BAB I

PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG

Tablet adalah sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi.
Berdasarkan metode pembuatannya tablet dapat digolongkan sebagi tablet kempa dan
tablet cetak. Tablet kempa dibuat dengan tekanan tinggi pada serbuk atau granul dengan
menggunakan cetakan baja, sedangkan tablet cetak dibuat dengan menekan massa serbuk
lembab dengan tekanan rendah kedalam lubang cetakan.

Tablet ini juga merupakan bentuk sediaan oral yang banyak diproduksi dan disukai
oleh masyarakat karena tablet mempunyai beberapa keuntungan diantaranya adalah :
ketepatan dosis, mudah cara pakainya, relatif stabil dalam penyimpanannya dalam
transportasi dan distribusi kepada konsumen serta harganya realtif murah.

Tablet merupakan bentuk sediaan yang paling banyak digunakan, karena memiliki
beberapa keuntungan antara lain: 1) ketepatan dosis, 2) mudah cara pemakaiannya, 3)
stabil dalam penyimpanan, 4) mudah dalam transportasi dan 5) dari segi ekonomi relatif
murah dibanding dengan bentuk sediaan obat lainnya.
Komposisi utama dari tablet adalah bahan berkhasiat yang dapat dicetak langsung
menjadi tablet atau ditambah bahan tambahan lain. Bahan tambahan yang umum
digunakan dalam pembuatan tablet yaitu bahan pengisi, bahan penghancur, bahan
pengikat, bahan pelicin dan bahan tambahan lain seperti bahan pewarna dan pemberi
rasa.

Kebanyakan bentuk pelepasan terkendali (sustained release) dirancang supaya

pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan sejumlah obat segera setelah
pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan secara
berangsur-angsur dan terus menerus melepaskan sejumlah obat lainnya selama periode
waktu yang diperpanjang biasanya 8 sampai 12 jam.

Menurut Rao et al, (2001), tujuan utama dari sediaan pelepasan terkendali adalah
untuk mempertahankan kadar terapeutik obat dalam darah atau jaringan selama waktu
yang diperpanjang. Keunggulan bentuk sediaan ini menghasilkan kadar obat dalam darah
yang merata tanpa perlu mengulangi pemberian unit dosis.
 Dewasa ini penyakit yang menyerang manusia semakin bermacam- macam, teknologi
pengobatan dituntuk untuk teerus berkembang, kenyamanan dan keselamatan pasien
adalah yang nomor satu. Kenyamanan pasien perlu diperhatikan untuk meningkatkan
kepatuhan pasien, terutama pasien kronis yanmembutuhkan pengobatan secara kontinyu.
Berbagai inovasi perlu dilakukan untuk mencapai tujuan yang diinginkan yaitu obat bisa
sampai ke sel taget dan menimbulkan efek.
Seperti yang kita ketahui mekanisme penghantaran obat ada bermacam- macam yaitu
ada Immediate release, lepas biasa, dan modified release. Masing- masing mekanisme
memiliki kelebihan dan kekurangan, semua tergantung kebutuhan. Akan tetapi obat
konvensional dinilai kurang efektif sedangkan obat terbaru yang menggunakan
mekanisme modified release lebih efektif. Modified release sendiri ada sustained release
dan controlled release.

B. Rumusan masalah
1. Bagaimana cara pelepasan obat tablet lepas terkendali dalam tubuh?
2. Bagaimana perjalanan obat dalam tubuh sediaan tablet lepas terkendali?
3. Faktor faktor yang mempengaruhi pelepasan tablet lepas terkendali?
C. Tujuan
1. Untuk mengetahui dan memahami pelepasan tablet lepas terkendali.
2. Untuk mengetahui dan memahami perjalanan obat dalam tubuh sediaan tablet
lepas terkendali.
3. Untuk mengetahui dan memahami Faktor faktor yang mempengaruhi
pelepasan tablet lepas terkendali.
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

Pengertian

Tablet adalah sediaan padat mengandung dengan bahan obat atau tanpa bahan pengisi.
Berdasarkan metode pembuatannya, dapat digolongkan sebagai tablet cetak dan tablet kempa.
Tablet kempa dibuat dengan cara memberi tekanan tinggi pada serbuk atau granul
menggunakan cetakan baja. Tablet berbentuk kapsul umumnya disebut kaplet
(Simbilon,2008).

Keuntungan Tablet :

 Tablet merupakan bentuk sediaan yang utuh dan menawarkan kemampuan terbaik dari
semua bentuk sediaan oral untuk ketepatan ukuran serta variabilitas kandungan yang
paling rendah.
 Biaya produksi yang paling rendah.
 Bentuk ringan, kompak, murah, mudah dikemas, mudah diproduksi secara masal dan
mudah dikirimkan.
 Pemberian randa pengenal produk pada tablet paling mudah dan murah, tidak
memerlukan langkah pekerjaan hambatan bila menggunakan permukaan pencetak yang
bermonogram atau berhiasan timbul.
 Tablet bisa dijadikan produk dengan profil pelepasan kusus, seperti pelepasan di usus
atau produk pelepasan terkendali.
 Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang memiliki sifat pencampuran kimia,
mekanik dan stabilitas mikrobiologi yang paling baik (Simbilon,2008).

Kerugian Tablet :

 Beberapa obat tidak dapat dikempa menjadi padatan kompak, tergantung pada keadaan
amorf dan rendahnya berat jenis.
 Obat yang kelarutannya rendah, dosisnya tinggi, absorbsi optimumnya tinggi melalui
saluran cerna akan sukar atau tidak mungkin diformulasi dan difabrikasi.
 Obat yang mempunyai rasa pahit, bau yang tidak dapat dihilangkan, peka terhadap
oksigen dan kelembaban udara, perlu dilakukan pengkapsulan, penyelubungan dan
memerlukan penyalutan dulu sebelum dikempa (Simbilon,2008).
  Macam formulasi tablet banyak, terdiri dari zat aktif dan vehiculum atau pembantu
(pengisi, pelicin, pelarut, penghancur dll).

Syarat syarat tablet :

 Menurut Farmakope Indonesia yaitu ada keseragaman bobot, kadar, kekerasan, dan waktu
hancur.
 Menurut farmakope USA yaitu sama dengan yang diatas, ditambah kecepatan
disolusi (kecepatan hancur dalam tubuh, biasanay 15 menit) dan bioavailabilitas. Dalam
hal pemberian tablet spesifikasi jenis diperhatikan agar tepat cara pemberiannya
(Nafsiah, 2009).

Absorbsi obat terjadi setelah bahan aktif terlepas dari tablet & larut dalam cairan cer
na. Ada perbedaan perjalanan/nasib obat sebelum diabsorpsi dari berbagai formula dan jenis t
ablet itu yaitu : onset & durasi serta bioavailabilitasnya (Simbilon,2008).

Tablet pelepasan terkendali merupakan tablet yang dibuat dengan formulasi

sedemikian rupa hingga zat aktif akan tersedia selama jangka waktu tertentu, harus ditelan
utuh, tidak boleh dikunyah, juga tidak boleh digerus. Kecuali divide dose (dapat dipotong
menjadi beberapa bagian), biasanya sudah disediakan garis garis pemotong pada tablet.
Contoh untuk obat dengan devide dose adalah Quibron TSR®. Di pasaran tablet pelepasan
terkendali macamnya berupa: retard, time span, time release, extend, oros (Nafsiah, 2009).

Tablet yang pelepasan obatnya secara terkendali dan secara ideal proses tersebut
diharapkan berlangsung pada laju yang konstan tanpa tergantung pada pH dan kandungan ion
pada semua bagian saluran cerna. Tujuan utama dari suatu produk obat pelepasan terkendali
adalah untuk mencapai efek terapetik yang diperpanjang, disamping juga untuk memperkecil
efek samping yang tidak diinginkan yang disebabkan oleh adanya fluktuasi kadar obat dalam
plasma (Nafsiah, 2009).

Sediaan yang pelepasannya dikendalikan memiliki tujuan untuk mengendalikan

jumlah obat yang ada dalam plasma. Dengan kata lain untuk mencapai kinetika pelepasan
yang reprodusibel, dapat diperkirakan dan jumlah dalam plasmanya reprodusibel. Salah satu
sediaan yang menjadi landasandibuatnya sediaan pelepasan terkendali adalah infus. Pada saat
infus digunakan maka akan terjadi kenaikkan konsentrasi obat dalam plasma hingga
terjadinya kondisi tunak. Kondisi tunak ini tercapai ketika laju obat yang masuk ke tubuh
sama dengan laju eliminasinya dari tubuh. Lalu ketika infus dihentikan maka konsentrasi obat
akan turun mengikuti orde 1. Jumlah obat dalam tubuh yang diberikan dengan infus dapat
diprediksi dan reprodusibel dengan melakukan perhitungan farmakokinetikanya.
Akan tetapi infus memiliki beberapa kerugian, yaitu :
1. Tidak nyaman bagi pasien
2. Perlu adanya ahli kesehatan dalam proses penggunaannya
3. Terbatas pada beberapa jenis obat saja, yaitu pada larutan atau yang mudah terlarut air
4. Sediaan infus harus steril

Sediaan pelepasan terkendali ditujukan memiliki profil konsentrasi plasma terhadap

waktu yang mirip dengan infus, tetapi tanpa memiliki keterbatasan infus. Profil konsentrasi
plasmanya harus datar dan mudah diprediksi. Jika dibandingkan dengan sediaan
konvensional, sediaan lepas tunda memiliki profil konsentrasi plasma yang mudah diprediksi
dan durasinya lama. Hal ini akan meniadakan kondisi obat yang konsentrasinya di bawah
minimum effective concentration (MEC) atau terlalu tinggi dosisnya (hingga efek toksis).
Pengurangan frekuensi penggunaan merupakan keuntungan lainnya, sehingga dapat
meningkatkan kepatuhan pasien. Sediaan pelepasan terkendali jarang tersedia dalam bentuk
oral. Kebanyakan sediaan ini menggunakan jalur administrasi transdermal, ophtalmic, vaginal
dan parenteral. Selain itu sediaan pelepasan terkendali tidak dinyatakan sebagai dosis (mis:
500 mg), tetapi sebagai laju pelepasannya (mis: 20 µg/jam)
Sediaan pelepasan terkendali ditujukan memiliki profil konsentrasi plasma terhadap
waktu yang mirip dengan infus, tetapi tanpa memiliki keterbatasan infus. Profil konsentrasi
plasmanya harus datar dan mudah diprediksi. Jika dibandingkan dengan sediaan
konvensional, sediaan lepas tunda memiliki profil konsentrasi plasma yang mudah diprediksi
dan durasinya lama. Hal ini akan meniadakan kondisi obat yang konsentrasinya di bawah
minimum effective concentration (MEC) atau terlalu tinggi dosisnya (hingga efek toksis).
Pengurangan frekuensi penggunaan merupakan keuntungan lainnya, sehingga dapat
meningkatkan kepatuhan pasien.
Sediaan pelepasan terkendali jarang tersedia dalam bentuk oral. Kebanyakan sediaan
ini menggunakan jalur administrasi transdermal, ophtalmic, vaginal dan parenteral. Selain itu
sediaan pelepasan terkendali tidak dinyatakan sebagai dosis (mis: 500 mg), tetapi sebagai laju
pelepasannya (mis: 20 µg/jam). 2.2 Membran Polimer Pelepasan obat dari membran polimer
dipengaruhi oleh kemampuan zat untuk berdifusi. Difusi obat terjadi melalui membran
polimer atau pori-pori yang terdapat dalam membran. Untuk mencapai pelepasan yang
konstan dari obat yang dienkapsulasi oleh membran polimer maka obat biasanya berada
dalam bentuk padat yang terdispersi dalam medium cair atau semisolid. Konsentrasi obat
dimana terjadi difusi akan selalu konstan (hanya obat yang tersaturasi dalam medium dispersi
dapat berdifusi), selama jumlah obat yang berlebih terdapat dalam bentuk padat. Obat yang
berdifusi ke luar akan mengurangi konsentrasi dalam medium pendispersi, tetapi hal ini akan
diseimbangkan oleh obat yang berada dalam bentuk padatan. Selama terdapat obat dalam
bentuk padat maka pelepasan obat orde nol akan tercapai.
Membran polimer yang digunakan untuk sediaan ini dapat berupa:
1. Non-pori, pelepasan obat dengan difusi melalui membran
2. Mikropori, pelepasan obat dengan difusi melalui pori

Pelepasan obat akan bergantung pada:

1. Konsentrai obat dalam reservoir
2. Kemampuan obat berdifusi melalui membran polimer
3. Kemampuan obat berdifusi melalui lapisan adjacent
4. Tebal dari membran polimer
5. Tebal dari lapisan adjacent
6. Koefisien partisi obat dari reservoir ke membran polimer
7. Koefisien partisi obat dari membran polimer ke lapisan difusi air Jika polimer yang
digunakan adalah mikropori, maka porositas membran dan tortuosity pori adalah hal
penting dalam menentukan pelepasannya.

Contoh Sediaan yang Pelepasannya Diatur dengan Membran Polimer

1. Ocusert
Ocusert adalah ocular insert untuk pilokarpin. Membran polimernya adalah
kopolimer etilen vinil asetat yang berpori. Cairan dapat mempenetrasi membran
dan melarutkan obat sehingga dapat berdifusi melewati membran. Pelepasannay
biasanya 20 atau 40 µg/jam. Dalam beberapa jam pertama setelah pemberian,
pelepasannya akan melebihi 20 atau 40 µg/jam, tetapi setelah satu hari pemberian
pelepasan yang konstan akan tercapai. Sistem ini dapat digunakan selama 4 atau 7
hari untuk pengobatan glaukoma.
2. Progestasert
Progestasert adalah sediaan intrauterin dengan pelepasan terkendali. Obat yang
digunakan adalah progesteron. Progesteron berada dalam bentuk padat yang terdispersi
 pada matriks silikon. Membran polimer yang digunakan kopolimer etilin vinil asetat
yang tidak berpori. Sediaan ini dibuat untuk melepaskan 65 µg progesteron tiap jam
dan bisa digunakan selama 1 tahun sebagai kontrasepsi.
3. Mirena
Mirena mengandung levonogestrel yang dilepaskan 20 µg/hari dan dapat
digunakan hingga 5 tahun sebagai kontrasepsi. Sama seperti Progestasert, Mirena
juga digunakan pada intrauterin.
4. Norplant
Norplant adalah implan subkutan yang mengandung levonogestrel yang
terdispersi sebagai padatan dalam matriks silikon. Sediaan ini melepaskan 30 µg
levonogestrel tiap harinya. Sediaan ini berukuran 2.4 x 34 mm dan dapat
digunakan hingga 7 tahun sebagai kontrasepsi.
5. Transderm nitro
Tasnsderm nitro adalah sediaan transdermal yang sering juga disebut
transdermal therapeutic systems (TTS). Obat yang digunakan adalah nitrogliserin
dalam bentuk padat dan terdispersi dalam matrix silikon cair. Membran
polimernya adalah kopolimer etilen vinil asetat berpori. Sediaan ini melepaskan
500 µg nitrogliserin tiap cm 3 TTS per hari dan digunakan sebagai pengobatan
angina pectoris.

A. Matriks Polimer
Sama seperti pembelajaran sebelumnya tentang sediaan Pelepasan Terkendali, sistem
pembawa untuk penghantaran obatnya yaitu dengan difusi. Tetapi kelompok sistem obat
terkendali dengan matriks polimer, obat dilepasakan melewati matriks polimer bukan
melewati membrane polimer. Namun kita tidak memperoleh pelepasan orde nol tetapi selalu
pelepasan linier sebagai fungsi akar kuadrat dari waktu. Dengan memilih zat aktif dan
polimer yang benar, Pelepasan Terkendali lebih dapat diterima daripada Pelepasan
Diperpanjang. Obat selalu terdispersi dalam matriks polimer. Hal ini dapat diperoleh dengan
mudah yaitu dengan mencampur zat aktif sebagai partikel padat ke dalam polimer. Dalam
kasus ini polimer perlu dirubah menjadi bentuk semisolid atau cair. Bagaimanapun juga,
polimer yang merupakan cairan atau semisolid dalam suhu ruang atau dalam suhu badan
tidak akan mengahasilkan obat yang Pelepasan Terkendali tapi akan menjadi Pelepasan
Diperpanjang. Oleh karena itu, untuk pembuatan Pelepasan Terkendali terdapat berbagai
pilihan :
  Setelah mencampur zat aktif dengan polimer cair atau semisolid, polimer dapat
disambung silang pada tahapan ke dua setelah bercampur dengan partikel zat aktif.
 Dapat juga memanaskan polimer padat di atas titik lelehnya dan mencampur zat aktif
dengan polimer tersebut. Pada kondisi ini, campuran zat aktif dengan polimer perlu
untuk didinginkan pada suhu ruangan untuk meningkatkan viskositas atau untuk
mengeraskan sistemnya.
 Jika panas tidak dapat digunakan, contohnya pada masalah stabilitas,mungkin juga
untuk melarutkan zat aktif dan polimer pada pelarut yang sama dan kemudian
menguapkan pelarutnya. Untuk memberikan sistem pengantaran yang sesuai,
campuran polimer semisolid atau yang dipanaskan dengan obat dapat dibuat dalam
bentuk injeksi atau diekstrak ke dalam bentuk yang sesuai. Jika menggunakan teknik
penguapan pelarut, maka dapat dipengaruhi oleh bentuk cetakannya. Dibandingakan
dengan sistem permeasi terkendali dengan membrane polimer, tidak ada tahapan
untuk coating dan formulasinya secara umum lebih mudah dan lebih terjangkau. Di
sisi lain juga tidak ada dose dumping yang terjadi, sebagai contoh saat melewati
membrane yang salah. Pada kenyataannya, Transdermal Therapeutic Sistems (TTS)
dari tipe ini dapat dipotong menjadi bagian yang lebih kecil sehingga memberikan
laju pelepasan yang berbeda pada pasien tanpa menghilangkan fungsi dari sistem
Pelepasan Terkendali. Di sisi lain, laju pelepasan tidak selalu mengikuti kinetika orde
nol seperti pada sistem permeasi terkendali dengan membrane polimer.

Contoh Sistem Pelepasan Obat Difusi Terkendali dengan Matriks Polimer Beberapa bentuk
sediaan pada jenis ini telah berhasil dipasarkan terutama untuk aplikasi transdermal dan obat
hewan. Beberapa contoh sediaannya antara lain :

1. Sistem Nitro-Dur
Nitro-Dur merupakan sistem pengantaran obat transdermal pelepasan terkendali. Pada
sistem ini, zat aktif (nitrogliserin) diberikan dalam dispersi padat pada matriks
polimer hidrofilik. Lalu campuran zat aktif dengan matriks polimer ditambahkan pada
 strip penutup polietilen yang impermeable setelah sebelumnya sudah ditambahkan
dengan occlusive alumunium foil. Pada akhirnya plester polimer akrilat ditambahkan
sebagai adhesive rim untuk menempelkan sediaan pada kulit. Zat aktif lepas dari
sistem ini secara proporsional pada tempat penggunaan dan melepaskan 500 μg
nitrogliserin per cm TTS per hari untuk pengobatan angina.
2. Nitro-Dur II dan Sistem yang Sejenis
Nitro-Dur II merupakan perkembangan dari Nitro-Dur TTS. Tingkat pelepasan
obatnya juga merupakan fungsi linier dari tempat aplikasi sistem dengan tingkat
pelepasan dari 500 μg nitrogliserin per cm TTS per hari untuk pengobatan angina.
Setelah 12 jam, sistem telah mengantarkan kira-kira 6 % dari konsentrasi awal
nitrogliserin. Lagi-lagi kita dapat melihat bahwa sistem Pelepasan Terkendali
merupakan tingkat pelepasan, bukan dosis obatnya. Sistem Nitro-Dur II mengandung
nitrogliserin pada polimer adhesive berbasis akrilat dengan agen cross-linking.
Polimer tersebut memberikan dua keuntungan sebagai matriks pelepasan dan sebagai
agent adhesive untuk aplikasi kulit.
3. Sistem Matriks Polimer Berbasis Akrilat

Sistem lain pengantaran obat transdermal Pelepasan Terkendali yang

menggunakan sistem adhesive dengan polimer berbasis akrilat yang
mengandung agen cross-linking yaitu :
 Climara yang menghantarkan 17 -estradiolβ
 Habitrol yang menghantarkan nikotin 24 jam
 Minitran yang menghantarkan nitrogliserin 24 jam
 Nicotrol yang menghantarkan nikotin 24 jam
 Testoderm yang menghantarkan testosteron 24 jam

4. Sistem Deponit

Pada sistem pengantaran obat terkendali dengan sistem difusi

menggunakan matriks polimer ini, zat aktifnya juga adalah nitrogliserin.
Berbeda dengan sistem sebelumnya yang konsentrasi obat pada
matriksnya tidak seragam, tapi konsentrasi konsentrasi obat yang berbeda
diberikan pada beberapa lapisan dari matriks. Lapisan yang paling dekat
dengan lapisan adhesive memiliki konsentrasi obat terendah dan lapisan
matriks yang dekat dengan impermeable backing foil memiliki konsentrasi
obat tertinggi. Agar memperoleh perbedaan konsentrasi obat yang efektif
untuk difusi obat maka obat harus tersebar dalam matriks polimer.
Rentangnya harus dalam profil pelepasan orde nol pada laju pelepasan 500
μg nitrogliserin per hari.
Gambar 2.6 Sistem Deponit

5. Catapres dan Sistem yang Sejenis

Kita telah mendiskusikan tentang kekuatan fisik dari sistem

matriks polimer yang dapat mengurangi resiko dari dose dumping,
dibandingkan dengan sistem permeasi terkendali menggunakan membrane
polimer, tetapi tidak selalu menghasilkan laju pelepasan obat orde nol.
Contohnya pada Deponit, kita sudah melihat bahwa satu cara untuk
mengatasi masalah ini yaitu dengan menggunakan lapisan matriks yang
berbeda dengan konsentrasi obat berbeda pula.
Pada sistem transdermal catapres pelepasan terkendali yang
menggunakan difusi matriks telah dikombinasi dengan permeasi terkendali
menggunakan membran polimer. Zat aktif (clonidine) didispersikan pada
matriks polimer tetapi dilapisi dengan membran polimer yang sebenarnya
tidak mengandung zat aktifnya. Membran polimer ini mengatur pelepasan
obat dan kemudian menghasilkan kinetika pelepasan orde nol.
Contoh lain dari sistem matriks polimer yang dikombinasi dengan
control permeasi dari membrane polimer yaitu :

 Transderm-Scop yang mengandung skopolamin sebagai bahan aktif

dan juga sistem pengantaran transdermal.
 Norplant II, yang merupakan jenis implant hybrid untuk Pelepasan
Terkendali dari levonorgestrel.

6. Sistem Nitrodisc
Sistem ini merupakan variasi lain pada sistem matriks polimer sederhana
untuk pengantaran obat transdermal terkontrol. Di sini obatnya terdispersi
sebagai triturasi laktosa padat di dalam polietilen glikol 400 atau
campurang air. Dispersi ini lalu didispersikan dalam matriks polimer
(silicone elastomer). Gambar 6.9 menunjukkan skema sistem ini. Obat
lepas mengikuti kinetika akar kuadrat dari waktu dan 500 μg nitrogliserin
dilepaskan per cm2 alat per hari.

 Transderm-Scop yang mengandung skopolamin sebagai bahan aktif

dan juga sistem pengantaran transdermal.
 Norplant II, yang merupakan jenis implant hybrid untuk Pelepasan
Terkendali dari levonorgestrel.
6. Sistem Nitrodisc
Sistem ini merupakan variasi lain pada sistem matriks polimer sederhana
untuk pengantaran obat transdermal terkontrol. Di sini obatnya terdispersi
sebagai triturasi laktosa padat di dalam polietilen glikol 400 atau
campurang air. Dispersi ini lalu didispersikan dalam matriks polimer
(silicone elastomer). Gambar 6.9 menunjukkan skema sistem ini. Obat
lepas mengikuti kinetika akar kuadrat dari waktu dan 500 μg nitrogliserin
dilepaskan per cm2 alat per hari.

Gambar 2.7 Sistem Nitrodisc

2.3 Activation-Modulated Drug Delivery system

Difusi tidak hanya cara penghantaran untuk tercapainya controlled drug delivery
systems, cara lain yaitu:
1. Tekanan osmotic
2. Hidrasi
3. Hidrolisis

1. Osmotic pressure-activated controlled drug delivery system

Osmosis adaah difusi molekul air dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi
rendah. Contoh konsentrasi obat yang terlarut dalam DDS tinggi sedangkan yang
terlarut diluar DDS konsentrasi rendah jika kedua tempat ini akan dipisahan oleh
membrane semi permeable maka yang bisa diewati oleh molekul pelarut sehingga
pelarut akan berdifusi dari konsentrasi tinggi ke rendah ( luar ke dalam). Pelarut
atau air dapat mendorong obat keluar melalui celah, pelepasan obat keluar
dikontrol oleh membrane semipermeable dan gradient tekanan osmotic.
Faktor yang mempengaruhi influx air ( V/t)
-Luas permukaan, ketebalan dan permeabilitas air dari membrane semipermeable
(Am, hm, dan Pw masing-masing)
- perbedaan tekanan osmotic dalam dan luar DDS
Dari persamaan diatas bisa dilihat harus konstan untuk tercapainya
kecepatan pelepasan orde nol ( semua faktor dalam persamaan dianggap konstan).
Seperti yang telah dibahas sebelumnya obat keluar dari sistem penghantaran dan
air masuk akan konstan hanya jika konsentrasi terlarut diseimbangan dengn
disolusi zat terlarut.Bisa dicapai dengan penambahan obat sebagai dispersi padat
ke system penghantaran. Persamaan;

Cs: konsentrasi saturasi dari obat yang ada didalam system penghantaran.
Sistem penghantaran obat osmotic pressure-activated controlled kebanyakan
dikembangkan untuk penghantaran oral, sering disebut OROS ( abbreviation for
oral osmoic system)

a. Elementary osmotic pumps

2.8 gambar Elementary osmotic pumps

Obat ini hadir dengan inti tablet yang diseubungi dengan membrane
semipermeble. Pada membran ini lubang kecil dibuat dengan sinar laser, aksi ini
disebutt penghantaran orifice. Pada saat system obat ini tertelan maka air dari GI
akan berifusi melewati membrane semipermeable dan akan melarutkan obat,
larutan obat akan dipompa keluar melewati lubang bor. Tekanan osmotic
mengontrol jumla obat yang keluar ke GI lewat peghantaran orifice.

system ini tidak cocok untuk obat yang tidak larut air. Guna meningkatkan
tekanan osmotic perbedaan antara dlam dan luar system harus ditingkatkan pula,
eksipien lain yang larut air bisa ditambahkan. Hal ini diperlukan jika
- Aktivitas farmakologi obat tingi tapi laju pelepasan yang
diperlukan rendah
- Kelarutan obat tidak meningkat untuk menciptakan perbedaan
tekanan osmotic yang cukup besar
Contoh dari elementary osmotic pump
Contohnya adalah system Acutrim, system ini terdiri formulasi tablet phenyl
propanolamine hydrochloride (PPA HCl). Obat ini sangat larut air dan sesuai
untuk tipe controlled drg delivery. Tablet dilapisi dengan membrane
semipermeable ( selulosa triasetat) dengan siste orifice untuk menghantarkan
larutan obat. Untuk tercapainya pelepasan obat yang tnggi tablet kemudian di
lapisi dengan lapisan tipis yang cepat larut di pencernaan sebelum osmotic drug
delivery yang konstan diunakan. PPA HCl digunakan sebagai penurun nafsu
makan dan dilepaskan dalam periode lebih dari 16 jam. Penghantaran yang lama
ini sesuai untuk sediaan oral memberikan system waktu transit di GIT.
a. Push-pull system
System ini merupakan peningkatan dari elementary osmotic pump dan
berdasarkan tablet bilayer atau trilayer yang terdiri dari lapisan pendorog ( yang
mana adalah obat bebas) dan lapisan lain mengandung obat.
Tablet multilayer ini juga dilapisi oleh membrane semipereable dengan system
orifice. Lapisan pendorong mengandung agen osmotik aktif dan polimer yang
mengembang di air. Lapisan obat megandung obat, eksipien osmotic akif dan
agen pensuspensi.
Ketika pencernaan, di GIT akan masuk ke system dan menyebaban
a. Swelling dari lapisan pendorong
b. pembentukan dari cairan suspensi dari obat di lapisan obat
Perluasan dari lapisan pendorong akan menyebabkan pelepasan dari obat
dalam bentuk suspense ke GIT. Oleh karena itu sedemikian penting obat larut
setelah lepas dari push-pull system

2.9 Gambar Push-pull system

Contoh:
a. Procardia XL : obat ( indometacin) hadir dalam lapisan obat dan
dilepaskan dengan suspensi obat pada kecepatan konstan selama 24 jam.
Bergantung dengan PH GIT dan motilitas
b. Ditropan XL: oxybutynin--obat antispasmodic, agen anti kolinergik untuk
mengatasi over reaksi urinasi.
c. Dynacirc R
d. Lucorol XL
e. Cover HS
f. Conserta adalah system OROS
Sistem push-pull juga bisa digunakan utuk administrasi lain dbandingkan
rute oral . Obat ini biasanya hadir dengan larutan di kantong reservoir dan lunak

serta dindingnya impermeable. Reservoir ini dikelilingi oleh reservoir lain yang
mengandung agen osmotic aktif yag dikelilingi membrane semi permeable, Ketika
disisipkan contoh saat aktivitas rectal, atau implantasi kedalam tubuh, air dari
sekeliling jaringan akan berpenetrasi melewati dinding semi permeable dan
melarutkan agen osmotic aktif sehingga menngkatkan tekanan osmtik. Hal ini kan
membuat tekanan dan merusak reservoir obat, mengurangi volumenya dan
mendorong obat keluar dari reservoir. Pengoontrolan pelepasan orde nol akan
dihasilkan selama beberapa hari atau minggu

serta dindingnya impermeable. Reservoir ini dikelilingi oleh reservoir lain yang
mengandung agen osmotic aktif yag dikelilingi membrane semi permeable, Ketika
disisipkan contoh saat aktivitas rectal, atau implantasi kedalam tubuh, air dari
sekeliling jaringan akan berpenetrasi melewati dinding semi permeable dan
melarutkan agen osmotic aktif sehingga menngkatkan tekanan osmtik. Hal ini kan
membuat tekanan dan merusak reservoir obat, mengurangi volumenya dan
mendorong obat keluar dari reservoir. Pengoontrolan pelepasan orde nol akan
dihasilkan selama beberapa hari atau minggu

3.1 Gambar skem Alzet osmotic pump

2. Hydration-activated controlled drug delivery system

Sistem ini terdiri dari polimer hidrofilik dimana obat terdispersi. Ketika
system kontak dengan cairan maka matiks polimer mengembang dan menyebakan
pelepasan obat. Contoh obat ini adalah tablet Valrelease
.
3. Hydrolisis- activated controlled drug delivery system
Polimer seperti Polylactides, poly(lactide coglycolide) copolymers dan polu
(orthoesters) termasuk polimer bioerodible dan biodegradable.
Contoh grup sistem controlled release

- Implants.
Zoladex terdiri dari kopolimer implant berisi obat goserilin.Obat ini
merupakan analog GRH untk treatment cancer prostat. Pelepasan dari implant
dalam satu periode lebih dari 3 bulan melalui erosi permukaan dari polymer dan
fase kedua lewat eroosi bulk. Degradasi hydolytik dari ikatan polymer mengontrol
pelepasan obat
- Mikrosfer controlled-release
Lupron Depot adalah sediaan injeksi. Zat aktf luprolid sama dengan
goserelin fungsinya. Obat ini disaukan kedalam mikrosfer ( asam polyactic) lalu
diinjeksikan secara subkutan. Obat ini dilepaskan dengan pengontrolan selama 4
bulan.
- Controlled release wafer
Glidal adalah controlled release wafer untuk obat local pada lubang
operasi seelah reseks tumor otak. Zat aktif adala oncolytic drug carmustine

- Implants.
Zoladex terdiri dari kopolimer implant berisi obat goserilin.Obat ini
merupakan analog GRH untk treatment cancer prostat. Pelepasan dari implant
dalam satu periode lebih dari 3 bulan melalui erosi permukaan dari polymer dan
fase kedua lewat eroosi bulk. Degradasi hydolytik dari ikatan polymer mengontrol
pelepasan obat
- Mikrosfer controlled-release
Lupron Depot adalah sediaan injeksi. Zat aktf luprolid sama dengan
goserelin fungsinya. Obat ini disaukan kedalam mikrosfer ( asam polyactic) lalu
diinjeksikan secara subkutan. Obat ini dilepaskan dengan pengontrolan selama 4
bulan.
- Controlled release wafer
Glidal adalah controlled release wafer untuk obat local pada lubang
operasi seelah reseks tumor otak. Zat aktif adala oncolytic drug carmustine

2.4 Sistem Pengaturan Umpan Balik Penghantaran Obat Terkontrol

(Feedback-regulated Controlled Drug Delivery Systems)

Konsentrasi obat dalam plasma yang konstan tidak selalu diperlukan,

malah pelepasan yang ritmik diperlukan, seperti pada pengobatan penyakit yang
dikontrol oleh hormon. Contohnya, adalah penghantaran insulin untuk pasien
diabetes, dimana pelepasan obat dalam jangka panjang terjadi berdasarkan
variabel pelepasan yaitu kadar glukosa dalam darah. Penelitian sedang dilakukan
untuk mengembangkan sistem penghantaran bioresponsif untuk situasi atau
kondisi semacam itu. Pada sistem ini, umpan balik (feedback) biologis digunakan
untuk pengaturan pelepasan obat. Pada kasus ini, pengaturan umpan balik atau
respon pelepasan insulin adalah konsentrasi glukosa dalam darah. Saat ini sistem
seperti ini belum ditemukan di pasaran. Kami hanya akan mendiskusikan satu cara
untuk mencapai pengaturan respon sistem penghantaran obat terkontrol.
Insulin sudah terenkapsulasi di dalam cangkang polimer hidrogel yang
mengandung seyawa kelompok amin tersier. Cangkang tersebut juga mengandung
glukosa oksidase. Pada pH tinggi polimer tidak larut dan tidak mengembang,
dengan demikian insulin tidak dapat dilepaskan. Bagaimanapun konsentrasi
glukosa meningkat, glukosa dapat berpenetrasi ke dalam polimer. Di sini, glukosa
oksidase akan mengoksidasi molekul glukosa menjadi asam glukonat, dengan
demikian pH membran pun menurun. Hal ini memudahkan protonasi dari
senyawa amin tersier menjadi senyawa amin kuartener yang membuat polimer
menjadi lebih hidrofilik sehingga mengembang dan memudahkan pelepasan dari
insulin yang terenkapsulasi. Seperti yang terlihat pada gambar berikut.
Insulin sudah terenkapsulasi di dalam cangkang polimer hidrogel yang
mengandung seyawa kelompok amin tersier. Cangkang tersebut juga mengandung
glukosa oksidase. Pada pH tinggi polimer tidak larut dan tidak mengembang,
dengan demikian insulin tidak dapat dilepaskan. Bagaimanapun konsentrasi
glukosa meningkat, glukosa dapat berpenetrasi ke dalam polimer. Di sini, glukosa
oksidase akan mengoksidasi molekul glukosa menjadi asam glukonat, dengan
demikian pH membran pun menurun. Hal ini memudahkan protonasi dari
senyawa amin tersier menjadi senyawa amin kuartener yang membuat polimer
menjadi lebih hidrofilik sehingga mengembang dan memudahkan pelepasan dari
insulin yang terenkapsulasi. Seperti yang terlihat pada gambar berikut.

Skema Pelepasan Insulin yang Terenkapsulasi

Hal ini tentu saja dapat memudahkan studi konseptual pada

pengembangan sistem penghantaran obat dengan pengaturan secara bioresponsif.

Bab 3
Penutup
Kesimpulan
Konsentrasi tunak plasma dapat dicapai dengan infusi obat meskipun tidak
tepat sekali. Sistem penghantaran obat terkontrol dapat diformulasikan untuk
memberikan kinetika pelepasan dan konsentrasi obat dalam plasma yang dapat
diprediksi sebagaimana pada infus. Pelepasan obat terkontrol dapat dicapai
dengan cara difusi terkontrol, osmosis, hidrasi atau hidrolisis. Sistem ini dapat
memberikan pelepasan terkontrol, tetapi tidak mentargetkan dan mengontrol obat
pada lokasi aksi.
Daftar Pustaka
Perrie, Yvonne dan Thomas Rades. 2009. FASTtrack Pharmaceutics : Drug
Delivery and Targeting. Pharmaceutical Press : London