Nama : Refer Iqbal Tawakkal

NRP : 6005212007
Dosen Pengampu : Dr. Awik Puji Dyah Nurhayati, M.Si

Tugas Paper 1 Biologi Kanker

“The Multistage Nature of Cancer Development”

I. PENDAHULUAN
Model karsinogenesis multistage (atau multistep) adalah: landasan pemahaman kita
tentang bagaimana kanker dimulai. multistage didasarkan pada prinsip bahwa kanker
dimulai setelah satu sel mengumpulkan serangkaian perubahan genetik dan bahwa
perubahan ini terutama merupakan hasil dari mutasi somatik (secara luas didefinisikan
sebagai genetik, epigenetik atau perubahan kromosom). Dengan asumsi dasar ini,
karsinogenesis multistage menyediakan kerangka kerja untuk mengembangkan dan
menguji hipotesis, mengingat bahwa model semacam ini sangat cocok untuk menyelidiki
prinsip-prinsip luas dari proses yang dimodelkan, daripada mewakili detail situasi
tertentu (Nunney, 2016).
Karsinogenesis dapat dibagi secara konseptual menjadi empat langkah: inisiasi
tumor, promosi tumor, konversi ganas, dan perkembangan tumor. Perbedaan antara
inisiasi dan promosi dikenali melalui studi yang melibatkan virus dan karsinogen kimia.
Perbedaan ini secara formal didefinisikan dalam model karsinogenesis kulit murine di
mana tikus diperlakukan secara topikal dengan dosis tunggal hidrokarbon aromatik
polisiklik (yaitu, inisiator ), diikuti dengan dosis topikal berulang minyak puring (yaitu,
promotor), dan model ini telah diperluas ke berbagai jaringan hewan pengerat lainnya,
termasuk kandung kemih, usus besar, kerongkongan, hati, paru-paru, kelenjar susu,
perut, dan trakea (Weston & Harris, 2003).

II. MULTISTAGE NATURE OF CANCER DEVELOPMENT

2.1 Karsinogenesis
Proses karsinogenesis atau pembentukan kanker adalah proses pengubahan sel
normal menjadi sel kanker yang disebabkan oleh kelainan genetik (Patterson, 2018).
Kelainan pada gen tersebut dapat menyebabkan sel normal menjadi tidak terkendali
dan menjadi sel kanker. Proliferasi dan pembelahan sel adalah upaya normal dari
kondisi yang terjadi ketika tubuh perlu menumbuhkan atau meregenerasi sel-sel tua.
Pada sel normal, proliferasi sel terjadi melalui mekanisme yang dikontrol ketat
melalui serangkaian gen. Jika tubuh tidak membutuhkan sel yang baru kembali, ada
sinyal yang menunjukkan proses penghentian pertumbuhan sel yang tidak dibutuhkan
tubuh atau menginduksi apoptosis. Pada sel kanker, mekanisme pengaturan gagal,
menyebabkan proses proliferasi sel yang tidak terkendali atau penghambatan
apoptosis, menghancurkan jaringan di sekitarnya. Karsinogenesis adalah proses
multistage yang ditandai dengan perubahan genetik yang dapat mempengaruhi
berbagai molekul dan jalur seluler yang terlibat dalam pertumbuhan dan
perkembangan sel (Hanahan & Weinberg, 2018).
Pertumbuhan kanker (karsinogenesis) tidak lagi menjadi misteri, karena para
peneliti kini telah mampu mengidentifikasi proses paling dasar yang terlibat dalam
pertumbuhan kanker, tingkat molekuler. Kanker adalah proses multi-langkah yang
terjadi melalui serangkaian proses yang disebut karsinogenesis. Kanker adalah
sekelompok penyakit seluler dan keturunan karena dihasilkan dari satu sel yang telah
mengalami mutasi DNA. Sel-sel yang rusak secara genetik tidak lagi sensitif
 Nama : Refer Iqbal Tawakkal
NRP : 6005212007
Dosen Pengampu : Dr. Awik Puji Dyah Nurhayati, M.Si

terhadap mekanisme pengaturan sel normal dan terus tumbuh di luar kendali. Mutasi
pada DNA gen yang mengatur siklus sel (pertumbuhan sel, kematian, pemeliharaan)
menyebabkan ketidakteraturan siklus sel, salah satu akibatnya adalah perkembangan
kanker (karsinogenesis) (Blackburn, 2005).
2.2 Proses Karsinogenesis
Proses karsinogenik adalah kompleks dan melibatkan proses genetik yang
kompleks dan kerusakan molekuler yang terjadi sebelum timbulnya gejala kanker.
Proses karsinogenik biasanya disertai dengan perubahan struktur dan fungsi
informasi genom inti yang terkandung dalam DNA, yang mengarah pada aktivasi
berbagai onkogen dan inaktivasi gen supresor tumor. Sederhananya, ada tiga tahap
karsinogenesis, yaitu: Inisiasi, Promosi, dan Progresi (Oliveira, et al., 2007).

a. Inisiasi
Pada tahap awal atau awal pembentukan sel kanker, proses mutasi
menyebabkan perubahan genetik pada sel somatik normal (sel awal), memasuki
mekanisme perkembangan menjadi sel abnormal. Mutasi pada tingkat DNA
menyebabkan sel tumbuh lebih cepat daripada sel di sekitarnya. Perubahan ini
mengaktifkan gen pertumbuhan (protoonkogen) dengan menghambat gen
supresor tumor. Tahap ini terjadi dalam beberapa hari, tetapi sel-sel dapat kembali
normal. Senyawa yang terlibat dalam langkah ini disebut inisiator.
Tahap inisiasi merupakan tahap aktivasi senyawa karsinogenik sampai
terjadi mutasi pertama (Meiyanto et al., 2007). Sel normal terpapar karsinogen.
Karsinogen ini dapat menyebabkan kerusakan genetik dan, jika tidak diperbaiki,
dapat menyebabkan mutasi seluler yang ireversibel. Sel-sel mutan ini telah
mengubah respons terhadap lingkungan, memiliki manfaat proliferasi selektif,
dan dapat tumbuh menjadi populasi klon sel tumor (Ayoub et al., 2011). Dua
belas hari berlalu dari serangan awal karsinogen pada sel hingga fiksasi lesi
(pembentukan sel awal) (Kartawiguna, 2001).
b. Promosi
Tahap promosi perkembangan awal sel yang mengkloning dengan
pembelahan dan mulai berinteraksi melalui komunikasi antar sel. Ini
merangsang pembentukan sel, faktor diferensiasi, mutasi dan proses non-
 Nama : Refer Iqbal Tawakkal
NRP : 6005212007
Dosen Pengampu : Dr. Awik Puji Dyah Nurhayati, M.Si

mutasi (epigenetik), dan merupakan awal dari pertumbuhan pretumor. Proses

ini bahkan lebih memakan waktu dan bisa memakan waktu bertahun-tahun.
Senyawa yang merangsang pembelahan sel disebut promotor atau karsinogen
epigenetik.
Tahap promosi adalah proses berkembangnya sel menjadi sel preneoplastik
yang diawali oleh rangsangan dengan zat lain (promotor). Selama fase promosi,
karsinogen atau faktor lain mengubah kondisi lingkungan untuk mendukung
pertumbuhan sel mutan di luar sel normal. Sel pra-neoplastik lebih tahan
terhadap lingkungan yang merugikan dan memiliki kemampuan kloning yang
lebih baik. Sebagian besar sel preneoplastik mengalami regresi menjadi sel yang
berdiferensiasi normal, tetapi akhirnya sel yang bermutasi berubah menjadi sel
kanker (transformasi atau transformasi). Di akhir program doktor, ada fitur
histologis dan biokimia yang tidak biasa. Fase pendanaan biasanya berlangsung
selama beberapa tahun (dari 10 tahun) (Kartawiguna, 2001; Ayoub et al., 2011).
c. Progesi
Pada tahap ini, ketidakstabilan genetik berkembang, menyebabkan
mutagenisitas dan perubahan epigenetik. Proses ini menciptakan klon sel tumor
baru yang bersifat proliferatif, invasif dengan menyerang jaringan di
sekitarnya, dan meningkatkan potensi metastasis atau menyebar ke tempat lain.
Ketika tidak ada yang terganggu, sel kanker tumbuh dalam jumlah besar,
mengganggu fungsi fisik atau menyebabkan ketidaknyamanan (gejala klinis).
Fase ini berjalan lebih cepat.
Pada awal fase lanjut, sel-sel praneoplastik metaplastik secara bertahap
berkembang menjadi tahap displastik sebelum menjadi neoplasma. Perluasan
populasi sel ini terjadi secara spontan dan ireversibel. Sel tidak merespon
dengan baik sistem kekebalan tubuh atau regulasi sel. Perubahan neoplastik
harus memerlukan beberapa perubahan bersamaan, baik genetik, lingkungan,
atau keduanya. Sulit untuk menentukan batas yang tepat dari konversi lesi
pretumor menjadi neoplasma. Pada akhir tahap ini, gambaran histologis dan
klinis menunjukkan tumor ganas. Tahap perkembangan biasanya berlangsung
beberapa bulan (Kartawiguna, 2001; Ayoub et al., 2011).
2.3 The Development of Cancer
Salah satu ciri dasar kanker adalah klonalitas tumor, yaitu perkembangan tumor
dari satu sel yang mulai tumbuh tidak normal. Asal usul uniseluler dari beberapa
tumor ditunjukkan oleh analisis inaktivasi kromosom X. Salah satu anggota
pasangan kromosom X dinonaktifkan oleh konversi sel wanita menjadi
heterokromatin. Karena inaktivasi X terjadi secara acak selama embriogenesis, satu
kromosom X tidak aktif di beberapa sel dan kromosom X lainnya tidak aktif di sel
lain.
Oleh karena itu, jika seorang wanita heterozigot untuk gen kromosom X, alel
yang berbeda akan diekspresikan dalam sel yang berbeda. Jaringan normal terdiri dari
campuran sel dengan kromosom X tidak aktif yang berbeda sehingga ekspresi kedua
alel terdeteksi pada jaringan normal wanita heterozigot. Sebaliknya, jaringan tumor
umumnya hanya mengekspresikan satu alel dari gen kromosom X heterozigot.
Artinya, semua sel yang membentuk tumor adalah sama.
 Nama : Refer Iqbal Tawakkal
NRP : 6005212007
Dosen Pengampu : Dr. Awik Puji Dyah Nurhayati, M.Si

Jaringan normal adalah susunan sel di mana kromosom X yang berbeda (X1 dan
X2) telah dinonaktifkan. Tumor berkembang dari satu sel yang awalnya diubah,
sehingga setiap sel tumor menampilkan pola inaktivasi X yang sama (X1 tidak aktif,
X2 aktif).
 Nama : Refer Iqbal Tawakkal
NRP : 6005212007
Dosen Pengampu : Dr. Awik Puji Dyah Nurhayati, M.Si

Perkembangan kanker dimulai ketika satu sel bermutasi mulai berkembang biak
secara tidak normal. Mutasi tambahan diikuti oleh seleksi untuk sel-sel yang tumbuh
lebih cepat dalam populasi kemudian mengakibatkan perkembangan tumor menjadi
pertumbuhan yang semakin cepat dan keganasan.
 Nama : Refer Iqbal Tawakkal
NRP : 6005212007
Dosen Pengampu : Dr. Awik Puji Dyah Nurhayati, M.Si

Daftar Pustaka

Ayoub, G.M., Hamzeh, A. and Semerjian, L. 2011 Post treatment of tannery wastewaterusing
lime / bittern coagulation andactivated carbon adsorption. Desalination, 273, 369-65.
Blackburn, E. 2005. Telomerase and Cancer. Mol Cancer Res 3 (9).
Hanahan, D., Weinberg, R. A. 2011. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell. Vol
144(5):646–74.
Kartawiguna E. 2001. Faktor-faktor yang berperan pada karsinogenesis. J Kedokter Trisakti
20: 1-16.
Meiyanto, E., Susilowati, S., Tasminatun, S., & Murwanti, R. 2007. Efek kemopreventif
ekstrak etanolik Gynura procumbens (Lour), Merr pada karsinogenesis kanker payudara
tikus. Majalah Farmasi Indonesia, 18(3): 154-161.
Nunney, L. (2016). Commentary: The multistage model of carcinogenesis, Peto's paradox and
evolution. International Journal of Epidemiology, 45(3), 649-653.
Patterson, A. D., Gonzalez, F. J., Perdew, G. H., Peters, J. M. 2018. Molecular Regulation of
Carcinogenesis: Friend and Foe. Toxicological Sciences. Vol 165(2):277– 83.
Weston, A., & Harris, C. C. 2003. Multistage carcinogenesis. Holland-Frei cancer medicine, 6.