REFARAT

2021

KOAGULOPATI PADA USIA LANJUT

OLEH:

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR

2021
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI.............................................................................................................. II
DAFTAR GAMBAR................................................................................................ III
DAFTAR SINGKATAN.......................................................................................... IV
I. PENDAHULUAN............................................................................................... 1
II. CORONAVIRUS............................................................................................ 2
III. PATOGENESIS COVID-19..........................................................................3
A. RESPON HOST FISIOLOGIS........................................................................................................ 3
B. RESPON HOST PATOGEN........................................................................................................... 6
IV. IMMUNOPATOGENESIS BADAI SITOKIN............................................7
A. AKTIVASI SEL IMUN BAWAAN ABNORMAL......................................................................... 7
B. AKTIVASI SEL IMUN ADAPTIF ABNORMAL.......................................................................... 8
C. ABNORMAL SITOKIN DIHUBUNGKAN DENGAN BADAI SITOKIN..................................10
V. RINGKASAN.................................................................................................... 16
DAFTAR PUSTAKA................................................................................................ 17

ii
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Partikel Virus Corona....................................................................3

Gambar 2. SARS-CoV berikatan ke ACE-2...................................................4

Gambar 3. Siklus SARS-CoV-2 dalam sel inang............................................4

Gambar 4. Respon imun host fisiologis infeksi SARS-CoV-2.......................5

Gambar 5. Aktivasi mediator inflamasi pada COVID-19...............................6

Gambar 6. Karakterisasi patofisiologi penyakit COVID-19...........................6

Gambar 7. Disregulasi sistem imun yang menginduksi badai sitokin.............9

Gambar 8. Aktivasi yang abnormal leukosit dan produksi sitokin................10

Gambar 9. Gp130 dan jalur JAK-STAT........................................................11

Gambar 10. Mekanisme badai sitokin SARS-CoV-2....................................12

Gambar 11. Outcome badai sitokin...............................................................14

Gambar 12. Penghambat Sitokin dan cara kerjanya......................................14

ii
 DAFTAR SINGKATAN

RNA : Ribonucleic acid

SARS : Severe Acute Respiratory

Syndrome MERS : Middle East Respiratory

Syndrome WHO : World Health Organization

COVID-19 : Coronavirus disease 2019

ICU : Intensive Care Unit

ARDS : Acute Respiratory Distress Syndrome

MOF : multi organ failure

LED : laju endap darah

CRP : C-Reactive Protein

TNF-α : Tumor Necrosis Factor-α

IL : interleukin

GCSF : Granulocyte Colony Stimulating Fever

CXCL10 : CXC Motif Chemokine Ligand10

MCP-1 : Monocyte Chemoattractant Protein-1

MIP-1 : Machrophage inflammatory protein 1

FGF : Fibroblast Growth Factor

PDGF : platelet derived growth factor

VEGF : Vascular endothelial growth

factor JAK : Janus Tirosin Kinase

HE : hemagglutinin esterase

ACE-2 : Angiotensin Converting Enzyme-2

TMPRSS2 : transmembran serin protease 2

RE : Retikulum Endoplasma

iv
PAMPs : Pathogen Associated Molecular Patterns

DAMPs : Damage Associated Molecular Patterns

PAMPs : Pathogen Associated Molecular Patterns

PRRs : Pattern Recognition Receptors

APC : Antigen Presenting Cell

TLRs : Toll-like receptor

NLR : nucleotide-binding domain leucine-rich repeat

IFN-γ : interferon tipe II

MCP1 : monosit chemoattractant protein 1

IP-10 : interferon gamma-induced protein 10

NK : natural killer

NETs : Neutrophil Extracellular Traps

PD-1 : programmed cell death protein-1

TIM3 : T-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3

CSFR : Colony stimulating factor

receptor mIL-6R : membrane bound IL-6 receptor

sIL-6R : soluble IL-6 receptor

GM-CSF : granulocyte-macrophage colony-stimulating factor

JAK-STAT : Janus kinase transducer and activator of transcription

ROS : Reactive Oxygen Species

TF : tissue factor

STAT3 : signal transducer and transcriptional activator 3

v
 IMUNOPATOGENESIS BADAI SITOKIN PADA COVID 19
Akiko Syawalidany Tahir, Satriawan Abadi*,
Suriani Alimuddin**, Harun Iskandar***
*Divisi Intensif dan Critical Care,
**Divisi Alergi Imunologi, ***Divisi Pulmonologi
Departemen Ilmu Penyakit Dalam,
Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin

I. PENDAHULUAN

Corona virus adalah virus Ribonucleic acid (RNA) yang berasal dari family
Coronaviridae, dapat menyebar ke manusia dan mamalia lain. Betacoronavirus
yang menginfeksi dua dekade terkahir di Asia yakni; Severe Acute Respiratory
Syndrome (SARS) dan Middle East Respiratory Syndrome (MERS).
Betacoronavirus yang ketiga dari family Coronaviridae, SARS CoV-2 pertama
kali terdeteksi di Wuhan, Hubei, Cina, pada Desember 2019, menyebabkan kasus
pandemik di seluruh dunia, kemudian oleh World Health Organization (WHO)
dikenal sebagai Coronavirus disease 2019 (COVID-19).1–3
Persentase pasien yang dirawat di Intensive Care Unit (ICU) dan evaluasi
persentase keseluruhan dari tingkat kematian oleh COVID-19 memerlukan
penilaian yang akurat. Perburukan klinis cepat sering terjadi pada kasus yang
berat disebabkan oleh hiperinflamasi sistemik akibat sitokin yang berlebihan yang
disebut sebagai badai sitokin. Badai sitokin yang signifikan dilaporkan terjadi
pada pasien dengan sepsis dan Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS).4,5
Istilah "sitokin" berasal dari kombinasi dua kata Yunani "cyto" yang berarti
sel dan "kinos" yang berarti gerakan. Sitokin adalah molekul pensinyalan sel yang
membantu komunikasi antar sel dalam respons imun dan merangsang pergerakan
sel menuju tempat peradangan, infeksi, dan trauma.6
Badai sitokin adalah kondisi hiperinflamasi sistemik tidak terkendali yang
disebabkan oleh sitokin berlebihan, dimana menyebabkan disfungsi endotel yang
memicu keadaan pro-koagulan, akhirnya berkembang menjadi koagulasi

1
diseminata intravaskular, menyebabkan embolisasi beberapa organ dan akibatnya
kegagalan multiorgan/multi organ failure (MOF).5,7
Badai sitokin ditandai dengan peningkatan laju endap darah (LED), C-
Reactive Protein (CRP), Tumor Necrosis Factor (TNF-α), berbagai interleukin
(IL) seperti IL-1β, IL-1RA, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-10,
Granulocyte
Colony Stimulating Fever (GCSF), CXC Motif Chemokine Ligand10 (CXCL10),
Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1), protein inflamasi makrofag
1/Machrophage inflammatory protein 1 (MIP-1), faktor pertumbuhan
fibroblast/Fibroblast Growth Factor (FGF), platelet derived growth factor
(PDGF), dan faktor pertumbuhan endotel vaskular/Vascular endothelial growth
factor (VEGF).7,8
Secara umum, badai sitokin terjadi pada berbagai penyakit, seperti
keganasan, penyakit rematik, dan sepsis. Meskipun berbagai pengobatan untuk
mengurangi badai sitokin telah diperkenalkan, belum ada rekomendasi perawatan
yang konkret telah dikeluarkan. Adanya penghambat sitokin, seperti IL-1 dan IL-6
atau Janus Tirosin Kinase (JAK) yang telah menunjukkan hasil yang menjanjikan
sebagai potensi untuk pengobatan COVID-19.4 Selanjutnya pada referat ini akan
membahas tentang imunopatogenesis badai sitokin pada COVID-19.

II. CORONAVIRUS
Coronavirus termasuk dalam famili Coronaviridae dalam ordo Nidovirales,
yang merepresentasikan tonjolan seperti mahkota di permukaan luar virus.
Dengan ukuran diameter sangat kecil (65–125 nm) dan mengandung RNA rantai
tunggal sebagai bahan nukleat, dengan ukuran panjang mulai dari 26 hingga
32kbs. Subkelompok famili virus corona adalah virus corona alfa, beta, gamma,
dan delta. Membran virus mengandung empat komponen struktural, yaitu protein
spike (S), envelope (E), membran (M) dan nucelocapsid (N).9,10
Struktur spike dibentuk oleh homotrimer S-glikoprotein, yang masing-
masing terdiri dari dua subunit, dimana S1 membentuk bagian yang terlibat dalam
pengenalan reseptor, dan S2 mengikat protein pada membran virus dan

2
memfasilitasi fusi virus. Komponen yang berperan penting dalam patogenesis dan

3
fusi virus kedalam sel host adalah Glikoprotein S dan hemagglutinin esterase
(HE), dikarenakan Glikoprotein S memiliki afinitas yang tinggi terhadap reseptor
Angiotensin Converting Enzyme-2 (ACE-2) terhadap permukaan sel dan HE
mempunyai peran dalam ikatannya dengan asam sialik di permukaan sel host.10,11

Gambar 1. Partikel Virus Corona.12

III. PATOGENESIS COVID-19

A. Respon Host Fisiologis

Virus SARS CoV-2 menular secara droplet, kemudian masuk ke
saluran pernapasan dan langsung ke alveolus, menempel di pneumosit tipe
2, dimana spike akan menempel dengan reseptor spesifik yaitu reseptor
ACE-2 yang merupakan reseptor kunci untuk invasi virus ini. Selanjutnya,
transmembran serin protease 2 (TMPRSS2) diperlukan virus untuk
memasuki sel inang. Setelah itu, RNA virus akan memasuki sel, proses ini
disebut sebagai endositosis atau internalisasi. Spike diaktifkan oleh tripsin
atau furin, yang memediasi fusi membran, dan RNA virus akan masuk ke
ruang intraseluler.13
Setelah pengikatan reseptor, perubahan pada protein S memfasilitasi
fusi dari envelope virus dengan membran sel melalui jalur endosom,
kemudian SARS-CoV-2 melepaskan RNA ke dalam sel inang. Genom RNA
ditranslasi menjadi poliprotein replikase virus pp1a dan 1ab, yang kemudian
menjadi produk kecil oleh protease virus. Polimerase menghasilkan
serangkaian mRNA subgenomik melalui transkripsi dan akhirnya ditranslasi

4
 menjadi struktur virus seperti envelope dan spike. Protein struktur virus dan
genom RNA kemudian dirakit menjadi virus yang utuh di dalam Retikulum
Endoplasma (RE) dan Apparatus Golgi, kemudian akan dikeluarkan dari sel
untuk memulai siklus baru.9

Gambar 2. Diagram skematis SARS-CoV berikatan ke ACE-2 untuk masuk ke

dalam sel.13

Gambar 3. Siklus SARS-CoV-2 dalam sel inang.9

5
 Respons imun yang tepat waktu, terlokalisasi, dan terkoordinasi
dengan baik sebagai garis pertahanan fisiologis pertama melawan infeksi
SARS-CoV-2 dimana mirip dengan virus sitopatik lainnya, infeksi SARS-
CoV-2 akan menginduksi kematian sel dan cedera pada sel epitel saluran
napas. Imunitas innate akan mengenal virus melalui Pathogen Associated
Molecular Patterns (PAMPs) dan mengenali jaringan yang rusak Damage
Associated Molecular Patterns (DAMPs) melalui Pattern Recognition
Receptors (PRRs) pada sel Antigen Presenting Cell (APC).10,14

Gambar 4. Respon imun host fisiologis terhadap infeksi SARS-CoV-2.14

Toll-like receptor (TLRs) mengenali PAMPs di sebagian besar ruang

ekstraseluler, memicu induksi faktor transkripsi sitokin proinflamasi seperti
NF-B. Sebaliknya, protein nucleotide-binding domain leucine-rich repeat
(NLR) mengenali DAMPs yang diekspresikan secara intraseluler, sehingga
memicu aktivasi inflamasi dan konversi proIL-1 menjadi IL-1 yang aktif,
yang menunjukkan aktivasi inflamasi lokal tanpa manifestasi sistemik.
Secara umum, proses ini meningkatan sekresi sitokin dan kemokin
proinflamasi, seperti IL-6, interferon tipe II (IFN-γ), monosit
chemoattractant protein 1 (MCP1), dan interferon gamma-induced protein
10 (IP-10), serta perekrutan sistem imun paru berikutnya, termasuk
makrofag dan sel dendritik.10,14,15

6
 Sehingga respons sitokin lokal dan sistemik terhadap infeksi
merupakan bagian penting dari respons awal host terhadap infeksi.
Pelepasan sitokin proinflamasi oleh sel natural killer (NK) dan makrofag,
ini nantinya akan mengamplifikasi dan mengaktifkan respon imun adaptif
lebih lanjut untuk meningkatkan clearence patogen atau mengatasi infeksi,
yang akan menyebabkan inflammasi sekitar 10-14 hari setelah infeksi. Sel
limfosit T berperan penting di fase ini, dimana sel T CD4+ berperan
menghasilkan sitokin proinflammasi, sel T CD8+ sebagai mediasi proses
sitotoksisitas, dan aktivasi sel B berperan dalam produksi antibodi.10,16

Gambar 5. Aktivasi mediator inflamasi pada COVID-19.17

B. Respon Host Patogen

Pada sebagian besar pasien COVID-19, respons imun gabungan dari
pelepasan sitokin awal dan aktivasi respons interferon diikuti dengan
perekrutan sel imun akan menghasilkan pembersihan SARS-CoV-2 dari
paru-paru. Namun, infeksi virus dapat berkembang menjadi lebih berat
karena respon imun yang terdisregulasi.14,18

7
 Gambar 6. Karakterisasi perkembangan patofisiologi penyakit COVID-19.14

IV. IMMUNOPATOGENESIS BADAI SITOKIN

A. Aktivasi sel imun bawaan abnormal

- Monosit dan Makrofag : monosit dan makrofag mengekspresikan
ACE2 yang menghasilkan aktivasi dan transkripsi proinflamasi. Monosit
dari pasien COVID-19, meskipun jumlahnya normal, menunjukkan aktivasi
fenotipe, dibuktikan oleh kapasitasnya untuk memproduksi IL-6, IL-10, dan
TNF. Monosit teraktivasi yang ada pada darah tepi pasien COVID-19
dicirikan oleh ekspresi permukaan CD11b, CD14, CD16, CD68, CD80,
CD163, dan CD206. Aktivasi monosit darah tepi secara khusus dikaitkkan
dengan keparahan penyakit dan prognosis yang buruk.19 Partikel virus
corona dapat ditemukan dalam makrofag, sehingga dapat mengaktifasi
reseptor inflammasom NLRP3 yang pada akhirnya akan terjadi pelepasan
berbagai sitokin proinflammasi dalam jumlah yang banyak (IL-6, GM-CSF,
IL-1B, TNF, CXCL-8, CCL-3) menyebabkan badai sitokin.15

- Netrofil: jumlah neutrofil dalam sirkulasi meningkat secara bertahap

seiring perkembangan COVID-19 ; dengan demikian, peningkatan kadar

8
neutrofil dapat digunakan memprediksi tingkat keparahan penyakit.
Neutrophil Extracellular Traps (NETs), yang merupakan jaringan
ekstraseluler DNA yang dilepaskan oleh neutrofil untuk mengendalikan
infeksi, juga diketahui dapat memperburuk peradangan. Penelitian
sebelumnya telah mengungkapkan bahwa NET yang abdormal berkontribusi
pada ARDS, fibrosis kistik, trombosis berlebihan, dan badai sitokin.16

- Sel Natural Killer :Untuk menjalankan peran secara efektif, sel NK

dilengkapi dengan sitokin pro-inflamasi (IFN-γ dan TNF-α) dan molekul
sitotoksik (perforin dan granzymes). sel NK juga memainkan peran
imunomodulator, yaitu dapat mengontrol respon imun yang berlebihan,
seperti yang terlihat pada kondisi autoinflamasi dan badai sitokin. Namun,
penurunan aktivitas, penurunan jumlah, dan defisiensi genetik sel NK telah
dikaitkan dengan perkembangan badai sitokin.8 Studi Qin dkk,
menunjukkan bahwa jumlah sel NK di darah tepi menurun pada pasien yang
terinfeksi SARS-CoV-2, terutama pada kasus yang parah.20

B. Aktivasi sel imun adaptif abnormal

- Disregulasi sel T: sel T berubah saat infeksi COVID-19 berkembang

dari ringan menjadi berat. Pada stadium berat, jumlah limfosit T tetap
rendah dibandingkan dengan pasien stadium ringan, dengan tingkat CD4+
T, CD8+ sel T, subset sel T helper, termasuk Th1, Th2, dan Th17, pada
tingkat di bawah normal.20 Pada Covid -19 awalnya terjadi aktivasi sel T
yang berlebihan, seiring perkembangan stadium penyakit sel T akan
mengalami exhausted dan terjadi peningkatan ekspresi dari programmed
cell death protein-1 (PD-1), T-cell immunoglobulin domain and mucin
domain-3 (TIM3), yang dimana peningkatan ekspresi ini akan berkorelasi
positif dengan keparahan penyakit.21,22 Sel T juga berperan pada badai
sitokin dengan cara merangsang lebih lanjut respon inflamasi dari sel imun
innate. Sebagai contoh, ekspresi IL-1𝛽, CSF1, dan CSF2 pada sel T dapat
berikatan dengan IL-1R dan Colony stimulating factor receptor (CSFR)
yang diekspresikan pada monosit, dan selanjutnya merangsang aktivasi

9
monosit.

10
Kemudian, Sel Th1 pada pasien dengan COVID-19 derajat berat dilaporkan
merangsang produksi IL-6 oleh monosit inflamasi yang, bersama dengan sel
Th17 dapat secara langsung bergabung dengan sel imun innate dalam
memicu pelepasan sitokin proinflamasi yang selanjutnya berkontribusi pada
badai sitokin dan kerusakan organ selanjutnya.16
Sel T regulator (Treg) memainkan peran penting dalam meredam respon
inflamasi yang berlebihan serta respon imun antivirus. Oleh karena itu, Treg
penting untuk menjaga keseimbangan antara kekebalan antivirus dan badai
sitokin yang berbahaya, sehingga adanya penuranan kadar dari sel T CD4
dan CD8, sehingga terjadi penurunan fungsi dari sel Treg untuk meredam
respon inflamasi.16,23

Gambar 7. Disregulasi sistem imun yang menginduksi badai sitokin.17

- Sel B dan produksi antibodi: Seperti halnya CD4+ T, CD8+ sel T, dan
sel NK, sel B juga menurun pada pasien COVID-19 derajat berat,
dibandingkan dengan pasien derajat ringan, Infeksi virus mengaktifasi sel B
dengan bantuan sel T CD4 untuk memproduksi antibodi neutralisasi.16
Jumlah sel B pada pasien dengan penyakit derajat berat berkurang secara
signifikan, artinya tidak cukup antibodi diproduksi. Akibatnya, replikasi
virus tidak akan terhambat, dan infeksi virus akan menyebar ke seluruh
tubuh, yang

11
 akan menyebabkan ketidakseimbangan lebih lanjut dalam respon imun dan
pelepasan lebih banyak sitokin proinflamasi oleh sel imun non-spesifik. 17
Zhao dkk, melakukan analisis terhadap 173 pasien COVID-19, untuk IgM
dan IgG spesifik SARS-CoV-2, menemukan bahwa mereka dengan penyakit
derajat berat atau kritis memiliki titer antibodi total yang tinggi serta respons
IgG yang tinggi, namun dikaitkan dengan hasil dan prognosis yang buruk.24

C. Abnormal sitokin dihubungkan dengan badai sitokin pada Covid-19

Banyak sitokin proinflamasi, seperti IL-6, TNF, IL-1, IL-2, IL-17, IFN-
gamma, G-CSF, MCP-1, IP-10, dan lainnya, ditemukan meningkat secara
signifikan pada pasien COVID-19 derajat berat.16 Peningkatan IL-6 paling
sering diukur dan dideteksi pada kasus infeksi SARS-CoV-2 yang parah.
Zhou dkk melaporkan bahwa sel Th1 penghasil GM-CSF patogen pada
pasien Covid-19 derajat berat menginduksi produksi IL-6 dari monosit
CD14+CD16+ sehingga dapat mempercepat peradangan yang terkait dengan
badai sitokin.25

Gambar 8. Aktivasi abnormal leukosit dan produksi sitokin.16

Dalam studi Yang dkk, mempelajari 48 sitokin pada darah tepi pasien
Covid-19, ditemukan 14 marker sitokin yang meningkat. Diantara 14 sitokin

12
ini, IP-10, MCP-3, dan IL-1ra yang diidentifikasi sebagai biomarker untuk

13
tingkat keparahan dan outcome penyakit. Ditemukan juga bahwa kadar IP-10
lebih tinggi pada pasien dengan penyakit derajat berat dibandingkan dengan
derajat ringan.26
Adanya disfungsi dari respon imun dan yang tidak terkontrol inilah yang
mensekresi sejumlah besar sitokin, menyebabkan terjadinya badai sitokin.27
Kadar dari sitokin respons akut (TNF dan IL-1β) dan sitokin kemotaktik (IL-8
dan MCP-1) meningkat pada awal hipersitokinemia dan memfasilitasi
peningkatan IL-6 yang berkelanjutan, dimana IL-6 akan berikatan dengan
membrane bound IL-6 receptor (mIL-6R) atau soluble IL-6 receptor (sIL-
6R), membentuk kompleks yang bekerja pada gp130, mengatur kadar IL-6,
MCP-1 dan granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)
melalui jalur Janus kinase-signal transducer and activator of transcription
(JAK- STAT), dan dengan demikian memperpanjang proses inflamasi.
Interleukin-6, bersama dengan sitokin pleiotropik lainnya, mendorong
respons fase akut yang meningkatkan serum feritin, komplemen, CRP, dan
faktor pro-koagulan.4,15

Gambar 9. Gp130 meregulasi kadar IL-6, MCP-1, dan GM-CSF melalui

jalur JAK-STAT.15
14
 Terjadinya disregulasi dari produksi sitokin dengan cepat, menyebabkan
kerusakan sel-sel sehat yang dimulai dari paru-paru dan dapat menyebar ke
organ lain termasuk ginjal, jantung, pembuluh darah, dan otak. Kaskade
kerusakan akibat badai sitokin dimulai dengan merusak penghalang epitel di
paru-paru. Kerusakan dari penghalang epitel di paru-paru atau jaringan lain
meningkatkan risiko untuk terjadinya infeksi bakteri.15
Badai sitokin merupakan faktor penting dalam perburukan beberapa
pasien COVID-19, dan menyebabkan kelainan seperti ARDS, MODS, dan
defek koagulasi.4 Secara khusus, efek gabungan dari TNF-α dan IFN-γ yang
merangsang sel untuk melakukan PANoptosis, yaitu kematian sel inflamasi
yang melibatkan komponen piroptosis, apoptosis, dan nekroptosis, yang dapat
mengakibatkan cedera jaringan paru.28 Akibatnya, sel endotel kapiler dan sel
epitel paru rusak, permeabilitas mikrovaskuler paru dan pembentukan
mikrotrombus meningkat, dan sejumlah besar protein dan cairan kaya fibrin
dikeluarkan ke stroma dan alveoli paru, membentuk edema paru non-
kardiogenik dan opasitas.29
Komplians paru menurun, inaktivitas alveolar meningkat, dan terdapat
hipoksia persisten, yang menyebabkan penurunan aktivitas Na-K-ATPase di
sel epitel alveolar, gangguan metabolisme seluler, dan selanjutnya
memperburuk retensi cairan dan hipoksia. Mediator inflamasi juga dapat
merusak endotel kapiler paru dan epitel alveolus, yang menyebabkan
kontraksi sel endotel vaskular, ruptur cell connection, dan terjadi peningkatan
permeabilitas vaskular secara signifikan. Kebocoran kapiler dihasilkan dari
peradangan yang didorong oleh sitokin inflamasi utama seperti TNF, IL-1,
IL- 6, IL-8, dan terutama VEGF, yang dulu disebut "faktor permeabilitas
vaskular." Kebocoran kapiler adalah komponen utama memburuknya fungsi
paru-paru pada COVID-19, yang mengakibatkan ARDS. Beberapa sitokin

15
proinflamasi (IL-6, L-1, dan CSF), kemokin (CCL2, CCL-5, IP-10, dan
CCL3), dan Reactive Oxygen Species (ROS) telah diidentifikasi sebagai
penyebab ARDS.30

Gambar 10. Mekanisme badai sitokin SARS-CoV-2 dan kerusakan terkait.15

Koagulasi abnormal mungkin menjadi alasan utama kegagalan organ dan

kematian pada pasien dengan COVID-19 derajat berat dan tanda kerusakan
organ pada sepsis, yang terutama disebabkan oleh badai sitokin.17
Mikrotrombus terjadi karena tissue factor (TF) diekspresikan baik dalam
monosit maupun dalam sel endotel vaskular melalui aktivitas sitokin
(terutama IL- 6), yang diduga mendorong konversi protrombin menjadi
trombin, yang
16
kemudian mengubah fibrinogen yang bersirkulasi menjadi fibrin dan
pembentukan bekuan darah berbasis fibrin. Neutrofil diserap oleh sel endotel
yang diaktifkan dan melepaskan NET, yang mengaktifkan jalur aktivasi
kontak koagulasi, serta trombosit, sehingga memperkuat pembentukan
bekuan darah.31 Selama badai sitokin, efektor antikoagulan alami utama,
seperti antitrombin atau penghambat jalur TF, selalu dihambat, sehingga
mendorong koagulasi dan mengakibatkan situasi ireversibel. Sitokin IL-1, IL-
6, TNF, signal transducer and transcriptional activator 3 (STAT3), dan NF-
kB adalah pengatur tertinggi penanda trombotik pada pasien COVID-19
derajat berat hingga kritis.17
Selain kerusakan paru-paru yang parah, badai sitokin juga dapat
menyebabkan gejala kardiovaskular, gejala hematologi, cedera ginjal akut,
dan kegagalan organ multipel, dan bahkan dapat mengancam jiwa.4 Seperti
disebutkan di atas, SARS-CoV-2 terutama menginfeksi sel melalui ACE2.
Virus kemudian dapat masuk ke dalam darah dan menginfeksi paru-paru lagi
melalui ACE2 yang diekspresikan pada sel-sel endotel kapiler paru.13

Gambar 11. Outcome badai sitokin.17

Di satu sisi, ini menyebabkan peningkatan viral load di paru-paru; di sisi
lain, virus mengikat ACE2 pada sel endotel, yang memungkinkan sel endotel

17
untuk diberi label patogen, dan dikenali sebagai target serangan oleh sistem
kekebalan inang. Selain itu, saat virus bersirkulasi ke seluruh bagian tubuh,
virus juga dapat menginfeksi organ lain yang mengekspresikan ACE2, seperti
jantung, ginjal, dan hati, yang selanjutnya memicu gangguan respons imun.
Hal ini menghasilkan amplifikasi kaskade, dimana sejumlah besar faktor
inflamasi diproduksi, akhirnya mengarah ke MODS.4,17
Berbagai studi memperlihatkan hasil yang signifikan dalam pengobatan
berbagai jenis badai sitokin, yang merupakan penghambat sitokin. Berikut
secara singkat penghambat badai sitokin dan cara kerjanya.4

Gambar 12. Penghambat Sitokin dan cara kerjanya.4

18
 V. RINGKASAN

Badai sitokin atau hipersitokinemia adalah respon hiperinflamasi akut yang

mungkin bertanggung jawab untuk penyakit kritis dalam banyak kondisi termasuk
infeksi virus, kanker, sepsis, dan kegagalan multi-organ. Patogenesis COVID-19
melibatkan beberapa jalur sitokin. Di antaranya, yaitu respon fisiologis host
fisiologi dan respon host patologis, yang diantaranya terjadinya hiperinflamasi
atau badai sitokin dan perkembangan selanjutnya menjadi ARDS, yang
menyebabkan kegagalan pernapasan dan akhirnya kematian akibat penyakit
tersebut. Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa sitokin seperti IL-6, reseptor
IL-1b, IFN-g, dan TNF-a memainkan peran kunci dalam patogenesis COVID-19.
Oleh karena itu, sangat penting untuk mengidentifikasi jalur inflamasi dan target
terapeutik COVID- 19 secara akurat.

19
 DAFTAR PUSTAKA

1. Khodamoradi Z, Moghadami M, Lotfi M. Co-infection of coronavirus

disease 2019 and influenza a: A report from Iran. Arch Iran Med.
2020;23(4):239–43.
2. Phua J, Weng L, Ling L, Egi M, et al. Intensive care management of
coronavirus disease 2019 (COVID-19): challenges and recommendations.
Lancet Respir Med. 2020;8(5):506–17.
3. Shang Y, Pan C, Yang X, Zhong M, et al. Management of critically ill
patients with COVID-19 in ICU: statement from front-line intensive care
experts in Wuhan, China. Ann Intensive Care. 2020;10(1):1–24.
4. Kim JS, Lee JY, Yang JW, Lee KH, et al. Immunopathogenesis and
treatment of cytokine storm in COVID-19. Theranostics. 2020;11(1):316–
29.
5. Colantuoni A, Martini R, Caprari P, Ballestri M, et al. COVID-19 Sepsis
and Microcirculation Dysfunction. Front Physiol. 2020;11(June):1–6.
6. Roshene R, Ramesh A. Cytokines. J Pharm Sci Res. 2017;9(5):719–21.
7. Li H, Liu L, Zhang D, Xu J, et al. SARS-CoV-2 and viral sepsis:
observations and hypotheses. Lancet. 2020;395(10235):1517–20.
8. Rowaiye AB, Okpalefe OA, Adejoke OO, Ogidigo JO, et al. Attenuating
the effects of novel COVID-19 (SARS-CoV-2) infection-induced cytokine
storm and the implications. J Inflamm Res. 2021;14:1487–510.
9. Shereen MA, Khan S, Kazmi A, Bashir N, et al. COVID-19 infection:
Origin, transmission, and characteristics of human coronaviruses. J Adv
Res. 2020;24:91–8.
10. Felsenstein S, Herbert JA, McNamara PS, Hedrich CM. COVID-19:
Immunology and treatment options. Clin Immunol. 2020;215:1–19.
11. Li X, Geng M, Peng Y, Meng L, et al. Molecular immune pathogenesis and

20
 diagnosis of COVID-19. J Pharm Anal. 2020;10(2):102–8.
12. Li G, Fan Y, Lai Y, Han T, et al. Coronavirus infections and immune
responses. J Med Virol. 2020;92(4):424–32.
13. Liu M, Wang T, Zhou Y, Zhao Y, et al. Potential role of ACE2 in
coronavirus disease 2019 (COVID-19) prevention and management. J
Transl Intern Med. 2020;8(1):9–19.
14. Bohn MK, Hall A, Sepiashvili L, Jung B, et al. Pathophysiology of
COVID- 19: Mechanisms Underlying Disease Severity and Progression.
Physiology. 2020 Sep 1;35(5):288–301.
15. Bhaskar S, Sinha A, Banach M, Mittoo S, et al. Cytokine Storm in COVID-
19—Immunopathological Mechanisms, Clinical Considerations, and
Therapeutic Approaches: The REPROGRAM Consortium Position Paper.
Front Immunol. 2020;11(July):1–16.
16. Wang J, Jiang M, Chen X, Montaner LJ. Cytokine storm and leukocyte
changes in mild versus severe SARS-CoV-2 infection: Review of 3939
COVID-19 patients in China and emerging pathogenesis and therapy
concepts. J Leukoc Biol. 2020;108(1):17–41.
17. Chen R, Lan Z, Ye J, Pang L, et al. Cytokine Storm: The Primary
Determinant for the Pathophysiological Evolution of COVID-19
Deterioration. Front Immunol. 2021;12(4):1–11.
18. Que Y, Hu C, Wan K, Hu P, et al. Cytokine release syndrome in COVID-
19: a major mechanism of morbidity and mortality. Int Rev Immunol.
2021;1– 14.
19. Zhang D, Guo R, Lei L, Liu H, et al. COVID-19 infection induces readily
detectable morphologic and inflammation-related phenotypic changes in
peripheral blood monocytes. J Leukoc Biol. 2021;109:13–22.
20. Qin C, Zhou L, Hu Z, Zhang S, et al. Dysregulation of immune response in

21
 patients with coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin Infect
Dis. 2020;71(15):762–8.
21. Zheng HY, Zhang M, Yang CX, Zhang N, et al. Elevated exhaustion levels
and reduced functional diversity of T cells in peripheral blood may predict
severe progression in COVID-19 patients. Cell Mol Immunol.
2020;17(5):541–3.
22. Diao B, Wang C, Tan Y, Chen X, et al. Reduction and Functional
Exhaustion of T Cells in Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-
19). Front Immunol. 2020;11(5):1–7.
23. Schorer M, Lambert K, Rakebrandt N, Rost F, et al. Rapid expansion of
Treg cells protects from collateral colitis following a viral trigger. Nat
Commun [Internet]. 2020;11(1).
24. Zhao J, Yuan Q, Wang H, Liu W, et al. Antibody responses to SARS-CoV-
2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis. 2020;1–22.
25. Zhou Y, Fu B, Zheng X, Wang D, et al. in Severe Pulmonary Syndrome
Patients of a New Coronavirus. bioRxiv Prepr. 2020;(2).
26. Yang Y, Shen C, Li J, Yuan J, et al. Exuberant elevation of IP-10, MCP-3
and IL-1ra during SARS-CoV-2 infection is associated with disease
severity and fatal outcome. J Allergy Clin Immunol. 2020;2(12):1-10.
27. Cron RQ, Behrens EM. Cytokine Storm. Vol. 384, New England Journal of
Medicine. 2021. 1–586 p.
28. Karki R, Sharma BR, Tuladhar S, Williams EP, et al. Synergism of TNF-α
and IFN-γ Triggers Inflammatory Cell Death, Tissue Damage, and
Mortality in SARS-CoV-2 Infection and Cytokine Shock Syndromes. Cell.
2021;184(1):149–68.
29. Tisoncik JR, Korth MJ, Simmons CP, Farrar J, et al. Into the Eye of the
Cytokine Storm. Microbiol Mol Biol Rev. 2012;76(1):16–32.

22
30. Ye Q, Wang B, Mao J. The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine
Storm’’ in COVID-19.’ J Infect. 2020;80(6):607–13.
31. Levi M, Nieuwdorp M, Van Der Poll T, Stroes E. Metabolic modulation of
inflammation-induced activation of coagulation. Semin Thromb Hemost.
2008;34(1):26–32.

23