PRINSIP DASAR Kuliah ke-4

CONTROLLED RELEASE
 FUNGSI PELEPASAN TERKENDALI

 Pe lepasan terkendali (controlled release) adalah suatu te knik

pe lepasan bahan aktif, bahan kimia atau komponen-komponen lain
untuk mencapai target pada tingkat dan waktu yang diinginkan
sehingga menghasilkan efek yang diinginkan
 S istem pelepasan terkendali dapat digunakan untuk industri pe r tanian,
makanan, kosmetik , dan farmasi
 Pelepasan terkendali untuk obat-obatan ber tujuan untuk meningkatkan
e fe ktivitas terapi obat. Peningkatan ini dapat mengurangi jumlah
pe mberian obat yang diperlukan selama pengobatan, atau
me nghilangkan kebutuhan unutk pemberian obat khusus
FUNGSI PELEPASAN TERKENDALI

 G a m b a r 1 . m e n u n ju k k a n
ko n s e n t r a s i o b a t d a l a m t u b u h
ya n g m e n u n ju k k a n p e r b a nd i ng a n
a n t a r a p e m b e r ia n o b a t s e c a r a
injeksi dan dengan sistem
p e l e p a s a n t e r ke n d a li
 ko n s e n t r a s i o b a t m e n g a l a mi
f l u k t u a s i s e l a m a 24 j a m d a n
h a nya s e b a g i a n d a r i p e r i o d e
p e n g o b a t a n a d a l a h ko n s e n t r a s i
o b a t d a l a m j e n d e la t e r a p i
( t h e r a p h e u t i c w i n d ow ) ( ya i t u
ko n s e n t r a s i o b a t ya n g m e m b e ri
e fe k m e n g u n t u n gk a n t a n p a
m e n i m b u lk a n e fe k s a m p i ng ya n g
b e r b a ha ya )
 D e n g a n m e n g g u na k a n s i s t e m
p e l e p a s a n t e r ke n d a li , l a j u
pelepasan obat sesuai dengan
e l i m i na s i o b a t d a n o l e h k a r e n a
i t u , ko n s e n t r a s i o b a t b e r a d a
d a l a m j e n d e la t e r a p i
( t h e r a p h e u t i c w i n d ow ) s e l a m a 24
jam
FUNGSI PELEPASAN TERKENDALI

 secara klinis, pelepasan

terkendali menghasilkan
peningkatan yang
signifikan dari terapi
obat. Contoh, obat
penghilang rasa sakit
opioid diberikan kepada
pasien kanker, setiap kali
konsentrasi dibawah
jendela terapi
(therapheutic window),
pasien merasa nyeri.
 Sistem pelepasan
terkendali secara
temporal akan
memastikan manfaat
yang maksimal dari obat
tersebut
FUNGSI PELEPASAN TERKENDALI

 S i s te m pe l e pa s a n s e c a r a
ko nve n siona l s e pe r t i t a be t ,
ka ps ul a t a u o ba t c a i r
m e l e pa s kan o ba t de n g a n c e pa t
s e te la h dibe r i ka n da l a m t ubuh
 S i s te m i n i m e n g ha sil kan
pe n i n g kat an ko n se nt r asi o ba t
da l a m da r a h s e c a r a m e n da da k
da n pe n g ur a ngan c e pa t da l a m
wa k t u s i n g ka t
 D o s i s be r ul a n g m un g k i n
di pe r l uka n un t uk
m e m pe r t a hankan ko n se nt r asi
o ba t da l a m k i s a r an e fe k t i f
 Ke l e bi h a n s i s te m pe l e pa s a n
te r ke n da li di ba n di n gkan
de n g a n s i s te m ko nve n si onal
m e m be r ika n ba nya k m a n f aat
s e pe r t i ke a m puh an o ba t
de n g a n m a k s i ma l, e fe k
s a m pi n g m i n i m a l da n
pe n g ur a ng an a kum ul a s i o ba t
de n g a n de n g a n do s i s k r o n is
da n f l uk t ua si t i n g ka t o ba t
FUNGSI PELEPASAN TERKENDALI

 Sistem pelepasan terkendali juga

m e m p u n ya i k e l e m a h a n y a i t u
kemungkinan toksisitas atau
n o n b i o ko m p a t i b i l i t a s d a r i p e m b a w a
polimerik atau penyalut yang digunakan,
kesulitan untuk penyesuaian dosis,
korelasi yang tidak sesuai antara in
vitro dan in vivo, dan biaya yang lebih
tinggi
 Fa k t o r - f a k to r y a n g m e n g o n t r o l
konsentrasi obat meliputi rute
pemberian, frekuensi pemberian,
metabolisme obat dan tingkat
k l i r e n s n ya , d a n y a n g t e r p e n t i n g , d e s a i n
bentuk sediaan itu sendiri.
 Dengan demikian, tidak mengherankan
bahwa banyak bentuk sediaan yang
b e r b e d a t e l a h d i k e m b a n g ka n y a n g
mempengaruhi pelepasan dan
penyerapan obat. Oleh karena itu, dalam
praktik klinis, sangat penting untuk
m e m p e r t i mb a n g k a n p e r l a ku a n o b a t d a n
sifat pelepasan obat yang diperlukan
 TIPE PELEPASAN OBAT

Immediate release (IR, also called

“fast release”)
 Pada pelepasan obat jenis ini,
obat dilepaskan segera setelah
pemberian dan dirancang untuk
memberikan onset kerja obat yang
cepat. Jenis pelepasan obat ini
diwujudkan dalam berbagai
sistem penghantaran termasuk
cairan dan SDF, dan ini adalah
jenis pelepasan obat yang paling
umum.
 Dalam bidang penghantaran obat
oral, bentuk sediaan yang khas
adalah tablet disintegrasi
"normal", ser ta tablet kunyah,
ef fer vescent, sublingual, dan
bukal
 TIPE PELEPASAN OBAT

Delayed release (DR):

Pada pelepasan obat jenis ini, obat tidak dilepaskan segera
setelah pemberian tetapi beberapa saat setelah pemberian.
Dalam bidang penghantaran obat oral, bentuk sediaan DR tipikal
adalah tablet salut enterik (Gambar 3), yang menunda pelepasan
obat hingga usus halus.
 TIPE PELEPASAN OBAT

S u stained r e lease ( S R, a l so c a lle d “ pr olonged r e lease,” o r “ e xtended r e lease”)

 Dal am be nt uk se di aan S R, obat di l epaskan dal am j angka wak t u yang l am a.
De ngan de m ikian, obat di l epaskan l e bih l am bat dar i pada dal am si stem
pe nghantaran IR, se hi ngga kadar pl asm a te r apeutik di per t ahankan se l am a
pe r i ode wak t u yang l am a (bi asanya 8 -1 2 j am )
 (Gam bar 4 ). Kadang-kadang, pe l e pasan ce pat awal dar i se bagi an dosi s
m e ni mbulkan onse t ke r ja obat yang ce pat , di i kuti ol e h pe l e pasan obat yang
l e bi h l am bat dar i wak t u ke wak t u, unt uk m e m per tahankan kadar pl asm a.
 B e nt uk se di aan te r se but j uga akan di k lasifikasikan se bagai si ste m S R.
Dal am bi dang pe ngi riman obat or al , be nt uk se di aan yang k has adal ah pe l et
be r l apis pol i mer (si ste m r e se r voir) dan t abl et m at riks.
 TIPE PELEPASAN OBAT

Stimulus-sensitive release:
Pelepasan obat adalah fungsi dari sinyal biologis/patologis
tertentu (misalnya, konsentrasi glukosa, untuk memicu pelepasan
insulin), atau stimulus yang diterapkan secara eksternal
(misalnya, suhu, atau pH)
 METODE PELEPASAN TERKENDALI

Proses pelepasan bahan aktif dari dalam mikrokapsul

mempunyai mekanisme yang berbeda-beda. Terdapat tiga
mekanisme yang umumnya terjadi pada proses pelepasan
terkendali dari suatu obat (Arifin, et al., 2006; Leong dan
Langer, 1989), yaitu :
 Difusi obat dari polimer yang tidak terdegradasi (sistem difusi
yang dikontrol)
 Difusi obat yang ditingkatkan karena pembengkakan
(swelling) polimer (sistem dikontrol swelling)
 Pelepasan obat terjadi karena degradasi dan erosi dari
polimer
 METODE PELEPASAN TERKENDALI

 Dari ketiga sistem pelepasan terkendali tersebut semuanya

dipengaruhi oleh proses difusi.
 Klasifikasi mekanisme pelepasan bahan inti dari mikrokapsul
ditentukan oleh sifat interaksi antara polimer dan cairan
lingkungan.
 Pelepasan yang dikendalikan secara difusi menunjukkan
bahwa polimer sebagai penyalut tidak mengalami perubahan,
sedangkan pelepasan bahan aktif yang terjadi perubahan
polimer yang mengalami erosi atau pembengkakan (swelling)
karena penyerapan air maka sistem pelepasan terkendali
tersebut dipengaruhi oleh sistem dikendalikan oleh erosi dan
swelling (Fan dan Singh, 1989)
PELEPASAN TERKENDALI SECARA DIFUSI

 Pelepasan terkendali dari suatu bahan aktif dari mikrokapsul

secara difusi menunjukkan bahan penyalut (polimer) tidak
mengalami perubahan karena pengaruh cairan lingkungan.
 Pelepasan bahan aktif mendifusi melalui dinding penyalut.
Secara umum pelepasan terkendali berdasarkan difusi terbagi
menjadi dua yaitu pelepasan terkendali secara difusi pada
sistem reservoir dan matrik.
 PELEPASAN TERKENDALI DARI
MIKROENKAPSULASI SECARA DIFUSI
 Pe l epasan ter kendali ber dasarkan di fusi
pada si ste m r eser voir
 Sistem pelepasan terkendali dengan sistem
reservoir menunjukkan bahwa bahan inti
(bahan aktif) dalam mikrokapsul melewati
suatu membran (bahan dinding) dan dinding
tersebut tidak mengalami erosi atau swelling
 Pada Gambar mengilustrasikan profil
pelepasan bahan aktif pada sistem reservoir.
Bahan aktif akan berpartisi kedalam membran
(bahan dinding) dan melarut ke cairan yang
mengelilingi mikrokapsul. terdapat tiga proses
transfer massa yang terjadi secara seri yaitu
difusi air, disolusi bahan aktif, dan difusi obat
(Siepmann, et al., 2012).
 Kelebihan dari sistem reservoir ini adalah
melalui sistem ini pengantaran dimungkinkan
secara order nol, variabel laju rilis dengan tipe
polimer.
 Sedangkan untuk kelemahannya adalah sulit
untuk mengantarkan senyawa dengan berat
molekul tinggi, kemungkinan tingkat toksisitas
yang tinggi dan biaya yang tinggi untuk per unit
dosis
 PELEPASAN TERKENDALI DARI
MIKROENKAPSULASI SECARA DIFUSI
 Pelepasan terkendali berdasarkan
difusi pada sistem matriks
Sistem pelepasan terkendali untuk
sistem matriks menggambarkan bahan
aktif yang terdistribusi dalam matriks
polimer. Pelepasan terjadi melalui difusi
melalui polimer.
Bahan aktif yang larut dicampur dalam
matriks polimer, cairan akan memasuki
matriks dengan melarutkan bahan aktif
dan membentuk saluran yang saling
berhubungan dalam matriks.
Pelarutan bahan aktif dapat diperoleh
dengan merendam polimer dalam
larutan bahan aktif dan memungkinkan
untuk menyeimbangkan (Fan dan Singh,
1989tinggi, kemungkinan tingkat
toksisitas yang tinggi dan biaya yang
tinggi untuk per unit dosis
 PELEPASAN TERKENDALI DARI
MIKROENKAPSULASI SECARA DIFUSI
 Pelepasan terkendali
berdasarkan difusi pada sistem
matriks
Jika obat tidak benar-benar terpisah
dari penghambat laju pelepasan
(inti-shell-struktur seperti dalam
kasus sistem reservoir), tetapi lebih
atau kurang terdistribusi secara
homogen yang disebut dengan
“sistem monolitik”.
Jika obat tersebar secara molekuler
dalam matrik atau jika obat dengan
cepat dilarutkan sepebuhnya pada
penetrasi air kedalam sistem, maka
disebut dengan “larutan monolitik”.
Jika obat terdistribusi secara
homogen dalam matrik sebelumnya
pada konsentrasi awal yang
melebihi kelarutan obat (dalam
sistem terbasahi), tipe ini disebut
dengan “disperse monolitik”
(Siepmann dan Siepmann, 2012).
 PELEPASAN TERKENDALI DARI
MIKROENKAPSULASI SECARA SWELLING
 Sistem pelepasan terkendali dengan swelling didefinisikan
secara ketat bahwa yang mengontrol laju pelepasan bahan
aktif dari mikrokapsul hanya melalui proses pembengkakan
(swelling).
 Selain peranan sistem swelling yang sangat penting, proses
lain yang memiliki peranan penting adalah disolusi obat,
difusi obat dan disolusi polimer (Siepman dan Siepman,
2012)
 Bahan polimer yang digunakan untuk sistem pengantaran
obat yang dikendalikan dengan sistem swelling adalah
polimer hidrofilik seperti hidroksipropil metiselulosa,
polihidroksietil metakrilat, atau poli (HEMA), dan polivinil
ankohol (PVA) (Arifin, et al., 2006)
 PELEPASAN TERKENDALI DARI
MIKROENKAPSULASI SECARA SWELLING
 Gambar mengilustrasikan proses
swelling pada polimer sebagai
bahan mikrokapsul. dalam kondisi
kering (kondisi tidak
membengkak), jaringan polimer
dan pergerakan makromolekul
sangat terbatas.
 Setelah kontak dengan air, rantai
polimer menjadi mengendur
menjadi dua konsekuensi:
 mobilitas makromolekul meningkat
secara signifikan dan
 volume sistem juga meningkat
(Siepman dan Siepman, 2012)
 PELEPASAN TERKENDALI DARI
MIKROENKAPSULASI SECARA SWELLING
 Mekanisme proses swelling pada polimer dapat di tunjukkan
pada Gambar, dimana air yang terserap dalam matrik polimer
menunrunkan konsentrasi polimer dan mengubah tinggkat
pelarutan polimer.
 Penguraian matriks polimer juga menyebabkan
pembengkakan matriks yang menghasilkan daerah elastis
(rubbery region)/lapisan gel, dimana ada difusi yang
ditingkatkan dimana mobilitas obat meningkat.
 Polimer juga akan larut pada antarmuka ketika belitan lemah
karena konsentrasi polimer sangat rendah.
 Dalam sistem ini pelepasan obat tidak hanya dikendalikan
oleh difusi obat dalam matriks, tetapi juga oleh penguaraian
matriks polimer dan proses disolusi (Arifin, et al., 2006)
 PELEPASAN TERKENDALI DARI
MIKROENKAPSULASI SECARA SWELLING
 Pe ngur aian di se babkan ol e h
m asuk nya ai r ke dal am
si ste m yang m e nghasilkan
pe r ubahan konse ntrasi
pol i mer dal am m at riks.
Dal am w i layah dr y gl assy
cor e konse ntrasi pol i mer
sangat t i nggi.
 Dal am l api san kaca yang
be ngkak (swol l e n gl assy
l aye r), di fusi pe l arut
m e m buat j ar ingan be r ge rak ,
te t api de ngan be l i tan r ant ai
yang kuat . dal am l api san ge l ,
pol i mer dan konse ntrasi
pe l arut dapat di bandingkan.
 Ak hi rnya, dal am l api san
di fusi yang kaya ai r yang
t i nggi, be l i tan r ant ai m e nj adi
l e m ah se hi ngga pol i mer
dapat te r urai dan l ar ut pada
ant ar muka (Ar i fin, e t al .,
2006
 PELEPASAN TERKENDALI DARI
MIKROENKAPSULASI SECARA EROSI
 De gradasi suatu pemecahan molekul
polimer disebabkan oleh komposisi
kimia dan mor fologi ser ta interaksi yang
kompleks antara kondisi lingkungan
de ngan sifat perangkat.
 Dalam hidrolisis deradasi kopolimer,
penyerapan air kedalam matriks adalah
prasyarat penting untuk pembelahan
rantai karena pengaruh hidrofilitas
matriks sebagai fungsi jenis monomer,
dan campuran kopolimer (Siepman dan
S ie pman, 201 2)
 Fe nomena yang menggambarkan erosi
polimer untuk membedakan istilah
de gradasi dan erosi sangat penting
dilakukan. Istilah degradasi mengacu
pada rantai/ikatan polimer reaksi
pembelahan/pemotongan (proses
kimia), sedangkan erosi menunjukkan
hilangnya bahan polimer baik dalam
monomer atau oligomer (proses kimia
dan fisik) (Arifin, et al., 2006)
 PELEPASAN TERKENDALI DARI
MIKROENKAPSULASI SECARA EROSI
 Terdapat dua jenis erosi
polimer yaitu erosi permukaan
(heterogen) dan erosi bulk
(homogen). Dalam erosi bulk,
mikrosfer mempunyai ukuran
diameter yang konstan dan
cairan eksternal dibiarkan
menembus kedalam mikrosfer.
Sedangkan erosi permukaan,
diameter mikrosfer menyusut
seiring terjadi erosi polimer
pada batas matriks ekternal,
seperti yang terlihat pada
Gambar (Arifin, et al., 2006)
 PELEPASAN TERKENDALI DARI
MIKROENKAPSULASI SECARA EROSI
 Pe l e pa s an t e r ke n da li d e n ga n s i s t em e r o si ,
d i m a n a b a h a n a k t if d i m u a t d a l a m m a t riks
p o l im er ya n g d a p a t t e r u r a i o l e h s i s t em d i s p e r se
d a n / a t a u i n t er a ksi m o le ku ler ( h i d rofobik , i o n ik ,
d l l ) d a n d a p a t d i l e pa ska n p a d a d e g r a d a si
m a t rik s d a n d i s o lu s i d a n d i f u s i b a h a n a k t i f .
 G a m b ar m e n u n ju kka n i l u s t ra si p r o se s
p e l e p a sa n b a h a n a k t i f m e n ggu na kan s i s t em
e r o s i . D a l a m s i s t em i n i , d i f u s i d a n d i s o lu si o b a t
d a n e r o si m a t rik p o l im er d a p a t m e n gon t rol
p e l e p a sa n b a h a n a k t i f .
 S i s tem i n i s u l i t u n t u k m e m pr edik sika n k i n et ika
p e l e p a sa n d a n p o l im er ya n g t e r kik is
ke m u n gk ina n b e r s if a t r a c u n . N a m u n , s i s t em i n i
m a m pu m e l e pa s ka n o b a t d e n ga n b e r a t m o le kul
b e s a r t a n p a m e m e rlu ka n o p e r a si p e n g a n gka t a n ,
d a n d a l a m b e b e r a pa ka s u s k i n et ika r i l is nya
a d a l a h p a d a o r d e r n o l ( H u y n h d a n L e e , 2 01 4) .
 M e t ode p e l e p a s an t e r ke n da li h a r u s d i s e s u a ika n
d e n g a n ka r a k t er ist ik p o l ime r ya n g d i g u n a ka n
d a n t u j u a n a k h i r ya n g i n g in d i c a p a i .