TUGAS 1 KELOMPOK

Mata Kuliah: Teknologi dan Sistem Pengantaran Obat

Dosen Pengampu: Dr. Jayanudin, ST., M.Eng

Disusun oleh:

Ratu Belgis Helmalia Hasanah 3335190003

Robi Yana Nur Cahyadi 3335190036
Razki Wildan 3335190091
Sheva Intania Meilan Putri 3335190097

JURUSAN TEKNIK KIMIA – FAKULTAS TEKNIK

UNIVERSITAS SULTAN AGENG TIRTAYASA
2022
Rangkuman/Review Jurnal
Controlled Drug Delivery Systems: Current Status and Future Directions

1. Introduction
Obat (API) adalah zat yang dimaksudkan untuk digunakan dalam
diagnosis, penyembuhan, mitigasi, pengobatan, atau pencegahan penyakit
sesuai dengan FDA. Penghantaran obat adalah teknik pemberian obat kepada
pasien sedemikian rupa sehingga secara khusus meningkatkan konsentrasi obat
di beberapa bagian tubuh dibandingkan dengan yang lain. Tujuan akhir dari
setiap sistem pengiriman adalah untuk memperluas, membatasi dan
menargetkan obat dalam jaringan yang sakit dengan interaksi yang dilindungi.
Setiap bentuk Sediaan merupakan kombinasi obat/bahan aktif farmasi dan
komponen non-obat yang disebut eksipien/aditif. *API adalah komponen
kimia aktual yang digunakan untuk mengobati penyakit.
Umumnya, sistem penghantaran obat lebih disukai karena penggunaan
klinis langsung dari zat obat aktif (API) "sebagaimana adanya" sangat jarang
karena beberapa alasan: Penanganan API dan dosis yang akurat bisa sulit atau
tidak mungkin untuk obat yang sangat kuat. Pemberian obat ke dalam rongga
tubuh (rektal, vagina) dapat menjadi tidak praktis dan tidak layak karena dapat
terdegradasi di tempat pemberiannya dan dapat menyebabkan iritasi lokal atau
cedera ketika konsentrasi obat tinggi.
Oleh karena itu API selalu diformulasikan bersama dengan eksipien.
Eksipien / Aditif digunakan: Untuk memberikan struktur dan bentuk tertentu
pada formulasi, untuk meningkatkan stabilitas, untuk menutupi rasa pahit dan
meningkatkan palatabilitas, untuk membentuk formulasi yang mengandung
bahan aktif yang sangat kuat, untuk memungkinkan dosis yang nyaman dan
akurat, untuk membantu dalam penanganan zat aktif dan untuk membantu
proses pembuatan.
Satu atau lebih eksipien yang umumnya digunakan dalam formulasi
meliputi: zat pewarna, zat pensuspensi, zat pengikat, pelarut dan pelumas,
parfum, zat pemanis, zat penyedap, zat pelarut dan antioksidan. Pengikat
ditambahkan untuk menyatukan tablet setelah dikompresi, dan mencegah
pemecahan menjadi bagian-bagian yang terpisah.
Sistem Klasifikasi Biofarmasi mengklasifikasikan obat menjadi empat
jenis berdasarkan permeabilitas (usus) dan kelarutannya. Obat kelas I memiliki
permeabilitas tinggi dan kelarutan tinggi, serta diabsorbsi dengan baik; tingkat
penyerapan mereka lebih besar dari ekskresi (Metoprolol, parasetamol, dll).
Obat kelas II memiliki permeabilitas tinggi tetapi kelarutan rendah dan
bioavailabilitas dibatasi oleh laju solvasinya (misalnya, glibenklamid,
aceclofenac, dll.) Obat kelas III memiliki permeabilitas rendah tetapi kelarutan
 tinggi di mana obat larut dengan cepat; namun demikian, absorpsi dibatasi oleh
laju permeasi. Jika formulasi tidak mengubah permeabilitas atau waktu durasi
gastro-intestinal, maka kriteria kelas I dapat diterapkan (Simetidin). Obat kelas
IV memiliki permeabilitas rendah dan kelarutan rendah dan diserap dengan
buruk melalui usus; dengan demikian, mereka memiliki bioavailabilitas yang
buruk dengan variabilitas yang tinggi (Bifonazole).
Bentuk sediaan dapat diberikan melalui rute yang berbeda berdasarkan
target, durasi pengobatan dan atribut fisikokimia obat. Bentuk sediaan yang
paling umum terdiri dari tablet, kapsul, pil, salep, sirup, dan suntikan. Rute
pemberian obat yang disukai tergantung pada tiga faktor utama: Bagian tubuh
yang dirawat, cara kerja obat di dalam tubuh, dan kelarutan serta permeabilitas
obat.

2. Classification of Dosage Forms

Bentuk sediaan diklasifikasikan berdasarkan rute pemberian, asal senyawa
(alami/sintetis) dan bentuk fisik sistem penghantaran akhir.
- Bentuk sediaan padat
Bentuk sediaan padat diklasifikasikan menjadi dua kategori utama
berdasarkan jenis dosisnya, yaitu dosis satuan dan dosis curah/massal. (a)
Dosis satuan: Setiap dosis ditetapkan dan diformulasikan sebagai bentuk
sediaan terpisah dan pasien perlu meminum satu unit dosis spesifik pada
suatu waktu. Contoh bentuk sediaan satuan meliputi tablet, kapsul, pil,
tablet hisap, tablet kunyah, tablet effervescent dan inhalasi bubuk kering
dalam wadah dosis terukur. (b) Dosis massal: Seperti namanya sendiri, ini
adalah bubuk padat curah di mana dosis individu tidak diformulasikan.
Dosis curah/massal umumnya digunakan sebagai bubuk pembalut untuk
luka bedah dan cedera. Contoh bentuk sediaan curah termasuk bubuk
insuflasi, dressing powder, dll.
Tablet adalah bentuk sediaan unit padat yang dibuat dengan kompresi
dan granulasi basah/kering menjadi berbagai bentuk (bulat, oval atau
persegi). Untuk pembuatan tablet yang efisien, pengikat, glidants dan
pelumas sering ditambahkan sebagai eksipien. Untuk meningkatkan
pemecahan tablet yang mudah di saluran pencernaan, disintegran
ditambahkan. Lapisan tablet dengan pigmen, pemanis dan zat penyedap
membantu menutupi rasa bahan lain dan membuat tablet lebih halus dan
lebih mudah ditelan. Lapisan tablet juga menawarkan perlindungan
lingkungan dan memperpanjang umur simpan.
Kapsul adalah bentuk sediaan padat unit di mana komponen obat
tertutup dalam cangkang yang larut. Kapsul membantu menutupi rasa
tidak enak dari isinya dan interaksi obat dengan eksipien terbatas. Kapsul
 diklasifikasikan menjadi dua jenis: Kapsul bercangkang keras, yang
digunakan untuk mengenkapsulasi komponen bubuk kering; kapsul
bercangkang lunak, terutama digunakan untuk obat hidrofobik dan zat
aktif berminyak yang tersuspensi atau larut dalam minyak.
- Bentuk sediaan semipadat
Bentuk sediaan semipadat adalah konsistensi semipadat yang
dimaksudkan untuk diaplikasikan pada kulit/selaput lendir (rongga
hidung, vagina atau dubur) untuk aplikasi terapeutik, pelindung atau
kosmetik. Bentuk sediaan semipadat meliputi salep, krim, gel, lotion,
pasta, supositoria, dan tambalan transdermal. Bentuk sediaan semipadat
digunakan secara eksternal dan lokal di situs target, yang mengurangi
kemungkinan efek samping.
Salep adalah formulasi semipadat berbasis minyak di mana dasarnya
biasanya anhidrat dan tidak dapat bercampur dengan sekresi kulit. Krim
relatif lembut, mudah menyebar, bentuk sediaan semipadat yang sering
mengandung lebih dari 20% air dan zat volatil dan kurang dari 50%
hidrokarbon (lilin atau poliol) sebagai bahan dasar obat. Gel adalah sistem
semipadat di mana fase cair dibatasi dalam matriks polimer 3D (terdiri dari
gom alam atau sintetik) dengan tingkat ikatan silang fisik atau kimia yang
tinggi. Pasta pada dasarnya adalah salep dengan persentase tinggi pada
padatan tidak larut yang ditambahkan. Patch transdermal atau patch kulit
adalah patch obat perekat yang ditempatkan pada kulit untuk memberikan
dosis obat tertentu ke dalam darah melalui kulit. Supositoria adalah bentuk
sediaan setengah padat kecil, bulat atau berbentuk kerucut yang
dimasukkan ke dalam lubang tubuh (rektum, vagina) di mana ia larut atau
meleleh untuk melepaskan obat dan memberikan efek terapeutik lokal atau
sistemik.
- Bentuk sediaan cair
Bentuk sediaan cair adalah formulasi farmasi yang dapat dituangkan
yang terdiri dari API dan eksipien baik yang dilarutkan atau didispersikan
dalam pelarut yang sesuai. Bentuk sediaan cair diklasifikasikan
berdasarkan jumlah fase yang ada menjadi dua jenis: Monophasic (larutan)
dan biphasic (suspensi dan emulsi).

3. Pharmacokinetics of Drug Delivery Systems

Farmakokinetik adalah pergerakan obat ke dalam, melalui dan keluar
tubuh melalui perjalanan waktu absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi
obat. Skema farmakokinetik digambarkan pada gamar berikut.
 Absorpsi
Absorbsi adalah pergerakan obat dari tempat pemberiannya ke aliran
darah. Kecepatan dan tingkat absorpsi obat tergantung pada beberapa faktor,
seperti rute pemberian, sifat fisikokimia obat, jenis formulasi dan interaksi
obat-makanan.
 Transpor Pasif, melibatkan pergerakan obat melintasi membran sel
dari daerah konsentrasi obat tinggi (seperti saluran cerna), ke daerah
konsentrasi obat rendah (seperti darah). Ini adalah proses pasif dan
tidak ada energi yang diperlukan, dan laju difusi obat berbanding
lurus dengan gradien konsentrasi.
 Transpor Aktif, membutuhkan energi untuk memfasilitasi
pengangkutan molekul obat melawan gradien konsentrasi, yang
biasanya terjadi di tempat tertentu di usus halus.
 Distribusi
Distribusi adalah transfer obat yang reversibel antara darah dan cairan
ekstra vaskular dan jaringan tubuh (misalnya lemak, otot, dan jaringan
otak). Distribusi obat mengatur jumlah obat yang mencapai situs target
dibandingkan dengan bagian tubuh lainnya, dan dengan demikian
memainkan peran penting dalam kemanjuran dan toksisitas obat. Berbagai
faktor yang mempengaruhi distribusi obat termasuk aliran darah,
lipofilisitas dan ukuran molekul obat, dan afinitas pengikatan obat dengan
protein plasma.
 Metabolisme
Metabolisme obat (di dinding usus dan hati) menjadi komponen tidak
aktif atau kurang aktif sebelum diserap ke dalam sirkulasi sistemik.
 Eliminasi
Pengeluaran obat yang tidak berubah atau metabolitnya dari tubuh
disebut ekskresi obat. Ada banyak rute ekskresi yang berbeda, termasuk
urin, empedu, keringat, air liur, air mata, susu, dan tinja.
4. Drug Release Kinetics Basic Concepts
Profil pelepasan obat umumnya dinyatakan sebagai plot konsentrasi obat
plasma terhadap waktu.

Kinetika pelepasan obat dikatakan sebagai kinetika orde nol bila jumlah
obat yang dieliminasi secara konstan per satuan waktu tetapi kecepatannya
tidak bergantung pada konsentrasi obat. DDS orde nol memiliki potensi untuk
mengatasi masalah yang dihadapi oleh sistem pelepasan segera dan orde
pertama dengan melepaskan obat pada tingkat yang konstan, sehingga
mempertahankan konsentrasi obat dalam jendela terapeutik untuk waktu yang
lama.
 Pelepasan orde nol: Kinetika orde nol dijelaskan ketika jumlah konstan obat
dieliminasi per satuan waktu tetapi lajunya tidak tergantung pada
konsentrasi obat.
 Pelepasan orde pertama: Laju pelepasan obat berbanding lurus dengan
gradien konsentrasi dan merupakan fungsi dari jumlah obat yang tersisa
dalam bentuk sediaan.
 Pelepasan berkelanjutan: Ini dirancang untuk mencapai pelepasan obat yang
lambat selama periode yang diperpanjang setelah pemberian dosis tunggal.

Indeks terapeutik (TI; juga disebut sebagai rasio terapeutik) adalah

pengukuran kuantitatif dari keamanan relatif suatu obat. Ini adalah
perbandingan jumlah agen terapeutik yang menyebabkan efek terapeutik
dengan jumlah yang menyebabkan toksisitas. Jendela terapeutik atau jendela
keselamatan mengacu pada kisaran dosis yang mengoptimalkan antara efikasi
dan toksisitas, mencapai manfaat terapeutik terbesar tanpa mengakibatkan efek
samping atau toksisitas yang tidak dapat diterima.

5. Conventional vs. Controlled Drug Delivery Systems

DDS konvensional (tablet, kapsul, sirup, dll.) dihilangkan dari tubuh
dengan sangat cepat dan dosisnya tidak dipertahankan dengan baik dalam
jangka waktu terapeutik. Setelah mengambil dosis konvensional tunggal, obat
 dimetabolisme dengan sangat cepat dan tingkat obat meningkat, segera diikuti
oleh penurunan eksponensial. DDS pelepasan terkontrol diperlukan untuk
mempertahankan kadar obat plasma pada tingkat yang konstan dalam jendela
terapeutik dan menawarkan efek terapeutik yang diinginkan untuk durasi
waktu yang lebih lama.

 Keuntungan dan kerugian dari sistem pengiriman konvensional.

Keuntungan dari DDS Konvensional Kekurangan DDS Konvensional
- Kenyamanan dalam administrasi - Penyerapan yang buruk dari
IVIVC non-invasif dan lebih baik tempat pemberian Tidak ada
Bentuk sediaan unit yang akurat spesifisitas target
dan terukur Umur simpan yang - Ekskresi dini dari tubuh
lebih tinggi. - Metabolisme obat yang prematur
- Mengakomodasi variasi pasien - Bioavailabilitasnya buruk
Fleksibilitas bagi dokter untuk - Dosis berulang
penyesuaian dosis Biaya rendah - Kepatuhan pasien buruk

 Keuntungan dan kerugian dari sistem penghantaran obat terkontrol

Keuntungan dari DDS Terkendali Kekurangan DDS Terkendali
- Pelepasan obat terkontrol atau - Kemungkinan toksisitas bahan
terdefinisi yang digunakan
- Spesifisitas target - Pembuangan dosis
- Kediaman lama obat - Prosedur invasif untuk
- Perlindungan dari metabolisme menanamkan atau menghapus
oleh enzim/bahan kimia sistem.
- Peningkatan bioavailabilitas - Penyerapan oleh RES
- Frekuensi dosis rendah mengurangi kemanjuran IVIVC
- Kepatuhan pasien yang lebih baik yang lebih buruk
- Standar terbatas
- Biaya produksi yang lebih tinggi

6. Controlled Drug Delivery Systems

 Sistem pengiriman obat terkendali adalah system pengiriman obat yang
mana tingkat konsentrasi obat dipertahankan dalam darah dan jaringan
untuk waktu yang lama
 Kurva farmakokinetik (PK) adalah kurva yang menunjukan konsentrasi
plasma obat versus waktu
 Pada PK untuk sistem pengiriman obat konvensional, ada PK bolus khas
untuk dosis ganda dengan tablet oral atau suntikan dimana tingkat obat
 berfluktuasi di atas dan di bawah dari konsentrasi efektif minimum. Seperti
pada gambar di bawah ini :

 Pada PK untuk sistem pengiriman obat terkontrol, menunjukan PK orde nol

hanya dengan satu dosis pengiriman obat terkontrol. Tingkat obat
dipertahankan secara konstan dalam jendela terapi

 Sistem pengiriman obat (DDS) secara terkontrol dapat mempertahankan

kadar plasma obat secara konstan dengan melepaskan dosis obat yang pasti
pada setiap titik waktu untuk durasi yang telah ditentukan sebelumnya.
Sehingga, dapat mengurangi dosis dan frekuensi pemberian obat,
dikarenakan paparan obat yang lebih rendah ke dalam tubuh akan
mengurangi toksisitas obat dan mengurangi efek samping dari obat tersebut.
 Alasan medis terkait DDS terkontrol

 Pertimbangan desain DDS terkontrol

 Klasifikasi DDS terkontrol
 DDS disolusi terkontrol
Obat dilapisi atau dienkapsulasi dalam membrane polimer
yang larut perlahan (sistem reservoir) atau matriks (sistem
monolitik)
Dalam sistem reservoir, obat dilindungi di dalam membrane
polimer dengan kelarutan rendah

 DDS difusi terkontrol

Obat-obat terperangkap dan dilepaskan melalui difusi melalu
membrane polimer yang tidak larut dalam air (sistem reservoir) atau
sistem matriks (sistem monolitik).
DDS ini diatur oleh hukum Difusi Fick.
Hukum Pertama difusi fick : “Fluks molar (J) akibat difusi sebanding
dengan gradien konsentrasi (dc/dx)

Hukum Kedua difusi fick : “Laju perubahan konsentrasi larutan pada suatu
titik dalam ruang sebanding dengan turunan kedua konsentrasi dengan
ruang.”

DDS yang memenuhi hukum fick disebut dengan difusi fickian, sedangkan
yang tidak sesuai disebut dengan difusi non-fickian atau anomaly
dc = Perubahan konsentrasi obat (g/cm3 )
dx = Perubahan jarak (cm)
D = Konstanta difusi (cm2 /s)
J = Fluks (cm−2 s−1 )
dt = Perubahan waktu (s)
o DDS difusi terkontrol reservoir
Obat terkandung dalam inti sebagai reservoir dan
ditutupi oleh membran polimer tipis. Membran bisa berpori atau
tidak berpori. Pelepasan obat dilakukan secara difusi melalui
membran dan kecepatan pelepasannya diatur oleh ketebalan
membran, porositas dan karakteristik fisikokimia obat (koefisien
partisi, ukuran molekul dan difusivitas, pengikatan protein dan
dosis). Metode umum untuk membuat sistem reservoir yang
 dikontrol membran termasuk enkapsulasi dan pelapisan tekan
tablet

o DDS difusi terkontrol monolitik

Obat dilarutkan atau didispersikan secara homogen ke
seluruh matriks polimer. Pelepasan obat melalui difusi ketika
lapisan luar yang terkena larutan dilarutkan terlebih dahulu,
memungkinkan obat untuk berdifusi keluar dari matriks. Dalam
sistem monolitik, di mana obat dilarutkan, obat dimuat di bawah
batas kelarutan. Ketika ukuran matriks berkurang, obat yang
dilepaskan berkurang. Di sini pelepasan obat adalah orde nol,
yaitu laju absorpsi ≠ tingkat eliminasi. Dalam sistem monolitik
di mana obat terdispersi dalam matriks polimer, obat dimuat di
atas batas kelarutan

Perbedaan DDS difusi terkontrol reservoir dan monolitik

DDS difusi terkontrol reservoir DDS difusi terkontrol
monolitik
Lebih mudah untuk mencapai Sulit untuk mecapai urutan
urutan nol nol
Sistem yang dapat terdegradasi Cocok untuk sistem
mungkin sulit untuk dirancang degradable dan non-
degradable
 Pecahnya dapat mengakibatkan
pembuangan dosis
Inaktivitas obat melalui kontak
dengan matriks polimer dapat
dihindari
Tidak ada bahaya dosis
dumping
Tidak semua obat dapat
dicampur dengan matriks
polimer tertentu

 DDS Penetrasi Air terkontrol

o DDS osmotic terkontrol
Menggunakan tekanan osmotik untuk penghantaran obat
yang terkontrol dengan menggunakan osmogen. Osmosis
mengacu pada proses pergerakan pelarut dari konsentrasi zat
terlarut yang lebih rendah menuju konsentrasi zat terlarut yang
lebih tinggi melintasi membran semipermeabel.
Tekanan osmotik adalah tekanan yang diberikan oleh
aliran air melalui membran semipermeabel yang memisahkan
dua larutan dengan konsentrasi zat terlarut yang berbeda. Sistem
ini dapat digunakan untuk kedua rute pemberian, yaitu oral dan
injeksi
Diperlukan membran semipermeabel dengan kekuatan
basah yang cukup dan permeabilitas air yang biokompatibel dan
kaku dalam menahan tekanan di dalam perangkat. Selain itu,
bahan pelapis luar yang permeabel terhadap air tetapi tidak
permeabel terhadap zat terlarut dapat digunakan
Keuntungan dari sistem penghantaran yang dikontrol
secara osmotik meliputi peningkatan efikasi obat, penghantaran
obat yang terkontrol dan frekuensi pemberian dosis yang
berkurang
Sistem pengiriman osmotik sederhana adalah pompa
yang terdiri dari dua kompartemen yang dipisahkan oleh partisi
yang bergerak. Kompartemen satu diisi dengan zat osmotik yang
ditutupi oleh membran semipermeabel. Kompartemen 2 ditutupi
oleh cangkang kaku yang keras dengan lubang pengiriman
 o DDS swelling terkontrol
Obat didispersikan atau dilarutkan dalam polimer
hidrofilik ketika dalam keadaan seperti gelas (keras dan kaku).
Dalam larutan berair, air menembus matriks dan suhu transisi
gelas polimer diturunkan di bawah suhu sekitar. Hal ini
membuat matriks membengkak dan kenyal, yang menghasilkan
difusi obat yang lambat keluar dari matriks polimer karet yang
membengkak

 DDS reaksi kimia terkontrol

Mengubah struktur kimianya saat terpapar lingkungan
biologis. Ini terbuat dari polimer biodegradable yang terdegradasi
dalam tubuh sebagai akibat dari proses biologis alami,
menghilangkan kebutuhan untuk menghapus sistem pengiriman
setelah menghabiskan zat aktif dari sistem.
o Sistem dispersi obat-polimer
Obat didispersikan atau dilarutkan secara merata dalam
polimer yang dapat terurai secara hayati dan dilepaskan melalui
degradasi polimer dalam kondisi fisiologis. Jenis biodegradasi :
 Erosi massal, yaitu melalui pemecahan polimer dalam
jumlah besar
 Erosi permukaan, yang disebabkan oleh pemecahan
polimer dari permukaan atau pelarutan polimer dari
permukaan
 o Sistem konjugasi obat-polimer
Obat secara kimiawi terkonjugasi dengan polimer baik
dengan ikatan kovalen atau pencangkokan ke tulang punggung
polimer. Obat dilepaskan melalui pemutusan ikatan polimer-
obat dalam kondisi fisiologis.

7. Controlled Release Dosage Form Design: Practical Considerations

 Syarat DDS terkontrol :
 Agen penghantar terdiri dari dua bagian :
o Bagian pertama obat harus berisi dosis muatan
o Bagian kedua adalah dosis pemeliharaan
 Respon obat yang diinginkan dicapai dengan dosis muatan (dosis
awal menyebabkan timbulnya efek farmakologis dengan cepat)
 Pelepasan dosis pemeliharaan obat diberikan pada kecepatan yang
lambat dan stabil (mengikuti kinetika orde nol) untuk
mempertahankan efek farmakologis obat
 Perlu dikembangkan suatu DDS yang ideal sehingga memiliki ciri-ciri
tersebut
 Evolusi bentuk dosis DDS terkontrol
 Generasi pertama (1950-1980) :
Empat jenis mekanisme : disolusi, difusi, osmosis dan pertukaran
ion
Keberhasilan obat generasi pertama terutama pada
pengembangan rute oral dan transdermal. Dengan obat ini, korelasi
antara formulasi in-vitro dan in-vivo dipahami dengan baik dan tidak
ada hambatan biologis yang terdeteksi untuk generasi ini
  Generasi kedua :
Sistem pengiriman paru dikembangkan untuk memberikan
insulin. Karena bioavailabilitasnya yang lebih rendah, itu diberikan
berkali-kali lebih tinggi per dosis daripada yang dibutuhkan untuk
injeksi parenteral yang menghasilkan efek samping. Dalam dekade
terakhir dari generasi kedua, nanopartikel yang menargetkan gen
dan tumor dipelajari
 Generasi ketiga :
Penghantaran obat yang kurang larut dalam air, teknologi
jangka panjang dan non-invasif untuk penghantaran protein/asam
nukleat/peptida, penghantaran obat ke tempat yang ditargetkan
menggunakan nanopartikel dan obat yang dikirimkan melalui self-
regulation

8. Concept of Biomaterials in Controlled Drug Delivery

Biomaterial adalah zat yang telah direkayasa untuk berinteraksi dengan
sistem biologis untuk tujuan medis, baik terapeutik atau diagnostik.
Biomaterial dalam pengontrolan obat membantu memodulasi farmakokinetik
obat. Berbagai jenis biomaterial seperti polimer, polisakarida, protein, lipid dan
peptida digunakan dalam DDS dalam skala panjang yang bervariasi dari
ukuran nano hingga ukuran makro dalam rute aplikasi yang berbeda.
Stimuli-Responsive Biomaterials
 Biomaterial Stimuli-Responsif merupakan biomaterial yang dapat
merespon rangsangan eksternal baik fisik atau kimia. Smart polimer terbagi 2
jenis yakni:
a. Polimer yang responsif terhadap rangsangan tunggal
Jenis ini membantu dalam menginduksi protonasi dan pembelahan
dengan hidrolisis (perubahan konformasi molekul). Proses induksi ini
dapat dikategorikan sebagai rangsangan eksogen dan endogen.
b. Polimer yang responsif terhadap rangsangan ganda atau ganda.
Mengontrol pelepasan obat dari polimer ada 2 jenis langkah, yakni:
a. Nanocarrier dapat digunakan untuk melepaskan kargo dengan
mengaktifkannya.
b. Polimer dari permukaan bermuatan dapat positif untuk diinternalisasi
oleh sel-sel yang ditargetkan.
9. Nanocarriers in Controlled and Targeted Drug Delivery
Nanocarrier adalah partikel berukuran sub-mikron dengan luas
permukaan spesifik yang besar karena itu mereka menawarkan pemuatan atau
dosis yang lebih tinggi per satuan volume. Nanocarrier mencapai respons
terapeutik (optimal) yang diinginkan pada dosis yang jauh lebih rendah yang
mengurangi efek samping obat.
Need for Targeted Drug Delivery
Nanocarrier memiliki kapasitas untuk meningkatkan konsentrasi obat
tanpa menyebabkan toksisitas obat. Nanocarrier digunakan untuk
mengantarkan obat ke tempat dimana penetrasi obat sulit karena hambatan
anatomis. Sawar Darah Otak (SDO) memfiltrasi darah yang menuju otak
dimana memungkinkan sebagian besar obat masuk ke dalamnya yang
bertindak sebagai penghalang selektif ke otak. Dengan adanya pemberian
nanocarrier, penyakit sistem saraf dapat diobati karena dapat melewati SDO.
Active and Passive Targeting
Terdapat 2 metode obat dapat ditargetkan yaitu penargetan aktif dan pasif.
Dalam penargetan aktif dapat dicapai dengan membiarkan molekul berikatan
dengan reseptor folat yang diekspresikan secara berlebihan dalam sel yang
sakit, misalnya CA-125 (biomarker pada kanker ovarium). Dalam penargetan
pasif akumulasi polimer biokompatibel di lokasi sel yang sakit terutama
bergantung pada ukuran polimer, dimana penyakitnya memungkinkan adanya
sambungan pembuluh yang bocor.
Nanocarriers in Controlled Drug Delivery
a. Liposomes
Liposom merupakan partikel koloid yang dibentuk dengan
menggabungkan fosfolipid amfifilik yang membungkus kompartemen
berair yang dikelilingi oleh lapisan ganda lipid. Phosphatidylcholine
 umumnya digunakan untuk membuat liposom. Liposom umumnya
digunakan untuk penargetan sel tumor karena peningkatan permeabilitas
dan retensi (EPR), misalnya injeksi liposomal amfoterisin B.
b. Dendrimers
Letak dendrimer simetris di sekitar inti dan memiliki struktur tiga
dimensi berbentuk bola. Terdapat dua jenis dendrimer yang digunakan
untuk aplikasi biomedis yaitu Polyamidoamines (PAMAM) dan
polypropyleneimines (PPI).
c. Exosomes
Eksosom adalah vesikel terikat membran turunan sel berukuran nano
berukuran 30-100 nm yang terlibat dalam transportasi antar sel zat
eksogen dan endogen. Eksosom alami dan rekayasa sedang digunakan
untuk pengiriman peptida dan gen.
d. Nanoparticles
Nanopartikel digunakan dalam meningkatkan efek terapeutik obat dan
dapat digunakan dalam rute yang berbeda untuk pemberian. Nanopartikel
dapat mengantarkan obat ke tempat yang sulit dijangkau.
e. Nanosphere or Nanocapsule
Nanosphere adalah jenis matriks DDS yang terbuat dari oligomer
atau/dan polimer. Nanokapsul adalah jenis sistem reservoir yang terdiri
dari inti berminyak yang dikelilingi oleh polimer cangkang.
f. Solid Lipid Nanoparticles
Solid Lipid Nanoparticles (SLN) adalah nanopartikel sferis berukuran
50-1000 nm dan terdiri dari lipid yang padat pada suhu kamar,
pengemulsi dan API. SLN dapat menggabungkan obat hidrofilik, lipofik,
selain protein dan asam nukleat.
g. Nanofibers
Nanofibers dapat disintesis dengan teknik electrospinning dimana pola
juga dapat dilakukan untuk menyesuaikan pelepasan obat. Sistem
penghantaran obat nanofibrous dicirikan berdasarkan cara pelepasan
obat, struktur dan komposisinya.
h. Polymersomes
Polimersom adalah vesikel sintetis kecil yang membungkus obat cair.
Polimersom lebih stabil daripada liposom dan memiliki toksisitas yang
lebih rendah dalam tubuh.
i. Self-Assembled Polymeric Micelles
Inti melindungi obat terapeutik dari degradasi dini, dimana berguna
untuk penargetan sel tumor karena peningkatan permeabilitas dan retensi
(EPR). Contohnya adalah PLK-1 siRNA.
j. Carbon Nanotubes
 Carbon Nanotubes (CNT) adalah molekul besar berbentuk silinder yang
terdiri dari susunan heksagonal lembaran graphene (atom karbon
hibridisasi. Nanotube Karbon dapat dirancang untuk membawa protein,
peptida, asam nukleat, dan obat-obatan untuk mengirimkannya ke dalam
sel dan jaringan yang berbeda.
k. Nanoemulsions
Nanoemulsi adalah sistem heterogen dari minyak menjadi air (dua cairan
yang tidak dapat bercampur) yang distabilkan oleh surfaktan atau
pengemulsi. Nanoemulsi digunakan untuk membawa obat yang
hidrofobik dan diberikan melalui berbagai rute pemberian.
l. Hydrogels
Hidrogel dapat menawarkan kontrol spatio-temporal atas pelepasan
berbagai agen terapeutik, termasuk obat makromolekul, obat molekul
kecil dan sel. Hidrogel berfungsi sebagai pembawa untuk mengontrol
pelepasan obat. Contohnya yaitu Nanoelusa.

Gambar 1. Beberapa contoh nanocarrier dalam penghantaran obat terkontrol

10. Stimuli-Responsive Drug Delivery Systems Using Smart Biomaterials

Sistem pengiriman responsif merespons rangsangan eksternal seperti suhu,
pH, pelarut, USG, Medan listrik dan medan magnet.
Chemical Stimuli-Responsive Biomaterials
a. pH-Responsive
pH-responsif yang digunakan secara tradisional menunjukkan efeknya
berdasarkan pH berbagai organ seperti usus dan lambung. Polimer yang
responsif terhadap pH dapat berupa poliasam (yang merasakan dan
melepaskan pada pH basa) atau polibasa (yang merasakan pH asam dan
melepaskan obat). pH-Responsive dapat digunakan untuk membedakan
nilai pH dalam organel yang berbeda seperti lisosom dan endosom.
Jaringan normal memiliki pH ekstraseluler 7,4.
 Gambar 2. Contoh pelepasan obat Tamoxifen yang responsif terhadap
pH dari nanopartikel kitosan
b. Redox Responsive
Responsif Redoks banyak digunakan dalam pengobatan penyakit dengan
digunakan dalam sistem pengiriman obat intraseluler. Perancangan
nanopartikel yang responsif glutathione (sistem redoks dalam sel kanker)
digunakan dalam penghantaran obat yang ditargetkan. Konsentrasi
glutathione dalam matriks ekstraseluler normal dikisaran 2-20µM,
sedangkan konsentrasinya dalam sel kanker adalah 2-10 mM, yang
sepuluh kali lebih tinggi dari sel normal.
c. Enzyme Responsive
Enzim digunakan sebagai pemicu dalam sistem penghantaran obat. Saat
menggunakan sistem penghantaran obat yang responsif terhadap enzim
harus pelepasan awal dari sistem dikontrol dengan tepat.

Gambar 3. Contoh pelepasan obat responsif terhadap enzim dari liposom

peptida PEG lipid-GLFG
Physical Stimuli-Responsive Biomaterials
a. Light Responsive
Pembawa fotosensitif dapat melepaskan obat dalam sistem on-off
sebagai struktur nano terbuka dengan stimulasi cahaya. Peningkatan suhu
dan pelepasan obat memberikan efek aditif pada pembunuhan sel kanker.
 Liposom yang dikombinasikan dengan nanopartikel yang terbuat dari
emas dapat dipicu oleh stimulus cahaya.
b. Thermo-Responsive
Suhu adalah stimulus untuk pelepasan obat. Polimer termo-responsif
lower critical solution temperature (LCST) yang lebih rendah. Pada saat
LCST dibawah, polimer larut cenderung terhidrasi dan membengkak,
yaitu ketika pemuatan obat dilakukan. Sedangkan pada saat LCST di
atas, polimer cenderung dalam keadaan dehidrasi menyusut dan obat
akan dilepaskan. Keuntungan dari polimer termosensitif adalah bahwa
mereka dapat menghindari pelarut organik yang bersifat toksik.

Gambar 4. Pelepasan obat termo-responsif oleh hidrogel PNIPAM

c. Electric Responsive
Polimer responsif listrik seperti polipirol, Polianilin, poli-imina dan
grafena digunakan untuk membuat pembawa pengiriman obat.
d. Magnetic Responsive
Nanopartikel responsif magnetik ketika diterapkan dengan medan
magnet frekuensi tinggi menghasilkan panas. Nanopartikel padat yang
bila terkena medan magnet eksternal menginduksi panas dan memicu
pelepasan obat pada hipertermia kanker.
e. Ultrasound Responsive
Gelombang ultrasonik (frekuensi tinggi > 20 Hz) digunakan secara luas
untuk diagnosis karena menembus jauh ke dalam jaringan namun tetap
lebih aman daripada sinar-X. Penurunan tekanan lokal yang cepat
menyebabkan penguapan atau evolusi gas terlarut sebagai gelembung
mikro, dimana membantu untuk menghancurkan batu empedu dan ginjal.
 Gambar 5. Ultrasound memicu pelepasan dari gelembung mikro oleh
efek mekanis oleh kavitasi

11. Challenges and Future Directions

a. Nanomedicine Challenges and Improvements
Dalam beberapa penelitian, nanopartikel mengakibatkan uptake oleh
sistem retikuloendotelial dan mengakibatkan inflamasi pada hati, paru-
paru dan otak akibat stres oksidatif yang diinduksi oleh nanopartikel.
Sensitivitas terhadap rangsang spesifik harus lebih tinggi karena
pemberian rangsang eksternal dalam jumlah tinggi (medan listrik, medan
magnet, cahaya dan panas) dapat menyebabkan kerusakan pada jaringan
yang sehat. Oleh karena itu, mendapatkan persetujuan peraturan untuk
nanomedicine sangat sulit dan analisis farmakoekonomi harus dilakukan
sebelum pengembangan.
b. Microfluidics in Controlled Drug Delivery
Teknologi Lab on a Chip (LOC) yang melibatkan perangkat mikro yang
dilengkapi dengan ruang dan saluran kecil. Perangkat mikro ini
mengontrol perilaku aliran cairan untuk mengantarkan obat ke tempat
tertentu yang lebih efisien. Selain itu, pelepasan zat obat dapat diprogram
dengan memanipulasi sifat fisik dan kimia dari struktur polipeptida.
c. Molecularly Imprinted Polymers (MIPs)
Polimer pencetakan molekul adalah polimer ikatan silang yang memiliki
situs pengikatan yang spesifik untuk molekul target. Polimer ini ikatan
silang yang memiliki situs pengikatan khusus untuk molekul target.
d. Intelligent Biomaterials
Ruang lingkup besar untuk pengembangan biomaterial cerdas yang dapat
merasakan dan beradaptasi secara otomatis dengan lingkungan dan
mengontrol pelepasan obat, misalnya, hidrogel cerdas yang dapat
 merasakan kadar gula darah di lingkungan sekitar (pH atau suhu) untuk
memberikan dosis spesifik insulin yang diperlukan untuk
mempertahankan kadar gula darah.
e. CRISPR CAS9 Based Systems
Sistem Berbasis CRISPR CAS9 adalah sekelompok urutan DNA yang
terutama ditemukan pada prokariota sebagai efektor sistem kekebalan
adaptif.
f. Quantum Sensing Drug Delivery
Quantum dots (QDs) adalah semikonduktor nanopartikel berbasis karbon
dengan kelembaman kimia yang kuat, luas permukaan spesifik yang
lebih tinggi, kapasitas yang lebih rendah untuk memberikan toksisitas
dan kelarutan yang lebih tinggi.
g. Three-Dimensional Printing in Drug Delivery
Pencetakan 3D dalam pengiriman obat menawarkan pengobatan pribadi
yang disesuaikan untuk kemanjuran terapeutik yang lebih baik dalam
perangkat medis khusus, implan dan cetakan obat-eluting (tablet cetak
3D) dengan dosis, bentuk, ukuran, dan karakteristik pelepasan yang
disesuaikan.

12. Conclusions
Eksipien digunakan untuk mendapatkan struktur, meningkatkan stabilitas
dan menutupi rasa. Bentuk sediaan padat, semipadat dan cair adalah bentuk
sediaan konvensional yang mengalami fluktuasi kadar obat dalam plasma yang
menuntut dosis dan frekuensi pemberian dosis yang tinggi dengan kepatuhan
pasien yang buruk. Sistem penghantaran obat terkontrol telah muncul sebagai
alternatif untuk jenis konvensional, untuk meningkatkan bioavailabilitas,
memperluas pelepasan obat dan mempertahankan kadar plasma obat dalam
jendela terapeutik dengan efek samping yang minimal. Disolusi, difusi,
penetrasi air dan sistem penghantaran obat yang dikendalikan secara kimia
adalah jenis sistem penghantaran obat yang dikendalikan. Selanjutnya,
nanocarrier dengan biomaterial cerdas dan teknik manufaktur aditif dapat
dikembangkan untuk mencapai pengiriman yang ditargetkan terkontrol.
Kemudian, nanocarrier dengan biomaterial cerdas dan teknik manufaktur aditif
dapat dikembangkan untuk mencapai pengiriman yang ditargetkan terkontrol.
Pengiriman berbasis CRISPR cas9 yang terintegrasi dengan penginderaan
kuantum) untuk menargetkan serta mengontrol rilis.