an, secara fisik diadsorpsi oleh
kekuatan ionik ke surfaktan kationik (benzalkonium klorida), yang tertanam
ke dalam lapisan grafit pada permukaan polimer.
 Lapisan ini disebut "GBH" untuk "grafit-benzalkoniumklorida-heparin."
Molekul heparin dilepaskan melalui pertukaran ion dengan ion klorida dari
plasma darah
 Pada awal 1970-an, heparin secara ionik terkait dengan permukaan polimer
dengan mengikatnya ke surfaktan kationik yang dikenal sebagai "TDMAC"
(tridodesil metil amonium klorida), surfaktan kationik yang telah diadsorpsi
secara fisik oleh interaksi hidrofobik dari kelompok dodesil dengan molekul
permukaan polimer hidrofobik
 TDMAC dikembangkan di laboratorium Battelle di Columbus, Ohio oleh
Bob Leininger dan Richard Falband, dan dipasarkan oleh Polysciences.
Hoffman dan rekan pada tahun 1972 termasuk di antara yang pertama (jika
bukan yang pertama) secara kovalen melumpuhkan heparin pada
permukaan polimer (Hoffman et al. 1972) Heparin tetap aktif, seperti yang
ditunjukkan oleh kemampuannya untuk mengikat antitrombin III dan
trombin. Mereka mengkonjugasikan heparin ke gugus OH poli (HEMA)
yang telah dicangkokkan radiasi ke permukaan SR.
DRUGS ON SURFACES
Heparinized Surfaces
Drug-eluting Stents And Balloons
 Matriks obat-polimer telah dilapisi ke stent dan dikenal
sebagai drug-eluting stents, atau DES
 Salah satu DES paling awal adalah stent Cypher® dari J&J,
yang dilapisi dengan lapisan tipis campuran poli(n-butil
metakrilat) dan EVA, yang mengandung obat antiproliferatif
sel otot polos, Sirolimus® (Suzuki et al. 2001 ). Taxus™, DES
dari Boston Scientific dan disetujui oleh FDA pada tahun
2004, menggunakan elastomer triblok termoplastik
poli(styrene-b-isobutyleneb-styrene) (SIBS)
 Drug-eluting, bioresorbable stents (DEBS, juga dikenal sebagai
BDES) juga sedang diuji; mereka terdiri dari berbagai polimer
bioresorbable lambat seperti PLA, PCL, dan kopolimernya.
Tirosin polikarbonat adalah polimer bioresorbable
berdasarkan asam amino tirosin, dikembangkan oleh Joachim
Kohn dan kolaborator (Kohn dan Zeltinger 2005)
Mucoadhesives
 DDS mukoadhesif dirancang untuk melekat pada permukaan
mukosa, yaitu antarmuka epitel dengan lapisan lendir di
atasnya, seperti saluran GI, hidung, paru-paru, mata, dll.
 DDS mukoadhesif meningkatkan waktu tinggal bentuk
sediaan obat pada permukaan mukosa yang ditargetkan,
sehingga memungkinkan lebih banyak waktu untuk proses
penyerapan, serta memberikan gradien konsentrasi yang lebih
besar untuk mendorong proses.
 Polimer penghantaran obat mukoadhesif mirip dengan lendir
dalam hal mereka sangat hidrofilik, sering bermuatan negatif
dan sangat ikatan H dengan lapisan lendir. Poli(asam akrilat)
telah menjadi polimer mukoadhesif favorit, dimulai dengan
karya mani dan perintis pada tahun 1980-an oleh Joseph
Robinson dan Kinam Park
NANOSCALE DDS

Three basic technologies stimulated the

growth of the field of nanoscale DDS:
 PEGylation, which provided protection
for biomolecular drugs and extended
the circulation times of the nanoDDS
 Active targeting to specific cells, using
antibodies and ligands
 The “enhanced permeability and
retention” (EPR) effect, for passive
targeting to tumor tissues
NANOSCALE DDS
NANOSCALE DDS
NANOSCALE DDS
Polyplexes and Lipoplexes
POLYMERIC MICELLES
Kesimpulan
 Upaya telah dilakukan untuk menunjukkan
bagaimana teknologi dan ide awal
membuka jalan bagi kemajuan selanjutnya,
dan bagaimana arah penelitian pengiriman
obat sering dibentuk oleh masukan, dan
tuntutan, dari kemajuan di bidang lain,
seperti bioteknologi, biologi molekuler. ,
teknologi polimer, dan farmakokinetik.
Bidang penghantaran obat terkontrol
terus berkembang dan meluas.