HanahanWeinberg CH 2 Oncology DeVita2014

Machine Translated by Google
Perpustakaan Kesehatan | Isi http://oncology.lwwhealthlibrary.com/content.aspx?section...
Bab 2: Ciri-ciri Kanker: Suatu Pengorganisasian

Prinsip Pengobatan Kanker
Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg
Perkenalan
Ciri-ciri kanker terdiri dari delapan kemampuan biologis yang diperoleh sel-sel kanker yang baru mulai selama perkembangan
multi-langkah tumor manusia. Ciri-ciri tersebut merupakan prinsip pengorganisasian untuk merasionalisasi
kompleksitas penyakit neoplastik. Hal ini termasuk mempertahankan sinyal proliferasi, menghindari penekan
pertumbuhan, melawan kematian sel, memungkinkan keabadian replikasi, menginduksi angiogenesis, mengaktifkan invasi
dan metastasis, memprogram ulang metabolisme energi, dan menghindari kerusakan kekebalan tubuh. Yang
memfasilitasi perolehan kemampuan-kemampuan khas ini adalah ketidakstabilan genom, yang memungkinkan
perubahan mutasi pada gen-gen yang mendukung ciri-ciri tersebut, dan peradangan imun, yang mendorong perolehan
berbagai fungsi ciri-ciri tersebut. Selain sel-sel kanker, tumor juga menunjukkan dimensi kompleksitas lain: Tumor
mengandung serangkaian sel-sel yang direkrut, seolah-olah normal, yang berkontribusi terhadap perolehan ciri-
ciri khas dengan menciptakan lingkungan mikro tumor. Pengakuan atas penerapan konsep-konsep ini secara luas akan
semakin mempengaruhi pengembangan cara-cara baru untuk mengobati penyakit manusia
kanker.
Pada awal milenium baru, kami mengusulkan bahwa enam ciri khas kanker mewujudkan prinsip pengorganisasian yang
memberikan kerangka logis untuk memahami keragaman penyakit neoplastik yang luar biasa.[ ] Yang tersirat dalam
1
diskusi kami adalah gagasan bahwa, sel-sel normal berevolusi secara progresif menjadi dalam keadaan neoplastik,
mereka memperoleh serangkaian kemampuan khas ini, dan bahwa proses multilangkah patogenesis tumor manusia dapat
dirasionalisasikan dengan kebutuhan sel-sel kanker yang baru mulai memperoleh beragam sifat yang secara agregat
memungkinkan sel-sel tersebut menjadi tumorigenik dan, pada akhirnya, menjadi ganas. .
Kami mencatat sebagai proposisi tambahan bahwa tumor lebih dari sekedar massa sel kanker yang berkembang biak.
Sebaliknya, mereka adalah jaringan kompleks yang terdiri dari berbagai jenis sel neoplastik dan sel normal yang
berpartisipasi dalam interaksi heterotipik satu sama lain. Kami menggambarkan sel-sel normal yang direkrut, yang
membentuk stroma terkait tumor, sebagai partisipan aktif dalam tumorigenesis dan bukan sebagai pengamat pasif;
dengan demikian, sel-sel stroma ini berkontribusi pada pengembangan dan ekspresi kemampuan khas tertentu.
Gagasan ini telah diperkuat dan diperluas selama periode tersebut, dan sekarang jelas bahwa biologi tumor tidak lagi dapat
dipahami hanya dengan menyebutkan ciri-ciri sel kanker, namun harus mencakup kontribusi lingkungan mikro tumor
terhadap tumorigenesis. Pada tahun 2011, kami meninjau kembali ciri-ciri asli, menambahkan dua ciri baru ke
dalam daftar, dan memperluas peran fungsional dan kontribusi yang dibuat oleh sel stroma yang direkrut terhadap
biologi
tumor.[ ]
Di sini kami menegaskan kembali dan menyempurnakan lebih lanjut perspektif ciri-ciri kanker yang kami sajikan pada
tahun 2000 dan 2011, dengan tujuan untuk memberikan informasi kepada mahasiswa kedokteran kanker tentang konsep
tersebut dan potensi kegunaannya untuk memahami patogenesis kanker pada manusia, dan potensi relevansinya.
konsep untuk pengembangan pengobatan yang lebih efektif untuk penyakit ini.
Kemampuan Ciri Khas, pada Esensinya

Delapan ciri khas kanker—kemampuan berbeda dan saling melengkapi yang memungkinkan pertumbuhan tumor dan
1 dari 51 10/8/15, 06:25

penyebaran metastasis—terus memberikan dasar yang kuat untuk memahami biologi kanker (Gambar 2.1). Bagian
selanjutnya merangkum inti dari masing-masing ciri, memberikan wawasan tentang regulasi dan manifestasi
fungsionalnya.
GAMBAR 2.1
Ciri-ciri penyakit kanker.
Delapan kemampuan fungsional—ciri khas kanker—diperkirakan diperoleh dengan mengembangkan kanker melalui
proses karsinogenesis multilangkah yang mengarah pada sebagian besar bentuk kanker pada manusia. Urutan
perolehan kemampuan khas ini dan keseimbangan relatif serta pentingnya kontribusinya terhadap penyakit
ganas tampaknya bervariasi di seluruh spektrum kanker pada manusia.
(Diadaptasi dari Hanahan D, Weinberg R. Ciri-ciri kanker. Sel 2000;100:57–70; Hanahan D, Weinberg RA. Ciri-ciri
kanker: generasi berikutnya. Sel 2011;144:646–674.)
Mempertahankan Sinyal Proliferatif
Bisa dibilang, sifat paling mendasar dari sel kanker adalah kemampuannya untuk mempertahankan proliferasi kronis.
Jaringan normal dengan hati-hati mengontrol produksi dan pelepasan sinyal pemacu pertumbuhan yang
menginstruksikan masuknya sel ke dalam dan berkembang melalui siklus pertumbuhan dan pembelahan, sehingga
memastikan kontrol yang tepat terhadap jumlah sel dan dengan demikian mempertahankan arsitektur dan
fungsi jaringan normal. Sel kanker, dengan menderegulasi sinyal-sinyal ini, menjadi tuan atas nasibnya sendiri. Sinyal
pengaktif sebagian besar disampaikan oleh faktor pertumbuhan yang mengikat reseptor permukaan sel, biasanya
mengandung domain tirosin kinase intraseluler. Yang terakhir melanjutkan untuk memancarkan sinyal melalui jalur
sinyal intraseluler bercabang yang mengatur perkembangan melalui siklus sel serta pertumbuhan sel (yaitu,
peningkatan ukuran sel); seringkali, sinyal-sinyal ini mempengaruhi sifat biologis sel lainnya, seperti kelangsungan hidup sel dan metab
2 dari 51 10/8/15, 06:25

Hebatnya, identitas yang tepat dan sumber sinyal proliferasi bekerja dalam jaringan normal
masih kurang dipahami. Selain itu, kita masih relatif sedikit mengetahui mekanisme pengendaliannya
pelepasan sinyal mitogenik ini. Sebagian, studi tentang mekanisme ini diperumit oleh fakta bahwa
sinyal faktor pertumbuhan yang mengendalikan jumlah dan posisi sel dalam jaringan normal diperkirakan
ditransmisikan dengan cara yang diatur secara temporal dan spasial dari satu sel ke sel tetangganya; parakrin tersebut
pensinyalan sulit diakses secara eksperimental. Selain itu, ketersediaan hayati faktor pertumbuhan diatur
melalui penyerapannya di ruang periseluler dan matriks ekstraseluler terkait. Apalagi tindakannya
Protein mitogenik ekstraseluler ini selanjutnya dikendalikan oleh jaringan protease yang kompleks,
sulfatase, dan mungkin enzim lain yang membebaskan dan mengaktifkan faktor-faktor ini, tampaknya dalam jumlah yang sangat tinggi
fashion yang spesifik dan terlokalisasi.
3 ,4 ,5 ,6
Sebaliknya, sinyal mitogenik yang bekerja pada sel kanker jauh lebih dipahami.[ ] [ ] [ ] [ ]
Sel kanker dapat memperoleh kemampuan untuk mempertahankan sinyal proliferasi melalui beberapa cara alternatif:
Mereka sendiri dapat menghasilkan ligan faktor pertumbuhan, yang kemudian dapat direspon melalui
koekspresi reseptor serumpun, menghasilkan stimulasi proliferasi autokrin. Alternatifnya, kanker
sel dapat mengirimkan sinyal untuk menstimulasi sel-sel normal dalam stroma pendukung yang berhubungan dengan tumor; itu
7 ,8
sel stroma kemudian membalas dengan menyuplai sel kanker dengan berbagai faktor pertumbuhan.[ ] [ ] Mitogenik
pensinyalan juga dapat dideregulasi dengan meningkatkan kadar protein reseptor yang ditampilkan pada sel kanker
permukaan, membuat sel-sel tersebut menjadi sangat responsif terhadap jumlah ligan faktor pertumbuhan yang terbatas; itu
hasil yang sama dapat dihasilkan dari perubahan struktural pada molekul reseptor yang memfasilitasi penembakan yang tidak
bergantung pada ligan.
Kemandirian dari faktor pertumbuhan yang dipasok dari luar juga dapat berasal dari aktivasi konstitutif dari
komponen kaskade sinyal intraseluler yang beroperasi di bagian hilir reseptor ini dalam kanker
sel. Perubahan intraseluler ini meniadakan kebutuhan untuk merangsang jalur proliferasi sel melalui aktivasi reseptor
permukaan sel yang dimediasi ligan. Yang perlu diperhatikan, karena sejumlah hilirnya berbeda-beda
jalur pensinyalan memancar dari reseptor yang distimulasi ligan, aktivasi salah satu reseptor tersebut
cabang hilir (misalnya, jalur yang merespons transduser sinyal Ras) hanya dapat menyediakan a
bagian dari instruksi regulasi yang ditransmisikan oleh reseptor yang diaktifkan ligan.
Mutasi Somatik Mengaktifkan Jalur Hilir Tambahan
Analisis sekuensing DNA genom sel kanker telah mengungkapkan mutasi somatik pada manusia tertentu
tumor yang memprediksi aktivasi konstitutif dari sirkuit pensinyalan, yang disebutkan sebelumnya, adalah normal
dipicu oleh reseptor faktor pertumbuhan yang diaktifkan. 3 dekade terakhir telah menyaksikan identifikasi di
puluhan ribu tumor manusia yang berasal dari alel onkogenik mutan dari proto-onkogen RAS, sebagian besar
yang mengalami mutasi titik pada kodon ke-12, yang menghasilkan protein RAS
aktif secara konstitutif dalam persinyalan hilir. Jadi, lebih dari 90% adenokarsinoma pankreas
membawa alel K-RAS mutan. Baru-baru ini, repertoar gen yang sering bermutasi telah berubah
diperluas untuk mencakup pengkodean efektor hilir protein RAS. Misalnya, kita
sekarang ketahuilah bahwa ~40% melanoma manusia mengandung mutasi pengaktif yang mempengaruhi strukturnya
Protein B-RAF, menghasilkan sinyal konstitutif melalui RAF ke protein yang diaktifkan mitogen
9
(MAP)–kinase jalur.[ ] Demikian pula, mutasi pada subunit katalitik fosfoinositida 3-kinase
(PI3K) isoform terdeteksi pada berbagai jenis tumor; mutasi ini biasanya berfungsi untuk
hiperaktifkan jalur pensinyalan PI3K, yang pada gilirannya menyebabkan kelebihan pensinyalan melalui Akt/PKB penting
10 , 11
transduser sinyal.[ ] [ ] Keuntungan sel tumor dalam mengaktifkan bagian hulu (reseptor) dibandingkan
sinyal hilir (transduser) tetap tidak jelas, begitu pula dampak fungsional dari komunikasi silang antar sinyal
jalur bercabang ganda yang memancar dari reseptor faktor pertumbuhan individu.
3 dari 51 10/8/15, 06:25

Gangguan Mekanisme Umpan Balik Negatif yang Melemahkan Sinyal Proliferatif
Pengamatan baru-baru ini juga menyoroti pentingnya putaran umpan balik negatif yang biasanya terjadi
beroperasi untuk meredam berbagai jenis sinyal dan dengan demikian memastikan regulasi homeostatis dari fluks
12 , 13 14
, 15 ,
sinyal yang mengalir melalui sirkuit intraseluler.[ ] [ ] [ ] [ ] Cacat pada umpan balik negatif ini
mekanisme mampu meningkatkan sinyal proliferasi. Prototipe regulasi jenis ini
melibatkan onkoprotein RAS. Efek onkogenik dari protein RAS mutan tidak disebabkan oleh a
hiperaktivasi kekuatan sinyal hilirnya; sebaliknya, mutasi onkogenik mempengaruhi RAS
gen merusak aktivitas GTPase intrinsik RAS yang biasanya berfungsi untuk mematikan aktivitasnya, memastikan
bahwa transmisi sinyal aktif (misalnya, dari reseptor faktor pertumbuhan hulu) bersifat sementara; Dengan demikian,
mutasi RAS onkogenik mengganggu mekanisme umpan balik negatif autoregulasi, tanpa RAS
menghasilkan sinyal proliferasi kronik.
Mekanisme umpan balik negatif yang analog beroperasi di banyak node dalam pensinyalan proliferasi
sirkuit. Contoh yang menonjol melibatkan homolog fosfatase dan tensin (PTEN), yang melawan
PI3K dengan mendegradasi produknya yaitu fosfatidilinositol 3,4,5-fosfat (PIP ). Mutasi hilangnya
3 fungsi
di PTEN memperkuat sinyal PI3K dan mempromosikan tumorigenesis dalam berbagai model eksperimental
kanker; pada tumor manusia, ekspresi PTEN sering kali hilang karena metilasi DNA di tempat tertentu
10 , 11
terkait dengan promotor gen PTEN, mengakibatkan penghentian transkripsinya.[ ] [ ]
Contoh lain melibatkan target mamalia rapamycin (mTOR) kinase, koordinator utama
pertumbuhan sel dan metabolisme yang terletak di hulu dan hilir jalur PI3K. Di sirkuit
dari beberapa sel kanker, hasil aktivasi mTOR, melalui umpan balik negatif, dalam penghambatan pensinyalan PI3K.
Oleh karena itu, ketika mTOR dihambat secara farmakologis pada sel kanker tersebut (misalnya, oleh obat
rapamycin), hilangnya umpan balik negatif menyebabkan peningkatan aktivitas PI3K dan nya
16 , 17
efektor, Akt/PKB kinase, sehingga menumpulkan efek antiproliferatif dari penghambatan mTOR.[ ] [ ] Ini adalah
kemungkinan besar akan terjadi gangguan pada putaran umpan balik negatif pada jalur ini dan jalur persinyalan lainnya
tersebar luas di antara sel-sel kanker manusia, berfungsi sebagai sarana penting yang digunakan sel-sel kanker untuk memperoleh
kemampuan memberi sinyal secara kronis melalui jalur ini. Apalagi gangguan seperti itu biasanya
pensinyalan yang melemahkan diri sendiri dapat berkontribusi pada pengembangan resistensi adaptif terhadap terapi
obat yang menargetkan sinyal mitogenik.
Sinyal Proliferatif Berlebihan dapat Memicu Penuaan Sel
Studi awal tentang tindakan onkogen mendorong gagasan bahwa ekspresi gen tersebut terus meningkat
dan sinyal yang dikeluarkan oleh produk proteinnya akan menghasilkan peningkatan sel kanker secara proporsional
proliferasi dan, dengan demikian, pertumbuhan tumor. Penelitian yang lebih baru telah melemahkan gagasan ini, seperti yang terjadi sekarang
jelas bahwa peningkatan sinyal yang berlebihan oleh onkoprotein, seperti RAS, MYC, dan RAF, dapat
memprovokasi respons penangkal (pelindung) dari sel, seperti induksi kematian sel; kalau tidak,
sel kanker yang mengekspresikan onkoprotein tingkat tinggi mungkin terpaksa masuk ke dalam sel nonproliferatif
tapi keadaan yang layak disebut penuaan. Respons ini kontras dengan respons yang terlihat pada sel yang berekspresi lebih rendah
kadar protein ini, yang memungkinkan sel menghindari penuaan atau kematian sel dan, dengan demikian, berkembang biak.
18 19
, 20 21
, ,
[][][][]
Sel dengan ciri morfologi penuaan, termasuk sitoplasma yang membesar, tidak adanya
penanda proliferasi, dan ekspresi enzim ÿ-galaktosidase yang diinduksi penuaan
berlimpah di jaringan tikus yang genomnya telah direkayasa ulang untuk menyebabkan ekspresi berlebih
19 , 20
onkogen tertentu[ ] [ ]; sel-sel tua seperti itu juga lazim pada beberapa kasus pada manusia
22
melanoma.[ ]
4 dari 51 10/8/15, 06:25

Respons yang tampaknya paradoks ini tampaknya mencerminkan mekanisme pertahanan seluler intrinsik yang dirancang
untuk menghilangkan sel-sel yang mengalami tingkat sinyal mitogenik tertentu yang berlebihan. Oleh karena itu,
intensitas sinyal onkogenik yang diamati pada sel kanker yang muncul secara alami mungkin menunjukkan adanya kompromi
antara stimulasi mitogenik maksimal dan penghindaran pertahanan anti-proliferasi ini. Kalau tidak,
beberapa sel kanker mungkin beradaptasi dengan sinyal onkogenik tingkat tinggi dengan menonaktifkan penuaannya- atau
sirkuit penginduksi apoptosis.
Menghindari Penekan Pertumbuhan
Selain kemampuan khas dalam mendorong dan mempertahankan stimulasi pertumbuhan yang bertindak positif
sinyal, sel kanker juga harus menghindari program kuat yang mengatur proliferasi sel secara negatif;
banyak dari program ini bergantung pada tindakan gen penekan tumor. Puluhan tumor
penekan yang beroperasi dengan berbagai cara untuk membatasi proliferasi atau kelangsungan hidup sel telah ditemukan
melalui inaktivasinya pada satu atau lain bentuk kanker pada hewan atau manusia; banyak dari gen ini miliki
telah divalidasi sebagai penekan tumor yang bonafid melalui eksperimen untung atau rugi pada tikus.
Dua gen penekan tumor prototipikal mengkodekan terkait retinoblastoma (RB) dan TP53
protein; mereka beroperasi sebagai simpul kendali pusat dalam dua sirkuit pengatur seluler utama yang saling melengkapi
yang mengatur keputusan sel untuk berkembang biak, atau sebagai alternatif, mengaktifkan penghentian pertumbuhan, penuaan, atau
program bunuh diri sel yang dikenal sebagai apoptosis.
Protein RB mengintegrasikan sinyal dari beragam sumber ekstraseluler dan intraseluler dan, sebagai respons,
23 , 24 25
,
memutuskan apakah suatu sel harus melanjutkan siklus pertumbuhan dan pembelahannya atau tidak.[ ] [ ] [ ] Kanker
sel-sel dengan cacat pada fungsi jalur RB kehilangan layanan sebagai penjaga gerbang kritis
perkembangan siklus sel yang ketidakhadirannya memungkinkan proliferasi sel yang persisten. Sedangkan RB bertransduksi
sinyal penghambatan pertumbuhan yang sebagian besar berasal dari luar sel, TP53 menerima masukan dari stres dan
sensor kelainan yang berfungsi dalam sistem operasi intraseluler sel. Misalnya, jika
tingkat kerusakan genom sel berlebihan, atau jika tingkat kumpulan nukleotida, mendorong pertumbuhan
sinyal, glukosa, atau oksigenasi tidak mencukupi, TP53 dapat menghentikan perkembangan siklus sel lebih lanjut
sampai kondisi ini kembali normal. Alternatifnya, saat menghadapi sinyal alarm yang menunjukkan
kerusakan yang luar biasa atau tidak dapat diperbaiki pada sistem seluler tersebut, TP53 dapat memicu apoptosis. Sebagai catatan, itu
efek alternatif dari TP53 yang diaktifkan bersifat kompleks dan sangat bergantung pada konteks, bervariasi menurut jenis sel
serta oleh tingkat keparahan dan persistensi kondisi stres fisiologis sel dan kerusakan genom.
Meskipun dua penekan proliferasi yang kanonik—TP53 dan RB—memiliki peran yang sangat penting dalam hal ini
mengatur proliferasi sel, berbagai bukti menunjukkan bahwa masing-masing beroperasi sebagai bagian yang lebih besar
jaringan yang dihubungkan dengan kabel untuk redundansi fungsional. Misalnya, tikus chimeric menghuni seluruh wilayah mereka
Tubuh dengan sel individual yang tidak memiliki gen Rb fungsional ternyata bebas dari proliferasi
kelainan, meskipun ada harapan bahwa hilangnya fungsi RB akan mengakibatkan kemajuan tanpa hambatan
melalui siklus pembelahan sel oleh sel-sel ini dan keturunannya; beberapa cluster yang dihasilkan
sel Rb-null seharusnya berkembang menjadi neoplasia. Sebaliknya, sel Rb-null dalam chimeric tersebut
tikus ditemukan berpartisipasi dalam morfogenesis jaringan yang relatif normal di seluruh tubuh; itu
26
hanya neoplasia yang diamati adalah tumor hipofisis yang berkembang di usia lanjut.[ ] Demikian pula, tikus TP53-null
berkembang secara normal, menunjukkan sebagian besar homeostatis sel dan jaringan normal, dan kembali mengalami kelainan
27
hanya di kemudian hari dalam bentuk leukemia dan sarkoma.[ ]
Mekanisme Penghambatan Kontak dan Penghindarannya
Penelitian selama empat dekade telah menunjukkan bahwa kontak sel-ke-sel terbentuk oleh populasi yang padat
sel normal yang tumbuh dalam kultur 2 dimensi beroperasi untuk menekan proliferasi sel lebih lanjut, menghasilkan
5 dari 51 10/8/15, 06:25

lapisan tunggal sel konfluen. Yang penting, penghambatan kontak tersebut dihapuskan pada berbagai jenis kanker
sel dalam kultur, menunjukkan bahwa penghambatan kontak adalah pengganti in vitro dari mekanisme yang beroperasi
vivo untuk memastikan homeostasis jaringan normal yang dibatalkan selama tumorigenesis. Sampai
Baru-baru ini, dasar mekanistik dari cara pengendalian pertumbuhan ini masih belum jelas. Namun sekarang,
28
mekanisme penghambatan kontak mulai muncul.[ ]
Salah satu mekanismenya melibatkan produk gen NF2, yang telah lama terlibat sebagai penekan tumor
kehilangannya memicu suatu bentuk neurofibromatosis manusia. Merlin, produk gen sitoplasma NF2,
mengatur penghambatan kontak dengan menggabungkan molekul adhesi permukaan sel (misalnya, E-cadherin) ke
reseptor transmembran tirosin kinase (misalnya, reseptor EGF). Dengan melakukan hal itu, Merlin memperkuat
kelengketan perlekatan sel-ke-sel yang dimediasi cadherin. Selain itu, dengan menyerap pertumbuhan tersebut
28 , 29 30 , 31 ,
reseptor faktor, Merlin membatasi kemampuannya untuk memancarkan sinyal mitogenik secara efisien.[ ] [ ] [ ] [ ]
Korupsi Jalur TGF-ÿ Mendorong Keganasan
Transformasi faktor pertumbuhan beta (TGF-ÿ terkenal karena efek antiproliferatifnya pada sel epitel.
Respon sel karsinoma terhadap efek penekan proliferasi TGF-ÿ kini telah diketahui
32 , 33 34
, 35 ,
jauh lebih rumit daripada mematikan sirkuit pensinyalannya secara sederhana.[ ] [ ] [ ] [ ] Dalam sel normal,
paparan TGF-ÿ menghambat perkembangannya melalui fase G1 dari siklus sel. Dalam banyak tahap akhir
Namun, pada tumor, sinyal TGF-ÿ dialihkan dari penekanan proliferasi sel dan ditemukan
alih-alih mengaktifkan program seluler, yang disebut transisi epitel ke mesenkim (EMT), yang
menganugerahkan beberapa sifat pada sel kanker yang terkait dengan keganasan tingkat tinggi, seperti yang akan dibahas dalam
rincian lebih lanjut.
Melawan Kematian Sel
Kemampuan untuk mengaktifkan program kematian sel apoptosis yang biasanya laten tampaknya berhubungan dengan
sebagian besar jenis sel normal di seluruh tubuh. Tindakannya pada banyak atau bahkan semua organisme multiseluler
tampaknya mencerminkan kebutuhan untuk menghilangkan sel-sel menyimpang yang keberadaannya akan terus berlanjut
mengancam integritas organisme. Alasan ini menjelaskan mengapa sel kanker sering kali, jika tidak selalu, menjadi tidak aktif atau tidak aktif
21 36
, 37 38
, ,
melemahkan program ini dalam perkembangannya.[ ] [ ] [ ] [ ]
Penjelasan mengenai desain rinci sirkuit pensinyalan yang mengatur program apoptosis telah terungkap
bagaimana apoptosis dipicu sebagai respons terhadap berbagai tekanan fisiologis yang dialami sel kanker
baik selama masa tumorigenesis atau sebagai akibat dari terapi antikanker. Terkemuka di antara
Stres yang memicu apoptosis menandakan ketidakseimbangan akibat peningkatan kadar onkogen
sinyal dan dari kerusakan DNA. Pengatur respon apoptosis dibagi menjadi dua besar
sirkuit, yang menerima dan memproses sinyal pemicu kematian ekstraseluler (apoptosis ekstrinsik
program, yang melibatkan misalnya ligan Fas/reseptor Fas), dan program penginderaan dan integrasi lainnya a
berbagai sinyal asal intraseluler (program intrinsik). Masing-masing sirkuit ini berpuncak pada
aktivasi protease yang biasanya laten (masing-masing caspase 8 atau 9), yang selanjutnya memulai a
kaskade proteolisis yang melibatkan kaspase efektor yang bertanggung jawab untuk fase eksekusi
apoptosis. Selama fase terakhir ini, sel apoptosis secara bertahap dibongkar dan kemudian dikonsumsi,
baik oleh tetangganya maupun oleh sel fagositik profesional. Saat ini, program apoptosis intrinsik adalah
lebih luas terlibat sebagai penghalang patogenesis kanker.
Mesin molekuler yang menyampaikan sinyal antara regulator dan efektor apoptosis adalah
dikendalikan dengan menyeimbangkan anggota pro dan antiapoptosis dari keluarga protein pengatur Bcl-2.
36 37 ,
[ ] [ ] Pola dasar, Bcl-2, bersama dengan kerabat terdekatnya (Bcl-XL, Bcl-W, Mcl-1, A1) adalah penghambat
6 dari 51 10/8/15, 06:25

apoptosis, bertindak sebagian besar dengan mengikat dan dengan demikian menekan dua protein pemicu proapoptosis
(Bax dan Bak); yang terakhir tertanam di membran luar mitokondria. Ketika terbebas dari
penghambatan oleh kerabat antiapoptosis mereka, Bax dan Bax mengganggu integritas bagian luar mitokondria
membran, menyebabkan pelepasan protein pemberi sinyal proapoptosis ke dalam sitosol, yang paling penting
yaitu sitokrom C. Ketika sitokrom C yang biasanya diasingkan dilepaskan, ia mengaktifkan a
rangkaian protease caspase sitosol yang selanjutnya memecah beberapa struktur seluler
37 , 39
melaksanakan program kematian apoptosis.[ ] [ ]
21 , 37
Beberapa sensor kelainan telah diidentifikasi yang memainkan peran penting dalam memicu apoptosis.[ ] [ ]
40
Yang paling menonjol adalah sensor kerusakan DNA yang bekerja melalui penekan tumor TP53; TP53 menginduksi
apoptosis dengan meningkatkan ekspresi protein Noxa dan Puma yang berhubungan dengan proapoptosis dan Bcl-2, melakukan
jadi sebagai respons terhadap kerusakan DNA dalam jumlah besar dan kelainan kromosom lainnya. Kalau tidak,
sinyal faktor kelangsungan hidup yang tidak memadai (misalnya, tingkat interleukin (IL)-3 yang tidak memadai dalam limfosit atau
faktor pertumbuhan mirip insulin 1/2 [IGF1/2] dalam sel epitel) dapat menimbulkan apoptosis melalui proapoptosis lain
Protein terkait Bcl-2 disebut Bim. Namun kondisi lain yang memicu apoptosis melibatkan hiperaktif
sinyal oleh onkoprotein tertentu, seperti Myc, yang bertindak sebagian melalui Bim dan lainnya yang berhubungan dengan Bcl-2
18 21
, 40 ,
protein.[ ] [ ] [ ]
Sel tumor mengembangkan berbagai strategi untuk membatasi atau menghindari apoptosis. Yang paling umum adalah hilangnya
Fungsi penekan tumor TP53, yang menghilangkan sensor kerusakan kritis ini dari sirkuit penginduksi apoptosis. Alternatifnya,
tumor dapat mencapai tujuan serupa dengan meningkatkan ekspresi
regulator antiapoptosis (Bcl-2, Bcl-XL) atau sinyal kelangsungan hidup (IGF1/2), dengan menurunkan regulasi proapoptosis
faktor yang berhubungan dengan Bcl-2 (Bax, Bim, Puma), atau dengan hubungan arus pendek jalur kematian yang disebabkan oleh ligan ekstrinsik.
Banyaknya mekanisme penghindaran apoptosis mungkin mencerminkan keragaman sinyal penginduksi apoptosis yang ditemui
populasi sel kanker selama evolusinya dari normal ke normal.
keadaan neoplastik.
Autophagy Memediasi Kelangsungan Hidup dan Kematian Sel Tumor
Autophagy mewakili respons fisiologis sel penting yang, seperti apoptosis, biasanya terjadi
rendah, tingkat basal dalam sel tetapi dapat diinduksi secara kuat pada kondisi stres seluler tertentu, yang paling jelas terlihat
41 , 42 43 ,
di antaranya adalah kekurangan nutrisi.[ ] [ ] [ ] Program autophagic memungkinkan sel untuk memecah seluler
organel, seperti ribosom dan mitokondria, memungkinkan katabolit yang dihasilkan untuk didaur ulang dan
sehingga digunakan untuk biosintesis dan metabolisme energi. Sebagai bagian dari program ini, vesikel intraseluler (disebut
autofagosom) menyelimuti organel seluler yang ditakdirkan untuk terdegradasi; vesikel yang dihasilkan kemudian
menyatu dengan lisosom tempat terjadinya degradasi. Dengan cara ini, metabolit dengan berat molekul rendah adalah
dihasilkan yang mendukung kelangsungan hidup di lingkungan yang penuh tekanan dan terbatas nutrisi yang dialami banyak orang
sel kanker. Ketika bertindak dengan cara ini, autophagy mendukung kelangsungan hidup sel kanker.
Namun, program autophagy bersinggungan dengan cara yang lebih kompleks dengan kehidupan dan kematian kanker
sel. Seperti apoptosis, mesin autophagy memiliki komponen pengatur dan efektor.
41 42 , 43 ,
[ ] [ ] [ ] Di antara yang terakhir adalah protein yang memediasi pembentukan dan pengiriman autofagosom
lisosom. Sebagai catatan, penelitian terbaru telah mengungkapkan persimpangan antara rangkaian peraturan
mengatur autophagy, apoptosis, dan homeostasis seluler. Misalnya saja jalur persinyalan yang melibatkan
PI3K, AKT, dan mTOR, yang distimulasi oleh sinyal kelangsungan hidup untuk memblokir apoptosis, juga menghambat
autofagi; ketika sinyal kelangsungan hidup tidak mencukupi, jalur pensinyalan PI3K diturunkan regulasinya, dengan
41 , 42 44
, 45 ,
mengakibatkan autophagy dan/atau apoptosis dapat diinduksi.[ ] [ ] [ ] [ ]
Interkoneksi lain antara kedua program ini terletak pada protein Beclin-1
7 dari 51 10/8/15, 06:25

41 , 42 43
, 44 ,
ditunjukkan oleh studi genetik diperlukan untuk induksi autophagy.[ ] [ ] [ ] [ ] Beclin-1 adalah
anggota keluarga protein pengatur apoptosis Bcl-2, dan domain BH3-nya memungkinkannya untuk mengikat
Protein Bcl-2/Bcl-XL. Protein yang mengandung BH3 yang dipasangkan dengan sensor stres (misalnya Bim, Noxa) dapat menggantikan
Beclin-1 dari hubungannya dengan Bcl-2/Bcl-XL, memungkinkan Beclin-1 yang dibebaskan memicu autophagy,
sebanyak mereka dapat melepaskan Bax dan Bak proapoptosis untuk memicu apoptosis. Oleh karena itu, transduksi stres
Protein terkait Bcl-2 dapat menginduksi apoptosis dan/atau autophagy tergantung pada keadaan fisiologisnya
sel.
Tikus hasil rekayasa genetika yang mempunyai alel gen Beclin-1 yang tidak aktif atau komponen tertentu lainnya
42 , 46
mesin autophagy menunjukkan peningkatan kerentanan terhadap kanker.[ ] [ ] Hasil ini menunjukkan hal itu
induksi autophagy dapat berfungsi sebagai penghalang tumorigenesis yang dapat beroperasi secara independen atau
bersamaan dengan apoptosis. Misalnya, aktivasi berlebihan dari program autophagy dapat menyebabkan kerusakan sel
memakan terlalu banyak organel penting mereka sendiri, sehingga pertumbuhan dan pembelahan sel menjadi lumpuh.
Oleh karena itu, autophagy mungkin merupakan penghalang lain yang perlu dilewati oleh bayi yang baru mulai
41 , 46
sel kanker selama perkembangan tumor multistep.[ ] [ ]
Mungkin secara paradoks, kekurangan nutrisi, radioterapi, dan obat sitotoksik tertentu dapat menyebabkan peningkatan
45 , 46 47 , 48 ,
tingkat autophagy yang tampaknya melindungi sel kanker.[ ] [ ] [ ] [ ] Terlebih lagi, sangat stres
46 , 49
sel kanker telah terbukti menyusut melalui autophagy ke keadaan dormansi yang dapat dibalik.[ ] [ ] Ini
respons kelangsungan hidup tertentu dapat memungkinkan persistensi dan pertumbuhan kembali pada beberapa tahap akhir
tumor setelah pengobatan dengan agen antikanker yang kuat. Secara keseluruhan, pengamatan seperti ini menunjukkan hal itu
46 , 47
autophagy dapat memiliki efek dikotomis pada sel tumor dan, dengan demikian, perkembangan tumor.[ ] [ ] An
agenda penting untuk penelitian masa depan akan melibatkan klarifikasi kondisi genetik dan fisiologis sel
yang menentukan kapan dan bagaimana autophagy memungkinkan sel-sel kanker untuk bertahan hidup atau, sebagai alternatif, menyebabkannya bertahan hidup
itu.
Nekrosis memiliki Potensi Proinflamasi dan Pemicu Tumor
Berbeda dengan apoptosis, dimana sel yang sekarat berkontraksi menjadi mayat yang hampir tak terlihat yang segera ada
dikonsumsi oleh tetangganya, sel-sel nekrotik menjadi membengkak dan meledak, melepaskan isinya ke dalam
lingkungan mikro jaringan lokal. Sejumlah bukti menunjukkan bahwa kematian sel akibat nekrosis, seperti apoptosis,
merupakan suatu proses terorganisir yang berada di bawah kendali genetis, dan bukan suatu proses yang acak dan tidak terarah.
50 51
, 52 ,
[][][]
Yang penting, kematian sel nekrotik melepaskan sinyal proinflamasi ke jaringan sekitarnya
lingkungan mikro, berbeda dengan apoptosis, yang tidak. Akibatnya, sel-sel nekrotik dapat bertambah
51 , 53 54 ,
sel inflamasi pada sistem kekebalan tubuh,[ ] [ ] [ ] yang fungsi utamanya adalah untuk mensurvei sejauh mana
kerusakan jaringan dan menghilangkan sisa-sisa nekrotik yang terkait. Namun, dalam konteks neoplasia, jumlahnya banyak
Berbagai bukti menunjukkan bahwa sel-sel inflamasi imun dapat secara aktif memicu tumor dengan cara membinanya
angiogenesis, proliferasi sel kanker, dan sifat invasif (dibahas pada bagian selanjutnya).
Selain itu, sel-sel nekrotik dapat melepaskan faktor pengatur bioaktif, seperti IL1ÿ, yang dapat secara langsung melepaskan faktor pengatur bioaktif
merangsang sel-sel yang hidup di sekitarnya untuk berkembang biak, yang sekali lagi berpotensi memfasilitasi neoplastik
53
perkembangan.[ ] Akibatnya, kematian sel nekrotik, meskipun tampaknya bermanfaat dalam penyeimbangan
hiperproliferasi yang berhubungan dengan kanker, pada akhirnya dapat menyebabkan lebih banyak kerugian bagi pasien daripada manfaatnya.
Mengaktifkan Keabadian Replikatif
Sel kanker memerlukan potensi replikasi yang tidak terbatas untuk menghasilkan tumor makroskopis. Ini
Kemampuannya sangat kontras dengan perilaku sel pada sebagian besar garis keturunan sel normal dalam tubuh,
8 dari 51 10/8/15, 06:25

yang hanya mampu melewati sejumlah siklus pertumbuhan dan pembelahan sel berturut-turut dalam jumlah terbatas. Ini
Keterbatasan telah dikaitkan dengan dua hambatan berbeda terhadap proliferasi: penuaan replikasi, a
biasanya merupakan pintu masuk yang tidak dapat diubah ke dalam keadaan nonproliferatif namun dapat bertahan, dan krisis, yang melibatkan sel
kematian. Oleh karena itu, ketika sel diperbanyak dalam kultur, siklus pembelahan sel yang berulang-ulang pertama-tama akan menghasilkan
induksi penuaan replikatif dan kemudian, bagi sel-sel yang berhasil melewati penghalang ini, untuk melakukan
fase krisis, dimana sebagian besar sel dalam populasi mati. Kadang-kadang, sel muncul
dari populasi yang berada dalam krisis dan menunjukkan potensi replikasi yang tidak terbatas. Transisi ini disebut
keabadian, suatu sifat yang dimiliki sebagian besar garis sel berdasarkan kemampuannya untuk berkembang biak
budaya tanpa bukti penuaan atau krisis.
Berbagai bukti menunjukkan bahwa telomer yang melindungi ujung kromosom berada di tengah
55 , 56 57, 58 ,
terlibat dalam kemampuan untuk proliferasi tanpa batas.[ ] [ ] [ ] [ ] DNA terkait telomer,
terdiri dari beberapa pengulangan heksanukleotida tandem, semakin memendek pada kromosom
sel-sel yang tidak diabadikan diperbanyak dalam kultur, akhirnya kehilangan kemampuan untuk melindungi ujung-ujungnya
DNA kromosom dari fusi ujung ke ujung; fusi yang menyimpang tersebut menghasilkan disentris yang tidak stabil
kromosom, yang resolusinya selama anafase mitosis menghasilkan pengacakan kariotipe dan
masuk ke dalam krisis yang mengancam kelangsungan hidup sel. Oleh karena itu, panjang DNA telomer dalam sel menentukan
berapa banyak generasi sel berturut-turut yang dapat dilalui oleh keturunannya sebelum sebagian besar telomernya terkikis
dan akibatnya kehilangan fungsi perlindungannya.
Telomerase, DNA polimerase khusus yang menambahkan segmen pengulangan telomer ke ujungnya
DNA telomer, hampir tidak ada dalam sel yang tidak diabadikan tetapi diekspresikan secara signifikan secara fungsional
tingkat di sebagian besar (~90%) sel yang diabadikan secara spontan, termasuk sel kanker manusia.
Dengan memperluas DNA telomer, telomerase mampu melawan erosi telomer progresif yang mungkin terjadi
jika tidak, terjadi jika tidak ada. Adanya aktivitas telomerase, baik secara spontan
sel yang diabadikan atau dalam konteks sel yang direkayasa untuk mengekspresikan enzim, berkorelasi dengan a
resistensi terhadap induksi penuaan dan krisis/apoptosis; sebaliknya, penindasan terhadap
Aktivitas telomerase menyebabkan pemendekan telomer dan aktivasi salah satu dari aktivitas tersebut
hambatan proliferasi.
Dua hambatan terhadap proliferasi – penuaan replikasi dan krisis/apoptosis – telah dirasionalisasikan
sebagai pertahanan antikanker penting yang tertanam dalam sel kita dan digunakan untuk menghalanginya
pertumbuhan klon sel preneoplastik dan, sejujurnya, sel neoplastik. Menurut pemikiran ini, sebagian besar
neoplasia yang baru mulai menghabiskan kemampuan penggandaan replikasinya dan terhenti
salah satu dari hambatan ini. Akhirnya keabadian sel varian langka yang kemudian membentuk tumor
telah dikaitkan dengan kemampuan mereka untuk mempertahankan DNA telomer pada panjang yang cukup untuk menghindari pemicuan
baik penuaan atau apoptosis, yang paling sering dicapai dengan meningkatkan regulasi ekspresi
telomerase atau, lebih jarang, melalui pemeliharaan telomer berbasis rekombinasi alternatif (ALT).
59
mekanismenya.[ ] Oleh karena itu, pemendekan telomer telah dipandang sebagai alat pencatatan jam kerja yang
menentukan potensi replikasi sel normal yang terbatas dan, dengan demikian, potensi yang harus diatasi
sel kanker.
Menilai Kembali Penuaan Replikatif
Keadaan tua yang disebabkan oleh onkogen, seperti dijelaskan sebelumnya, sangat mirip dengan keadaan tersebut
diinduksi ketika sel-sel dikeluarkan dari jaringan hidup dan dimasukkan ke dalam kultur, yang terakhir adalah
penuaan replikatif baru saja dibahas. Yang penting, konsep penuaan yang disebabkan oleh replikasi sebagai a
hambatan umum memerlukan penyempurnaan dan reformulasi. Eksperimen terbaru telah mengungkapkan bahwa
induksi penuaan pada sel kultur tertentu dapat ditunda dan mungkin dihilangkan dengan penggunaan
9 dari 51 10/8/15, 06:25

perbaikan kondisi kultur sel, menunjukkan bahwa sel primer yang baru dieksplorasi mungkin secara intrinsik
mampu berkembang biak tanpa hambatan dalam kultur hingga titik krisis dan induksi apoptosis terkait
60 , 61 62 , 63 ,
dipicu oleh telomer yang memendek secara kritis.[ ] [ ] [ ] [ ] Hasil ini menunjukkan bahwa telomer
pemendekan tidak selalu menyebabkan penuaan sebelum krisis. Wawasan tambahan datang dari
percobaan pada tikus yang direkayasa untuk kekurangan telomerase; penelitian ini telah mengungkapkan bahwa pemendekan telomer
dapat mendorong sel-sel pra-ganas menjadi keadaan tua yang berkontribusi (bersama dengan apoptosis) untuk dilemahkan
58
tumorigenesis pada tikus yang secara genetik ditakdirkan untuk mengembangkan bentuk kanker tertentu.[ ] Seperti itu
tikus telomerase-null dengan telomer yang sangat terkikis menunjukkan disfungsi dan kelainan multiorgan
memberikan bukti penuaan dan apoptosis, mungkin mirip dengan penuaan dan apoptosis
58 , 64
diamati dalam kultur sel. [ ] ] Jadi, tergantung pada konteks seluler, penghalang proliferasi
[ pemendekan telomer dapat diwujudkan dengan induksi penuaan dan/atau apoptosis.
Aktivasi Telomerase yang Tertunda Dapat Membatasi dan Mendorong Perkembangan Neoplastik
Sekarang terdapat bukti bahwa klon sel kanker yang baru mulai mengalami pengalaman tumor yang muncul secara spontan
krisis yang disebabkan oleh hilangnya telomer relatif dini selama perkembangan tumor multistep karena penyakit tersebut
ketidakmampuan untuk mengekspresikan tingkat telomerase yang signifikan. Dengan demikian, telomer telah terkikis secara luas
didokumentasikan dalam pertumbuhan pra-ganas melalui penggunaan hibridisasi fluoresensi in situ (FISH), yang
65 , 66
juga telah mengungkap fusi kromosom ujung ke ujung yang menandakan kegagalan dan krisis telomer.[ ] [ ]
Hasil ini menunjukkan bahwa sel-sel kanker yang baru mulai telah melewati sejumlah besar penyakit
pembelahan sel pemendekan telomer berturut-turut selama evolusinya dari sel asal yang sepenuhnya normal.
Oleh karena itu, perkembangan beberapa neoplasia manusia mungkin terhenti karena krisis yang disebabkan oleh telomer
jauh sebelum pertumbuhan tersebut berkembang menjadi pertumbuhan makroskopis dan neoplastik.
Situasi yang sangat berbeda diamati pada sel yang kehilangan pengawasan genomik yang dimediasi TP53
integritas dan, setelah itu, mengalami pengikisan telomer secara kritis. Hilangnya kerusakan DNA TP53
sensor dapat memungkinkan sel-sel tersebut menghindari apoptosis yang seharusnya dipicu oleh kerusakan DNA
disebabkan oleh disfungsi telomer. Sebaliknya, sel-sel yang kekurangan TP53 terus membelah dan menderita
siklus berulang fusi antarkromosom dan kerusakan selanjutnya pada mitosis. Siklus breakage-fusion-bridge (BFB) seperti ini
mengakibatkan penghapusan dan amplifikasi segmen kromosom, yang terbukti berfungsi untuk
melakukan mutagenisasi genom, sehingga memfasilitasi pembentukan dan seleksi klonal kanker selanjutnya
58 , 67
sel yang telah memperoleh onkogen mutan dan gen penekan tumor.[ ] [ ] Namun ada yang menyimpulkan,
bahwa klon sel kanker yang bertahan dari keruntuhan telomer ini pada akhirnya harus memperoleh kemampuan tersebut
menstabilkan dan dengan demikian melindungi telomernya melalui aktivasi telomerase atau mekanisme ALT yang dicatat
sebelumnya.
Pertimbangan ini menghadirkan dikotomi yang menarik: Meskipun telomer yang disfungsional merupakan buktinya
Sebagai penghalang terhadap proliferasi kronis, mereka juga dapat memfasilitasi ketidakstabilan genom yang menghasilkan mutasi yang
memungkinkan terjadinya ciri khas, seperti yang akan dibahas lebih lanjut. Kedua mekanisme tersebut mungkin berperan dalam bentuk tertentu
karsinogenesis dalam bentuk defisiensi telomer sementara sebelum stabilisasi telomer. tidak langsung
dukungan untuk konsep defisiensi telomer sementara dalam memfasilitasi perkembangan keganasan telah muncul
68 , 69
dari analisis perbandingan lesi pramaligna dan ganas pada payudara manusia.[ ] [ ] The
lesi pramaligna tidak menunjukkan tingkat telomerase yang signifikan dan ditandai dengan telomer
pemendekan dan penyimpangan kromosom. Sebaliknya, karsinoma yang nyata menunjukkan ekspresi telomerase
sejalan dengan rekonstruksi telomer yang lebih panjang dan fiksasi kariotipe menyimpang yang
tampaknya diperoleh setelah kegagalan telomer tetapi sebelum perolehan aktivitas telomerase.
Jika digambarkan dengan cara ini, keterlambatan perolehan fungsi telomerase berfungsi untuk menghasilkan mutasi yang memicu
tumor, sedangkan ekspresi berikutnya menstabilkan genom mutan dan memberikan
kapasitas replikasi tak terbatas yang dibutuhkan sel kanker untuk menghasilkan tumor yang terlihat secara klinis.
10 dari 51 10/8/15, 06:25

Menginduksi Angiogenesis
Layaknya jaringan normal, tumor memerlukan rezeki berupa nutrisi dan oksigen serta suatu kemampuan
untuk mengevakuasi sisa metabolisme dan karbon dioksida. Neovaskularisasi terkait tumor, dihasilkan oleh
proses angiogenesis, menjawab kebutuhan ini. Selama embriogenesis, perkembangan
pembuluh darah melibatkan kelahiran sel-sel endotel baru dan perakitannya menjadi tabung (vaskulogenesis) di
Selain tumbuhnya (angiogenesis) pembuluh darah baru dari pembuluh darah yang sudah ada. Mengikuti ini
morfogenesis, pembuluh darah normal menjadi tidak aktif. Pada orang dewasa, sebagai bagian fisiologis
proses seperti penyembuhan luka dan siklus reproduksi wanita, angiogenesis diaktifkan, tapi hanya saja
untuk sementara. Sebaliknya, selama perkembangan tumor, saklar angiogenik hampir selalu diaktifkan dan
tetap menyala, menyebabkan pembuluh darah yang biasanya diam terus menumbuhkan pembuluh darah baru yang membantu menopang
70
memperluas pertumbuhan neoplastik.[ ]
Sejumlah bukti kuat menunjukkan bahwa peralihan angiogenik diatur oleh faktor-faktor penyeimbang
71 , 72
yang menginduksi atau menentang angiogenesis.[ ] [ ] Beberapa regulator angiogenik ini memberi sinyal
protein yang berikatan dengan reseptor permukaan sel yang merangsang atau menghambat yang ditampilkan oleh endotel vaskular
sel. Prototipe penginduksi dan penghambat angiogenesis yang terkenal adalah pertumbuhan endotel vaskular
faktor-A (VEGF-A) dan trombospondin-1 (Tsp-1), masing-masing.
Gen VEGF-A mengkode ligan yang terlibat dalam mengatur pertumbuhan pembuluh darah baru
perkembangan embrio dan pascakelahiran, dalam kelangsungan hidup sel endotel di pembuluh darah yang sudah terbentuk, dan
dalam situasi fisiologis dan patologis tertentu pada orang dewasa. Pensinyalan VEGF melalui tiga reseptor tirosin
kinase (VEGFR1–3) diatur pada berbagai tingkat, mencerminkan kompleksitas tujuan ini. gen VEGF
73 , 74 75
,
ekspresi dapat diregulasi baik oleh hipoksia dan sinyal onkogen.[ ] [ ] [ ] Selain itu,
Ligan VEGF dapat diasingkan dalam matriks ekstraseluler dalam bentuk laten yang dapat dilepaskan
76
dan aktivasi oleh protease pendegradasi matriks ekstraseluler (misalnya, matriks metallopeptidase 9 [MMP-9]).[ ]
Selain itu, protein proangiogenik lainnya, seperti anggota keluarga faktor pertumbuhan fibroblas (FGF),
71
telah terlibat dalam mempertahankan angiogenesis tumor.[ ] TSP-1, penyeimbang utama dalam
saklar angiogenik, juga mengikat reseptor transmembran yang ditampilkan oleh sel endotel dan dengan demikian
77
memicu sinyal supresif yang dapat menangkal rangsangan proangiogenik.[ ]
Pembuluh darah biasanya diproduksi di dalam tumor oleh campuran sinyal proangiogenik yang tidak seimbang
menyimpang: Tumor neovaskular ditandai dengan pertumbuhan kapiler dewasa sebelum waktunya, berbelit-belit dan berlebihan
pembuluh darah bercabang, pembuluh darah terdistorsi dan membesar, aliran darah tidak menentu, pendarahan mikro, bocor
plasma ke dalam parenkim jaringan, dan tingkat proliferasi dan apoptosis sel endotel yang abnormal.
78 79
,
[][]
Angiogenesis diinduksi secara mengejutkan pada awal perkembangan multistage kanker invasif di kedua negara
model hewan dan pada manusia. Analisis histologis lesi pra-ganas dan non-invasif, termasuk
displasia dan karsinoma in situ yang timbul di berbagai organ, telah menunjukkan kelainan awal
70 , 80
peralihan angiogenik.[ ] [ ] Secara historis, angiogenesis dianggap penting hanya jika dilakukan dengan cepat
tumor makroskopis yang sedang tumbuh telah terbentuk, namun data yang lebih baru menunjukkan bahwa angiogenesis juga
berkontribusi pada fase pramaligna mikroskopis dari perkembangan neoplastik, yang selanjutnya memperkuat statusnya
sebagai ciri integral dari kanker.
Gradasi Saklar Angiogenik
Setelah angiogenesis diaktifkan, tumor menunjukkan pola neovaskularisasi yang beragam. Beberapa
tumor, termasuk jenis yang sangat agresif seperti adenokarsinoma duktus pankreas, adalah
11 dari 51 10/8/15, 06:25

mengalami hipovaskularisasi dan penuh dengan gurun stroma yang sebagian besar avaskular dan bahkan mungkin avaskular
81
aktif antiangiogenik.[ ] Sebaliknya, banyak tumor lainnya, termasuk ginjal manusia dan pankreas
82 , 83
karsinoma neuroendokrin, sangat angiogenik dan, akibatnya, memiliki vaskularisasi yang padat.[ ] [ ]
Secara kolektif, pengamatan tersebut menunjukkan tersandungnya saklar angiogenik selama tumor
perkembangan, yang diikuti oleh intensitas neovaskularisasi yang bervariasi, yang terakhir adalah
dikendalikan oleh rheostat biologis kompleks yang melibatkan sel kanker dan stroma terkait
71 , 72
lingkungan mikro.[ ] [ ] Perlu dicatat, mekanisme peralihan dapat bervariasi, meskipun hasil akhirnya adalah a
sinyal induktif umum (misalnya, VEGF). Pada beberapa tumor, onkogen dominan beroperasi di dalam tumor
sel, seperti Ras dan Myc, dapat meningkatkan regulasi ekspresi faktor angiogenik, sedangkan pada sel lain,
sinyal induktif tersebut dihasilkan secara tidak langsung oleh sel-sel inflamasi imun, seperti yang akan dibahas.
Inhibitor Angiogenesis Endogen Menghadirkan Hambatan Alami terhadap Angiogenesis Tumor
Berbagai protein yang disekresikan telah dilaporkan memiliki kemampuan untuk membantu mematikan secara normal
angiogenesis sementara, termasuk trombospondin-1 (TSP-1), fragmen plasmin (angiostatin) dan
77 , 84 ,
kolagen tipe 18 (endostatin), bersama dengan selusin kandidat protein antiangiogenik lainnya.[ ] [ ]
85 86
, 87 88
, ,
[ ] [ ] [ ] [ ] Sebagian besar adalah protein, dan banyak pula yang diturunkan melalui pembelahan proteolitik pada protein struktural
yang bukan merupakan regulator angiogenik.
Sejumlah penghambat angiogenesis endogen ini dapat dideteksi dalam sirkulasi normal
tikus dan manusia. Gen yang mengkode beberapa inhibitor angiogenesis endogen telah dihapus
dari garis benih tikus tanpa efek perkembangan atau fisiologis yang tidak diinginkan; Namun, pertumbuhan
84 , 85 88
,
sebagai konsekuensinya.[ ] [ ] [ ] Sebaliknya, jika tumor
kadar inhibitor endogen dalam sirkulasi meningkat secara genetis (misalnya, melalui ekspresi berlebihan dalam
85 , 88
tikus transgenik atau pada tumor yang ditransplantasikan secara xenotransplantasi), pertumbuhan tumor terganggu.[ ] [ ] Menariknya, luka
penyembuhan dan penumpukan lemak terganggu atau dipercepat oleh peningkatan atau penurunan ekspresi gen tersebut.
89 90 ,
[ ] [ ] Data menunjukkan bahwa, dalam kondisi normal, inhibitor angiogenesis endogen berfungsi sebagai
pengatur fisiologis yang memodulasi angiogenesis sementara yang terjadi selama remodeling jaringan dan
penyembuhan luka; mereka juga dapat bertindak sebagai penghalang intrinsik terhadap induksi dan/atau persistensi angiogenesis
oleh neoplasia yang baru jadi.
Pericytes adalah Komponen Penting dari Neovaskular Tumor
Pericytes telah lama dikenal sebagai sel pendukung yang terletak dekat dengan permukaan luar
tabung endotel dalam pembuluh darah jaringan normal, di mana mereka menyediakan fungsi mekanis dan fisiologis yang penting
dukungan pada sel endotel. Studi mikroskopis yang dilakukan beberapa tahun terakhir telah mengungkapkan hal itu
91 , 92 93 ,
perisit berhubungan, meskipun secara longgar, dengan neovaskularisasi pada sebagian besar, jika tidak semua, tumor.[ ] [ ] [ ]
Lebih penting lagi, studi mekanistik (dibahas selanjutnya) telah mengungkapkan bahwa cakupan perisit memang demikian
penting untuk pemeliharaan neovaskularisasi tumor fungsional.
Berbagai Sel Berasal dari Sumsum Tulang Berkontribusi pada Angiogenesis Tumor
Sekarang jelas bahwa daftar jenis sel yang berasal dari sumsum tulang memainkan peran penting dalam hal ini
94 , 95 96, 97 ,
angiogenesis patologis.[ ] [ ] [ ] [ ] Ini termasuk sel-sel sistem kekebalan bawaan—terutama,
makrofag, neutrofil, sel mast, dan nenek moyang myeloid—yang berkumpul di pinggir sel tersebut
lesi atau menyusup jauh ke dalamnya; sel-sel inflamasi yang berhubungan dengan tumor dapat membantu menghentikan penyakit tersebut
peralihan angiogenik pada jaringan yang diam dan mempertahankan angiogenesis berkelanjutan yang terkait dengan pertumbuhan tumor.
Selain itu, mereka dapat membantu melindungi pembuluh darah dari efek obat yang menargetkan sel endotel
98
sinyal.[ ] Selain itu, beberapa jenis sel progenitor vaskular yang berasal dari sumsum tulang telah digunakan
12 dari 51 10/8/15, 06:25

diamati telah bermigrasi ke lesi neoplastik dan menjadi selingan ke dalam lesi yang sudah ada
92 , 99 100
,
neovaskularisasi, di mana mereka berperan sebagai perisit atau sel endotel.[ ] [ ] [ ]
Mengaktifkan Invasi dan Metastasis

Proses multilangkah invasi dan metastasis telah diskemakan sebagai rangkaian diskrit
101 , 102
langkah-langkah, sering disebut kaskade invasi-metastasis.[ ] [ ] Penggambaran ini menggambarkan rangkaian
perubahan biologis sel, dimulai dengan invasi lokal, kemudian intravasasi sel kanker ke dalam darah di sekitarnya
dan pembuluh limfatik, transit sel kanker melalui sistem limfatik dan hematogen,
diikuti dengan keluarnya sel kanker dari lumina pembuluh darah tersebut ke dalam parenkim jauh
jaringan (ekstravasasi), pembentukan sarang kecil sel kanker (mikrometastasis), dan terakhir,
pertumbuhan lesi mikrometastatik menjadi tumor makroskopis, langkah terakhir ini disebut kolonisasi.
Langkah-langkah ini sebagian besar telah dipelajari dalam konteks patogenesis karsinoma. Memang jika dilihat
melalui prisma kaskade invasi-metastasis, beragam tumor dari kelas ini tampak berperilaku
dengan cara yang serupa.
Selama perkembangan karsinoma yang ganas, sel-sel neoplastik biasanya mengalami perubahan pada sel-selnya
bentuk serta perlekatannya pada sel lain dan pada matriks ekstraseluler (ECM). Itu
Perubahan dengan karakteristik terbaik melibatkan hilangnya E-cadherin oleh sel karsinoma, suatu epitel kunci
molekul adhesi sel ke sel. Dengan membentuk sambungan patuh antara sel-sel epitel yang berdekatan,
E-cadherin membantu merakit lembaran sel epitel dan menjaga ketenangan sel di dalamnya
lembaran-lembaran ini. Selain itu, peningkatan ekspresi E-cadherin telah diketahui sebagai antagonis
invasi dan metastasis, sedangkan pengurangan ekspresi diketahui memperkuat hal ini
perilaku. Downregulasi yang sering diamati dan inaktivasi mutasi sesekali dari
Gen pengkode E-cadherin, CDH1, pada karsinoma manusia memberikan dukungan kuat atas perannya sebagai kunci
103 104
,
penekan kemampuan ciri invasi-metastasis.[ ] [ ]
Khususnya, ekspresi gen yang mengkode molekul adhesi sel-ke-sel dan sel-ke-ECM lainnya juga demikian
berubah secara signifikan pada sel-sel dari banyak karsinoma yang sangat agresif, dengan sel-sel yang menyukai sitostasis
biasanya didownregulasi. Sebaliknya, molekul adhesi biasanya berhubungan dengan sel
migrasi yang terjadi selama embriogenesis dan peradangan seringkali diregulasi. Misalnya,
N-cadherin, yang biasanya diekspresikan dalam migrasi neuron dan sel mesenkim selama
organogenesis, diregulasi di banyak sel karsinoma invasif, menggantikan yang sebelumnya diungkapkan
104
E-cadherin.[ ]
Penelitian mengenai kemampuan invasi dan metastasis telah meningkat secara dramatis selama masa lalu
dekade ini sebagai alat penelitian baru yang kuat, dan model eksperimental yang lebih baik telah tersedia.
Meskipun masih merupakan bidang baru yang penuh dengan pertanyaan-pertanyaan besar yang belum terjawab, kemajuan yang signifikan telah dicapai
dibuat untuk menggambarkan fitur-fitur penting dari kemampuan khas yang kompleks ini. Memang tidak lengkap
representasi kemajuan ini disorot sebagai berikut.
Program Transisi Epitel ke Mesenkim Secara Luas Mengatur Invasi dan

Metastasis
Program regulasi pembangunan, yang disebut EMT, telah menjadi sarana utama dalam hal ini
dimana sel-sel epitel neoplastik dapat memperoleh kemampuan untuk menyerang, melawan apoptosis, dan menyebarluaskan.
105 106
, 107 ,108 109 , 110 , ,
[ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] Dengan mengkooptasi proses yang terlibat dalam berbagai langkah perkembangan embrio
morfogenesis dan penyembuhan luka, sel-sel karsinoma secara bersamaan dapat memperoleh banyak atribut itu
memungkinkan invasi dan metastasis. Program EMT multifaset ini dapat diaktifkan secara sementara atau stabil,
13 dari 51 10/8/15, 06:25

dan pada tingkat yang berbeda-beda, oleh sel-sel karsinoma selama invasi dan metastasis.
Seperangkat faktor transkripsional yang bertindak secara pleiotropik (TF), termasuk Snail, Slug, Twist, dan Zeb1/2,
mengatur EMT dan proses migrasi terkait selama embriogenesis; sebagian besar pada awalnya
diidentifikasi oleh genetika perkembangan. Regulator transkripsional ini diekspresikan dalam berbagai cara
kombinasi dalam sejumlah jenis tumor ganas. Beberapa dari EMT-TF ini telah ditampilkan di
model eksperimental pembentukan karsinoma menjadi penting untuk invasi pemrograman; yang lain
105 111
, ,
telah ditemukan menimbulkan metastasis ketika secara eksperimental diekspresikan dalam sel tumor primer.[ ] [ ]
112 113 , 114,
[ ] [ ] [ ] Termasuk di antara ciri-ciri biologis sel yang ditimbulkan oleh EMT-TF ini adalah hilangnya pengikut
persimpangan dan konversi terkait dari morfologi poligonal/epitel ke morfologi kurus/fibroblastik,
bersamaan dengan ekspresi enzim pendegradasi matriks yang disekresikan, peningkatan motilitas, dan peningkatan
resistensi terhadap apoptosis, yang berimplikasi pada proses invasi dan metastasis. Beberapa dari
faktor transkripsi ini dapat secara langsung menekan ekspresi gen E-cadherin, sehingga melepaskan neoplastik
115
sel epitel dari penekan utama motilitas dan invasif ini.[ ]
Data yang tersedia menunjukkan bahwa EMT-TF mengatur satu sama lain serta menetapkan target yang tumpang tindih
gen. Hasil dari perkembangan genetika menunjukkan bahwa sinyal kontekstual diterima dari tetangga
sel-sel dalam embrio terlibat dalam memicu ekspresi faktor transkripsi ini dalam sel-sel tersebut
111
ditakdirkan untuk melewati EMT[ ]; dengan cara yang analog, interaksi heterotipik sel kanker
dengan sel stroma terkait tumor yang berdekatan telah terbukti menginduksi ekspresi keganasan
116 , 117
fenotip sel yang diketahui dikoreografikan oleh satu atau lebih EMT-TF ini.[ ] [ ]
Selain itu, sel-sel kanker pada batas invasif karsinoma tertentu terlihat telah mengalami
EMT, menunjukkan bahwa sel-sel kanker ini terkena rangsangan lingkungan mikro yang berbeda dari rangsangan tersebut
118
diterima oleh sel kanker yang terletak di inti lesi ini.[ ] Meskipun buktinya masih ada
tidak lengkap, tampaknya EMT-TF mampu mengatur sebagian besar langkah invasi-metastasis
kaskade, kecuali mungkin langkah terakhir kolonisasi, yang melibatkan adaptasi sel-sel yang berasal darinya
satu jaringan ke lingkungan mikro dari jaringan asing yang berpotensi tidak ramah.
Kita masih sedikit mengetahui tentang berbagai manifestasi dan stabilitas temporal mesenkim
keadaan yang dihasilkan oleh EMT. Memang, tampaknya semakin banyak sel karsinoma manusia saja
mengalami EMT parsial, di mana mereka memperoleh penanda mesenkim sambil mempertahankan banyak penanda yang sudah ada sebelumnya
yang epitel. Meskipun ekspresi EMT-TF telah diamati pada tumor nonepitel tertentu
jenis, seperti sarkoma dan tumor neuroektodermal, perannya dalam memprogram sifat-sifat ganas di dalamnya
tumor ini saat ini kurang terdokumentasi. Selain itu, masih harus ditentukan apakah
sel karsinoma agresif selalu memperoleh kemampuan ganasnya melalui aktivasi
komponen program EMT, atau apakah program peraturan alternatif juga dapat memungkinkan
ekspresi dari sifat-sifat ini.
Kontribusi Heterotipik Sel Stroma terhadap Invasi dan Metastasis
Seperti disebutkan sebelumnya, terjadi perbincangan silang antara sel kanker dan jenis sel stroma neoplastik
94 , 119 120
, 121,
terlibat dalam kemampuan invasif dan metastasis yang diperoleh.[ ] [ ] [ ] [ ] Misalnya,
sel induk mesenkim (MSC) yang ada di stroma tumor ditemukan mensekresi CCL5/RANTES
sebagai respons terhadap sinyal yang dikeluarkan oleh sel kanker; CCL5 kemudian bertindak secara timbal balik pada sel kanker
122
merangsang perilaku invasif.[ ] Dalam penelitian lain, sel karsinoma yang mensekresi IL-1 telah terbukti
menginduksi MSC untuk mensintesis spektrum sitokin lain yang selanjutnya mendorong aktivasi
program EMT pada sel karsinoma; efektor ini termasuk IL-6, IL-8, yang diatur oleh pertumbuhan
123
onkogen alfa (GRO-ÿ), dan prostaglandin E2.[ ]
14 dari 51 10/8/15, 06:25

Makrofag di pinggiran tumor dapat mendorong invasi lokal dengan menyediakan enzim pendegradasi matriks
76 , 120 124
, 125 ,
seperti metalloproteinase dan protease sistein cathepsin[ ] [ ] [ ] [ ]; dalam satu model
126
sistem, makrofag yang mendorong invasi diaktifkan oleh IL-4 yang diproduksi oleh sel kanker.[ ]
Dan dalam model eksperimental kanker payudara metastatik, pasokan makrofag terkait tumor (TAM).
faktor pertumbuhan epidermal (EGF) pada sel kanker payudara, sedangkan sel kanker secara timbal balik merangsangnya
makrofag dengan faktor perangsang koloni 1 (CSF-1). Interaksi bersama mereka menjadi lebih mudah
94 , 127
intravasasi ke dalam sistem peredaran darah dan penyebaran metastasis sel kanker.[ ] [ ]
Pengamatan seperti ini menunjukkan bahwa fenotipe keganasan tingkat tinggi tidak muncul secara tegas
cara otonomi sel, dan manifestasinya tidak dapat dipahami hanya melalui analisis
sinyal yang terjadi di dalam sel tumor. Salah satu implikasi penting dari model EMT, yang masih belum teruji, adalah hal tersebut
kemampuan sel karsinoma pada tumor primer untuk melewati sebagian besar langkah invasi-metastasis
kaskade dapat diperoleh pada tumor tertentu tanpa mengharuskan sel-sel ini mengalami tambahan
mutasi melebihi yang diperlukan untuk pembentukan tumor primer.
Plastisitas dalam Program Pertumbuhan Invasif
Peran sinyal kontekstual dalam mendorong kemampuan pertumbuhan invasif (seringkali melalui EMT) menyiratkan hal tersebut
kemungkinan reversibilitas, yaitu sel kanker yang telah menyebar dari tumor primer ke tumor lainnya
lokasi jaringan yang jauh mungkin tidak lagi mendapat manfaat dari stroma yang diaktifkan dan sinyal penginduksi EMT
mereka alami saat berada di tumor primer. Dengan tidak adanya paparan berkelanjutan terhadap hal-hal tersebut
sinyal, sel-sel karsinoma dapat kembali ke lingkungan jaringan barunya ke keadaan non-invasif. Dengan demikian,
sel karsinoma yang menjalani EMT selama invasi awal dan penyebaran metastasis dapat berbalik
metamorfosis ini, melakukannya melalui transisi mesenkim ke epitel (MET). Plastisitas ini mungkin terjadi
dalam pembentukan koloni tumor baru sel karsinoma yang menunjukkan organisasi dan histopatologi
128
mirip dengan yang diciptakan oleh sel karsinoma pada tumor primer yang tidak pernah mengalami EMT.[ ]
Bentuk Invasi yang Berbeda Mungkin Mendasari Berbagai Jenis Kanker
Program EMT mengatur jenis invasif tertentu yang disebut mesenchymal. Di dalam
Selain itu, dua mode invasi berbeda lainnya telah diidentifikasi dan terlibat dalam invasi sel kanker.
129 130 ,
[ ] [ ] Invasi kolektif melibatkan barisan sel kanker yang bergerak secara massal ke sel yang berdekatan
jaringan dan merupakan karakteristik, misalnya, karsinoma sel skuamosa. Menariknya, kanker seperti itu memang ada
jarang bermetastasis, menunjukkan bahwa bentuk invasi ini tidak memiliki atribut fungsional tertentu yang memfasilitasinya
131 132
,
metastasis. Yang kurang jelas adalah prevalensi bentuk invasi amoeboid,[ ] [ ] pada individu mana
sel kanker menunjukkan plastisitas morfologis, memungkinkan mereka meluncur melalui celah yang ada di ECM
daripada membuka jalan bagi diri mereka sendiri, seperti yang terjadi pada bentuk mesenkim dan kolektif
invasi. Saat ini belum terselesaikan apakah sel kanker berpartisipasi dalam kolektif dan amoeboid
bentuk invasi menggunakan komponen program EMT, atau sel biologis yang sama sekali berbeda
program bertanggung jawab untuk menyusun koreografi program invasi alternatif ini.
Konsep lain yang muncul, yang disebutkan sebelumnya, melibatkan fasilitasi invasi sel kanker oleh
sel inflamasi yang berkumpul di batas tumor, menghasilkan enzim pendegradasi ECM
76 , 94 120
, 133,
dan faktor-faktor lain yang memungkinkan pertumbuhan invasif.[ ] [ ] [ ] [ ] Fungsi-fungsi ini mungkin meniadakan kebutuhan akan
menyerang sel kanker untuk menghasilkan protein ini melalui aktivasi program EMT. Jadi, bukannya
dengan mensintesis protease ini sendiri, sel kanker dapat mengeluarkan kemoatraktan yang merekrut
sel inflamasi proinvasif; yang terakhir kemudian melanjutkan untuk menghasilkan enzim pendegradasi matriks yang memungkinkan
pertumbuhan invasif.
15 dari 51 10/8/15, 06:25

Kompleksitas Kolonisasi Metastatik yang Menakutkan
Metastasis dapat dipecah menjadi dua fase utama: penyebaran fisik sel kanker
tumor primer ke jaringan yang jauh, dan adaptasi sel-sel ini ke jaringan asing
lingkungan mikro yang menghasilkan kolonisasi yang berhasil (yaitu, pertumbuhan mikrometastasis ke dalam
tumor makroskopis). Berbagai langkah sosialisasi tampaknya berada dalam lingkup
EMT dan program migrasi serupa. Namun penjajahan tidak sepenuhnya dibarengi dengan fisik
penyebarannya, sebagaimana dibuktikan dengan adanya banyak sekali mikrometastasis pada banyak pasien
101 102
, 134 135
, 136, ,
disebarluaskan tetapi tidak pernah berkembang menjadi tumor metastatik makroskopis.[ ] [ ] [ ] [ ] [ ]
Pada beberapa jenis kanker, tumor primer dapat melepaskan faktor penekan sistemik yang menyebabkan hal tersebut
mikrometastasis tidak aktif, seperti yang terlihat secara klinis oleh pertumbuhan metastasis yang eksplosif segera setelah reseksi
87 , 137
pertumbuhan primer.[ ] [ ] Namun pada penyakit lain, seperti kanker payudara dan melanoma, bersifat makroskopis
metastasis dapat muncul beberapa dekade setelah tumor primer diangkat melalui pembedahan atau secara farmakologis
hancur. Pertumbuhan tumor metastatik ini jelas mencerminkan mikrometastasis tidak aktif yang telah memecahkan,
setelah banyak trial and error, masalah kompleks adaptasi terhadap lingkungan mikro jaringan asing,
135 136
, 138 ,
memungkinkan kolonisasi jaringan berikutnya.[ ] [ ] [ ] Tersirat di sini adalah gagasan yang paling banyak
sel-sel kanker yang tersebar kemungkinan besar tidak dapat beradaptasi dengan baik, setidaknya pada awalnya, terhadap lingkungan mikro
jaringan tempat mereka mendarat. Oleh karena itu, setiap jenis sel kanker yang disebarluaskan mungkin memerlukannya
mengembangkan serangkaian solusi ad hocnya sendiri terhadap masalah keberhasilan dalam lingkungan mikro suatu negara
139
jaringan asing lainnya.[ ]
Kita dapat menyimpulkan dari sejarah alam bahwa mikrometastasis mungkin tidak memiliki kemampuan khas tertentu
diperlukan untuk pertumbuhan yang kuat, seperti kemampuan untuk mengaktifkan angiogenesis. Memang, ketidakmampuan
mikrometastasis dorman tertentu yang dihasilkan secara eksperimental untuk membentuk tumor makroskopis telah terjadi
135 , 140
dianggap berasal dari kegagalan mereka untuk mengaktifkan angiogenesis tumor.[ ] [ ] Selain itu, percobaan terbaru telah dilakukan
menunjukkan bahwa kekurangan nutrisi dapat menyebabkan autophagy intens yang menyebabkan sel kanker menyusut dan
mengadopsi keadaan dormansi reversibel. Sel-sel tersebut dapat keluar dari keadaan ini dan melanjutkan pertumbuhan aktif dan
proliferasi bila diizinkan oleh perubahan lingkungan mikro jaringan, seperti peningkatan ketersediaan
nutrisi, peradangan akibat penyebab seperti infeksi atau penyembuhan luka, atau kelainan lokal lainnya.
49 141
,
[][ ] Mekanisme dormansi mikrometastatik lainnya mungkin melibatkan sinyal antipertumbuhan yang tertanam di dalamnya
138 142 135 ,
ECM jaringan normal[ ] dan tindakan penekan tumor dari sistem kekebalan tubuh.[ ] [ ]
Penyebaran metastasis telah lama digambarkan sebagai langkah terakhir dalam perkembangan tumor primer multistep;
memang, pada banyak tumor, hal ini mungkin terjadi, seperti yang diilustrasikan oleh penelitian pengurutan genom baru-baru ini
memberikan bukti genetik untuk evolusi klonal adenokarsinoma duktal pankreas ke tahap metastasis.
143 144 , 145 ,
[ ] [ ] [ ] Namun yang penting, hasil terbaru menunjukkan bahwa beberapa sel kanker dapat melakukannya
menyebar secara dini, menyebar dari lesi pramaligna yang tampaknya non-invasif pada kedua tikus
146 147
,
dan manusia.[ ] [ ] Selain itu, mikrometastasis dapat dihasilkan dari tumor primer yang tidak
148
jelas invasif tetapi memiliki neovaskularisasi yang kurang memiliki integritas luminal.[ ] Meskipun sel kanker
dapat dengan jelas menyebar dari lesi preneoplastik tersebut dan menyemai sumsum tulang dan jaringan lain,
kemampuan mereka untuk menjajah situs-situs ini dan berkembang menjadi makrometastasis yang signifikan secara patologis
masih belum terbukti. Saat ini, kami melihat penyebaran metastasis dini ini sebagai hal yang dapat dibuktikan
fenomena ini pada tikus dan manusia, yang signifikansi klinisnya belum diketahui.
Setelah mengembangkan kemampuan kolonisasi spesifik jaringan, sel-sel dalam koloni metastasis dapat bermetastasis
untuk menyebarkan lebih lanjut, tidak hanya ke situs baru di tubuh, tetapi juga kembali ke tumor utama di mana
nenek moyang mereka muncul. Oleh karena itu, program kolonisasi jaringan spesifik yang terlihat jelas di kalangan tertentu
sel-sel dalam tumor primer mungkin tidak berasal dari perkembangan tumor klasik yang seluruhnya terjadi di dalamnya
16 dari 51 10/8/15, 06:25

149
lesi utama, melainkan dari imigran yang telah kembali ke negaranya.[ ] Penyemaian ulang seperti itu
143 , 144 145
,
konsisten dengan penelitian yang disebutkan di atas tentang metastasis kanker pankreas manusia.[ ] [ ] [ ]
Dengan kata lain, fenotip dan program ekspresi gen yang mendasari subpopulasi fokus
sel kanker dalam tumor primer mungkin mencerminkan, sebagian, kebalikan dari migrasi metastasis jauhnya
keturunan.
Tersirat dalam proses penyemaian diri ini adalah gagasan lain: Stroma pendukung yang muncul di primer
tumor dan berkontribusi terhadap perolehan sifat-sifat ganasnya, menyediakan tempat yang ramah untuk penyemaian kembali dan
kolonisasi dengan mengedarkan sel kanker yang dilepaskan dari lesi metastasis.
Mengklarifikasi program peraturan yang memungkinkan kolonisasi metastasis merupakan agenda penting
untuk penelitian masa depan. Kemajuan besar sedang dicapai, misalnya, dalam mendefinisikan kumpulan gen
(tanda tangan metastasis) yang berkorelasi dan tampak memfasilitasi pembentukan makroskopis
139 146, 150 ,151 152, ,
metastasis di jaringan tertentu.[ ] [ ] [ ] [ ] [ ] Yang penting, kolonisasi metastasis hampir
tentu saja membutuhkan pembentukan lingkungan mikro tumor yang permisif yang terdiri dari lingkungan kritis
sel pendukung stroma. Karena alasan-alasan ini, proses penjajahan kemungkinan besar akan mencakup skala besar
sejumlah program biologis sel yang, secara agregat, jauh lebih kompleks dan beragam dibandingkan
langkah-langkah penyebaran metastasis sebelumnya yang memungkinkan sel-sel karsinoma berangkat dari tumor primer
ke tempat penginapan dan ekstravasasi ke seluruh tubuh.
Memprogram Ulang Metabolisme Energi
Proliferasi sel yang kronis dan seringkali tidak terkendali yang mewakili inti dari penyakit neoplastik
melibatkan tidak hanya kontrol deregulasi proliferasi sel tetapi juga penyesuaian energi yang sesuai
metabolisme untuk mendorong pertumbuhan dan pembelahan sel. Dalam kondisi aerobik, sel-sel normal berproses
glukosa, pertama menjadi piruvat melalui glikolisis di sitosol dan selanjutnya melalui fosforilasi oksidatif menjadi
karbon dioksida di mitokondria. Dalam kondisi anaerobik, glikolisis lebih disukai dan relatif sedikit
piruvat dikirim ke mitokondria yang memakan oksigen. Otto Warburg pertama kali mengamati sebuah
153 , 154 155
,
karakteristik anomali metabolisme energi sel kanker[ ] [ ] [ ]: Bahkan dengan adanya
oksigen, sel kanker dapat memprogram ulang metabolisme glukosa mereka, dan dengan demikian produksi energi mereka, menjadi yang terdepan
ke keadaan yang disebut glikolisis aerobik.
Keberadaan spesialisasi metabolisme yang beroperasi pada sel kanker telah dibuktikan dalam
dekade berikutnya. Ciri utama glikolisis aerobik adalah peningkatan regulasi pengangkut glukosa
156 , 157 158
,
GLUT1, yang secara substansial meningkatkan impor glukosa ke sitoplasma.[ ] [ ] [ ] Memang,
peningkatan serapan dan pemanfaatan glukosa yang nyata telah didokumentasikan pada banyak jenis tumor manusia,
paling mudah dengan memvisualisasikan pengambilan glukosa secara noninvasif menggunakan tomografi emisi positron (PET) dengan
18
analog glukosa berlabel radiolabel (F-fluorodeoxyglucose [FDG]) sebagai reporter.
Pengisian bahan bakar glikolitik telah terbukti berhubungan dengan onkogen teraktivasi (misalnya, RAS, MYC) dan
18 , 156 157
, 159 ,
penekan tumor mutan (misalnya, TP53),[ ] [ ] [ ] [ ] yang perubahannya pada sel tumor telah
dipilih terutama karena manfaatnya dalam memberikan kemampuan khas proliferasi sel, subversi
kontrol sitostatik, dan pelemahan apoptosis. Ketergantungan pada glikolisis ini bisa lebih jauh lagi
ditekankan pada kondisi hipoksia yang terjadi pada banyak tumor: Respon hipoksia
sistem bertindak secara pleiotropis untuk meningkatkan regulasi transporter glukosa dan beberapa enzim glikolitik
156 157
, 160 ,
jalur.[ ] [ ] [ ] Dengan demikian, onkoprotein Ras dan hipoksia dapat secara mandiri meningkatkan
tingkat faktor transkripsi respons hipoksia HIF1ÿ dan HIF2ÿ, yang pada gilirannya meningkatkan regulasi
160 161
, 162 ,
glikolisis.[ ] [ ] [ ]
17 dari 51 10/8/15, 06:25

Pemrograman ulang metabolisme energi tampaknya berlawanan dengan intuisi, sebagaimana yang seharusnya dilakukan oleh sel kanker
mengkompensasi efisiensi produksi ATP ~18 kali lipat lebih rendah yang dihasilkan oleh glikolisis dibandingkan
163
fosforilasi oksidatif mitokondria. Menurut yang sudah lama terlupakan[ ] dan baru-baru ini dihidupkan kembali dan
164
hipotesis yang disempurnakan, [ ] peningkatan glikolisis memungkinkan pengalihan zat antara glikolitik menjadi berbagai macam
jalur biosintetik, termasuk yang menghasilkan nukleosida dan asam amino. Pada gilirannya, hal ini memudahkan
biosintesis makromolekul dan organel yang diperlukan untuk merakit sel-sel baru. Lebih-lebih lagi,
Metabolisme mirip Warburg nampaknya hadir di banyak jaringan embrio yang membelah dengan cepat, sekali lagi
menyarankan peran dalam mendukung program biosintesis skala besar yang diperlukan untuk sel aktif
proliferasi.
Menariknya, beberapa tumor ditemukan mengandung dua subpopulasi sel kanker yang berbeda
jalur penghasil energi mereka. Satu subpopulasi terdiri dari ketergantungan glukosa (efek Warburg)
sel-sel yang mensekresi laktat, sedangkan sel-sel subpopulasi kedua lebih memilih mengimpor dan memanfaatkan laktat
laktat yang diproduksi oleh tetangga mereka sebagai sumber energi utama, menggunakan bagian dari siklus asam sitrat untuk memproduksinya
165 166
, 167 168, ,
melakukannya.[ ] [ ] [ ] [ ] Kedua populasi ini ternyata berfungsi secara simbiosis: Kanker hipoksia
sel bergantung pada glukosa sebagai bahan bakar dan mengeluarkan laktat sebagai limbah, yang diimpor dan lebih disukai digunakan
sebagai bahan bakar oleh saudara mereka yang memiliki oksigen lebih baik. Meskipun modus simbiosis intratumoral ini provokatif
Kerja sama antara sel yang mensekresi laktat dan sel yang memanfaatkan laktat sebagai bahan bakar belum dapat digeneralisasikan
Pertumbuhan tumor pada kenyataannya bukanlah penemuan tumor, melainkan mencerminkan kooptasi dari keadaan normal
165 , 167 168
, 169
mekanisme fisiologis, dalam hal ini yang bekerja pada otot[ ] [ ] [ ] dan otak.[ ]
Selain itu, menjadi jelas bahwa oksigenasi, mulai dari normoksia hingga hipoksia, tidak terjadi
170
bersifat statis pada tumor, namun berfluktuasi secara temporal dan regional,[ ] kemungkinan besar disebabkan oleh
ketidakstabilan dan organisasi kacau dari neovaskularisasi terkait tumor.
Akhirnya, gagasan tentang efek Warburg perlu disempurnakan untuk sebagian besar, jika tidak semua, tumor yang menunjukkan gejala aerobik
glikolisis. Efeknya tidak melibatkan penghentian fosforilasi oksidatif secara bersamaan

aktivasi glikolisis, yang terakhir kemudian berfungsi sebagai satu-satunya sumber energi. Sebaliknya, sel-sel kanker menjadi
sangat adaptif, memanfaatkan fosforilasi oksidatif mitokondria dan glikolisis dalam berbagai cara
proporsi untuk menghasilkan bahan bakar (ATP) dan prekursor biosintetik yang dibutuhkan untuk proliferasi sel kronis.
Yang terakhir, kemampuan untuk memprogram ulang metabolisme energi, disebut-sebut sebagai ciri khas yang muncul
2
2011,[ ] jelas terkait dengan ciri-ciri yang menyampaikan sinyal proliferasi dan penghindaran yang dideregulasi
penekan pertumbuhan, seperti yang dibahas sebelumnya. Dengan demikian, statusnya sebagai diskrit, diperoleh secara independen
ciri khasnya masih belum jelas, meskipun semakin banyak apresiasi akan pentingnya hal ini sebagai komponen penting dalam kehidupan sehari-hari
keadaan pertumbuhan neoplastik.
Menghindari Kerusakan Kekebalan Tubuh
Ciri kedelapan mencerminkan peran yang dimainkan oleh sistem kekebalan dalam melawan pembentukan dan
perkembangan tumor. Sebuah teori lama tentang pengawasan kekebalan menyatakan bahwa sel dan jaringan memang demikian
terus-menerus dipantau oleh sistem kekebalan yang selalu waspada, dan pengawasan kekebalan itulah yang bertanggung jawab
untuk mengenali dan menghilangkan sebagian besar sel kanker yang baru mulai dan, dengan demikian, tumor yang baru lahir.
171 172 ,
[ ] [ ] Menurut logika ini, kanker yang terdeteksi secara klinis telah berhasil dihindari
terdeteksi oleh berbagai kelompok sistem kekebalan tubuh, atau telah mampu membatasi luasnya
pembunuhan imunologis, sehingga menghindari pemberantasan.
Peran pemantauan imunologi tumor yang rusak tampaknya akan divalidasi dengan adanya temuan ini
173
peningkatan kanker tertentu pada individu dengan sistem kekebalan tubuh lemah.[ ] Namun, sebagian besar
ini adalah kanker yang disebabkan oleh virus, menunjukkan bahwa sebagian besar pengendalian kelas kanker ini normal
bergantung pada pengurangan viral load pada individu yang terinfeksi, salah satunya melalui eliminasi sel yang terinfeksi virus.
18 dari 51 10/8/15, 06:25

Oleh karena itu, pengamatan ini tidak memberikan banyak pencerahan tentang kemungkinan peran sistem kekebalan dalam membatasi penyakit
pembentukan >80% tumor dengan etiologi nonviral. Namun, dalam beberapa tahun terakhir, terjadi peningkatan jumlah
bukti, baik dari tikus hasil rekayasa genetika maupun dari epidemiologi klinis, menunjukkan bahwa
sistem kekebalan tubuh berfungsi sebagai penghalang yang signifikan terhadap pembentukan dan perkembangan tumor, setidaknya pada beberapa kasus
174 , 175 176 , 177 ,
bentuk kanker yang tidak disebabkan oleh virus.[ ] [ ] [ ] [ ]
Ketika tikus yang direkayasa secara genetis menjadi kekurangan berbagai komponen sistem kekebalan tubuh
dinilai untuk perkembangan tumor yang diinduksi karsinogen, diamati bahwa tumor lebih banyak muncul
sering dan/atau tumbuh lebih cepat pada tikus yang imunodefisiensi dibandingkan dengan kontrol yang kompeten terhadap imun.
+
Secara khusus, defisiensi dalam pengembangan atau fungsi limfosit T sitotoksik (CTL) CD8,
+
Sel T pembantu
H CD4 T1, atau sel pembunuh alami (NK), masing-masing menyebabkan peningkatan tumor yang nyata
insidensi. Selain itu, tikus dengan kombinasi imunodefisiensi pada sel T dan sel NK memiliki hasil yang imbang
lebih rentan terhadap perkembangan kanker. Hasilnya menunjukkan hal itu, setidaknya dalam eksperimen tertentu
model, baik lengan seluler bawaan maupun adaptif dari sistem kekebalan tubuh mampu berkontribusi
142 178
,
secara signifikan terhadap pengawasan kekebalan dan, dengan demikian, pemberantasan tumor.[ ] [ ]
Selain itu, percobaan transplantasi telah menunjukkan bahwa sel kanker yang awalnya muncul di dalam tubuh
tikus yang imunodefisiensi seringkali tidak efisien dalam memulai tumor sekunder pada imunokompeten syngeneic
inangnya, sedangkan sel kanker dari tumor yang muncul pada tikus imunokompeten sama efisiennya dalam hal ini
142 178 ,
memulai tumor yang ditransplantasikan pada kedua jenis inang.[ ] [ berikut: ] Perilaku seperti itu ditafsirkan sebagai
Klon sel kanker yang sangat imunogenik secara rutin dieliminasi pada inang yang imunokompeten—a
proses yang disebut sebagai immunoediting—hanya menyisakan varian imunogenik yang lemah
untuk tumbuh dan menghasilkan tumor padat. Sel imunogenik yang lemah tersebut kemudian dapat berhasil berkoloni
baik host imunodefisiensi maupun imunokompeten. Sebaliknya, bila terjadi pada pejamu yang imunodefisiensi,
sel-sel kanker imunogenik tidak terkuras secara selektif dan justru dapat berkembang seiring dengan perkembangan sel-sel tersebut
rekan-rekan imunogenik lemah. Ketika sel-sel dari tumor yang belum diedit ditransplantasikan secara serial ke dalam tumor tersebut
penerima syngeneic, sel-sel kanker imunogenik ditolak ketika mereka berhadapan, untuk pertama kalinya,
179
sistem kekebalan tubuh yang kompeten dari inang sekundernya.[ ] (Tidak terjawab secara khusus
Eksperimen tersebut adalah pertanyaan apakah bahan kimia karsinogen yang digunakan untuk menginduksi tumor tersebut rentan
untuk menghasilkan sel kanker yang sangat imunogenik.)
Epidemiologi klinis juga semakin mendukung adanya respon imun antitumoral pada beberapa orang
180 , 181 182 ,
bentuk kanker pada manusia.[ ] [ ] [ ] Misalnya, pasien dengan tumor usus besar dan ovarium yang
yang banyak diinfiltrasi dengan sel CTL dan NK memiliki prognosis yang lebih baik dibandingkan mereka yang kekurangan sel CTL dan NK dalam jumlah banyak
176 177 , 182 183
, ,
limfosit pembunuh.[ ] [ ] [ ] [ ] Kasus kanker lain cukup sugestif namun kurang meyakinkan
dan merupakan subjek penyelidikan yang sedang berlangsung. Selain itu, beberapa transplantasi organ yang mengalami imunosupresi
penerima telah diamati mengembangkan kanker yang diturunkan dari donor, menunjukkan hal itu
donor organ bebas tumor, sel-sel kanker ditahan dalam keadaan tidak aktif oleh kekebalan fungsional
184
sistem,[ ] hanya untuk memulai ekspansi proliferasi setelah sel-sel penumpang ini ditransplantasikan
organ ini ditemukan pada pasien immunocompromised yang kekurangan fungsi fisiologis penting
kemampuan untuk meningkatkan respons imun yang sebaliknya akan mengendalikan sel kanker laten atau
memberantas mereka.
Namun, epidemiologi pasien imunosupresi kronis tidak memberikan indikasi yang signifikan
peningkatan insiden bentuk utama kanker non-virus pada manusia, seperti disebutkan sebelumnya. Ini mungkin saja
diambil sebagai argumen yang menentang pentingnya pengawasan kekebalan sebagai penghalang yang efektif
tumorigenesis dan perkembangan tumor. Kami mencatat, bagaimanapun, bahwa HIV dan secara farmakologis
pasien imunosupresi sebagian besar mengalami imunodefisiensi pada kompartemen sel T dan B dan
sehingga tidak disertai dengan defisiensi imunologi multikomponen yang terjadi di dalam tubuh
19 dari 51 10/8/15, 06:25

tikus mutan yang direkayasa secara genetis tidak memiliki sel NK dan CTL. Hal ini membuka kemungkinan bahwa
pasien tersebut masih memiliki sisa kemampuan untuk membangun pertahanan imunologi antikanker
dimediasi oleh NK dan sel imun bawaan lainnya.
Sebenarnya, diskusi sebelumnya mengenai imunologi kanker menyederhanakan interaksi imunologi tumor-host,
karena sel kanker yang sangat imunogenik mungkin berhasil menghindari kerusakan kekebalan dengan cara melumpuhkannya
komponen sistem kekebalan yang telah dikirim untuk menghilangkannya. Misalnya saja kanker
sel dapat melumpuhkan infiltrasi CTL dan sel NK dengan mensekresi TGF-ÿ atau obat imunosupresif lainnya.
32 185, 186 ,
faktor.[ ] [ ] [ ] Alternatifnya, sel kanker dapat mengekspresikan ligan permukaan sel yang imunosupresif,
seperti PD-L1, yang mencegah aktivasi mekanisme sitotoksik CTL. PD-L1 ini
molekul berfungsi sebagai ligan untuk reseptor PD-1 yang ditampilkan oleh CTL, bersama-sama memberikan contoh a
sistem ligan pos pemeriksaan dan reseptor yang berfungsi untuk membatasi respon imun untuk menghindari
187 188
, 189 ,
autoimunitas.[ ] [ ] [ ] Namun mekanisme imunosupresif lokal lainnya beroperasi melalui
perekrutan sel inflamasi yang secara aktif dapat menekan aktivitas CTL, termasuk sel T regulator
174 , 190 191
, 192 ,193 ,
(Treg) dan sel penekan turunan myeloid (MDSC).[ ] [ ] [ ] [ ] [ ]
Singkatnya, delapan keunggulan ini masing-masing menyumbangkan kemampuan yang berbeda secara kualitatif yang tampaknya merupakan bagian integral
bentuk kanker manusia yang paling mematikan. Tentu saja keseimbangan dan kepentingan relatifnya masing-masing
kontribusi terhadap patogenesis penyakit akan bervariasi antar jenis kanker, dan beberapa ciri mungkin tidak ada
atau tidak terlalu penting dalam beberapa kasus. Namun, masih ada alasan untuk mendalilkan sifat umum dan, dengan demikian, sifat mereka
penerapannya untuk memahami biologi kanker manusia. Selanjutnya, kita beralih ke pertanyaan tentang bagaimana hal ini
kemampuan diperoleh melalui jalur multilangkah yang dilalui kanker, dengan fokus pada dua hal
fasilitator yang umumnya terlibat.
Dua Karakteristik yang Ada di Mana-Mana Memfasilitasi Akuisisi Hallmark

Kemampuan
Kami telah mendefinisikan ciri-ciri kanker sebagai kemampuan fungsional yang diperoleh yang memungkinkan sel-sel kanker melakukan hal tersebut
bertahan hidup, berkembang biak, dan menyebar. Akuisisi mereka dimungkinkan oleh dua karakteristik yang memungkinkan
(Gbr. 2.2). Yang paling menonjol adalah berkembangnya ketidakstabilan genom pada sel kanker yang dihasilkan
mutasi acak, termasuk penataan ulang kromosom, di antaranya adalah perubahan genetik yang jarang terjadi
dapat mengatur kemampuan khas individu. Karakteristik pemungkin yang kedua melibatkan
keadaan inflamasi dari lesi pramaligna dan sejujurnya ganas. Berbagai sel bawaan dan
sistem kekebalan adaptif menyusup ke neoplasia, beberapa di antaranya berfungsi untuk mendorong perkembangan tumor
melalui berbagai cara.
GAMBAR 2.2
Mengaktifkan karakteristik.
Dua karakteristik umum sel kanker dan neoplasia yang dihasilkannya terlibat dalam hal ini
perolehan kemampuan khas. Pertama dan terpenting, gangguan pemeliharaan genom
sistem dalam sel kanker yang berkembang biak secara menyimpang memungkinkan terjadinya mutasi pada gen itu
berkontribusi pada berbagai keunggulan. Kedua, neoplasia selalu menarik sel-sel kekebalan bawaan
sistem yang diprogram untuk menyembuhkan luka dan melawan infeksi; sel-sel ini, termasuk makrofag,
neutrofil, dan sel myeloid yang berdiferensiasi sebagian, dapat berkontribusi secara fungsional terhadap perolehan banyak sel myeloid
kemampuan khasnya.
(Diadaptasi dari Hanahan D, Weinberg RA. Ciri-ciri Kanker: Generasi Selanjutnya. Sel
2011;144:646–674.)
20 dari 51 10/8/15, 06:25

Karakteristik yang Memungkinkan: Ketidakstabilan dan Mutasi Genom
Perolehan berbagai ciri yang disebutkan sebelumnya sebagian besar bergantung pada suksesi
perubahan genom sel neoplastik. Pada dasarnya, genotipe mutan tertentu dapat berunding secara selektif
keuntungan bagi subklon tertentu di antara sarang sel kanker yang baru mulai berkembang biak, memungkinkannya
pertumbuhan dan dominasi akhirnya dalam lingkungan jaringan lokal. Oleh karena itu, tumor multistep
Kemajuan dapat digambarkan sebagai rangkaian ekspansi klon, yang sebagian besar dipicu oleh
perolehan peluang mutasi yang memungkinkan.
Memang benar bahwa hampir setiap genom sel kanker manusia membawa alel mutan dari satu atau lebih sel kanker
beberapa gen pengatur pertumbuhan, menggarisbawahi pentingnya perubahan genetik ini dalam
194
mendorong perkembangan keganasan.[ ] Namun, kami mencatat bahwa banyak fenotipe yang diwariskan—termasuk, khususnya,
inaktivasi gen penekan tumor—dapat diperoleh melalui mekanisme epigenetik, seperti DNA
195 196
, 197, 198 ,
metilasi dan modifikasi histon.[ ] [ ] [ ] [ ] Dengan demikian, banyak ekspansi klonal juga dapat dilakukan
dipicu oleh perubahan nonmutasional yang diwariskan yang mempengaruhi regulasi ekspresi gen. Saat ini,
pentingnya relatif perubahan genetik versus perubahan epigenetik yang diwariskan terhadap berbagai ekspansi klon
masih belum jelas, dan kemungkinan besar, sangat bervariasi antar katalog jenis kanker pada manusia.
Kemampuan luar biasa dari sistem pemeliharaan genom untuk mendeteksi dan mengatasi cacat pada DNA
memastikan bahwa tingkat mutasi spontan pada sel-sel normal tubuh biasanya sangat rendah, baik pada
sel diam dan selama pembelahan sel. Sebaliknya, genom sebagian besar sel kanker penuh dengan
perubahan ini, mencerminkan hilangnya integritas genom yang seiring dengan peningkatan tingkat mutasi. Ini
peningkatan mutabilitas tampaknya mempercepat pembentukan sel varian, memfasilitasi seleksi
199 , 200
sel-sel yang fenotipe menguntungkannya memungkinkan ekspansi klonalnya.[ ] [ ] Mutabilitas ini terjadi
dicapai melalui peningkatan sensitivitas terhadap agen mutagenik, melalui pemecahan satu atau beberapa
komponen mesin pemeliharaan genom, atau keduanya. Selain itu, akumulasi mutasi
dapat dipercepat dengan penyimpangan yang membahayakan sistem pengawasan yang biasanya memantau
integritas genom dan memaksa sel-sel yang rusak secara genetik tersebut menjadi diam, menua, atau
201 202 , 203,
apoptosis.[ ] [ ] [ ] Peran TP53 sangat penting di sini, sehingga disebut sebagai penjaga
204
genom.[ ]
Beragam jenis cacat yang mempengaruhi berbagai komponen mesin pemeliharaan DNA, disebut
205
sebagai penjaga genom,[ ] telah didokumentasikan. Katalog cacat pada penjaga tersebut
gen mencakup gen yang produknya terlibat dalam (1) mendeteksi kerusakan DNA dan mengaktifkannya
21 dari 51 10/8/15, 06:25

memperbaiki mesin, (2) memperbaiki langsung DNA yang rusak, dan (3) menonaktifkan atau mencegat mutagenik
199 201
, 202 206
, 207, 208 , ,
molekul sebelum mereka merusak DNA.[ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] Dari genetik
Dari sudut pandang ini, gen-gen pengasuh ini berperilaku seperti gen penekan tumor, sesuai dengan fungsinya
sering kali hilang selama perkembangan tumor, dan kerugian tersebut dapat dicapai melalui hal tersebut
menonaktifkan mutasi atau melalui represi epigenetik. Salinan mutasi dari banyak gen pengasuh ini
telah dimasukkan ke dalam garis kuman tikus, yang secara tidak terduga mengakibatkan peningkatan kanker
209
kejadiannya, sehingga mendukung keterlibatan mereka dalam perkembangan kanker pada manusia.[ ]
Selain itu, penelitian selama dekade terakhir telah mengungkapkan sumber utama lain yang berhubungan dengan tumor
ketidakstabilan genom. Seperti dijelaskan sebelumnya, hilangnya DNA telomer pada banyak tumor menghasilkan kariotipe
58
ketidakstabilan dan amplifikasi serta penghapusan segmen kromosom terkait.[ ] Jika dilihat dalam hal ini
ringan, telomerase lebih dari sekedar penggerak kemampuan khas untuk potensi replikasi yang tidak terbatas. Dia
juga harus ditambahkan ke daftar penjaga penting yang bertanggung jawab menjaga integritas genom.
Kemajuan dalam analisis molekuler-genetik genom sel kanker telah memberikan hasil yang paling menarik
demonstrasi mutasi yang mengubah fungsi dan ketidakstabilan genom yang sedang berlangsung selama tumor
kemajuan. Salah satu jenis analisis—hibridisasi genom komparatif (CGH)—mendokumentasikan kemajuan yang dicapai
dan hilangnya jumlah salinan gen di seluruh genom sel. Pada banyak tumor, genomnya meresap
penyimpangan yang diungkapkan oleh CGH memberikan bukti jelas atas hilangnya kendali integritas genom. Penting,
terulangnya penyimpangan tertentu (baik amplifikasi maupun penghapusan) di lokasi tertentu dalam
genom menunjukkan bahwa situs-situs tersebut cenderung menampung gen-gen yang perubahannya mendukung neoplastik
210
kemajuan.[ ]
Baru-baru ini, dengan munculnya teknologi pengurutan DNA yang efisien dan ekonomis, tingkat kematian menjadi lebih tinggi
analisis resolusi genom sel kanker telah menjadi mungkin. Penelitian awal menunjukkan hal ini
pola khas mutasi DNA pada berbagai jenis tumor (lihat: http://cancergenome.nih.gov/). Di dalam
dalam waktu yang tidak terlalu lama lagi, pengurutan seluruh genom sel kanker menjanjikan untuk memperjelas hal tersebut
194
pentingnya mutasi acak yang tersebar di seluruh genom sel kanker.[ ] Dengan demikian, penggunaan
pengurutan ulang seluruh genom menawarkan prospek untuk mengungkap perubahan genetik yang berulang (yaitu, perubahan genetik yang berulang).
ditemukan pada beberapa tumor yang muncul secara independen) yang secara agregat hanya mewakili sebagian kecil dari tumor tersebut
tumor dari jenis tertentu. Kekambuhan mutasi tersebut, meskipun jarang terjadi, dapat memberikan petunjuk
tentang jalur regulasi yang memainkan peran kausal dalam patogenesis tumor yang diteliti.
Survei genom sel kanker ini menunjukkan bahwa perubahan genom secara spesifik bervariasi
secara dramatis antara jenis tumor yang berbeda. Meskipun demikian, sejumlah besar sudah terdokumentasi
cacat pemeliharaan dan perbaikan genom, bersama dengan banyak bukti destabilisasi yang meluas
jumlah salinan gen dan urutan nukleotida, meyakinkan kita bahwa ketidakstabilan genom merupakan hal yang melekat
sel kanker membentuk hampir semua jenis tumor manusia. Hal ini, pada gilirannya, mengarah pada kesimpulan bahwa
cacat dalam pemeliharaan dan perbaikan genom secara selektif menguntungkan dan, oleh karena itu, berperan penting
perkembangan tumor, hanya karena hal tersebut mempercepat laju evolusi sel pramaligna
mengakumulasi genotipe yang menguntungkan. Oleh karena itu, ketidakstabilan genom jelas merupakan suatu karakteristik yang memungkinkan terjadinya hal tersebut
secara kausal terkait dengan perolehan kemampuan khas.
Karakteristik yang Memungkinkan: Peradangan yang Memicu Tumor
Di antara sel-sel yang direkrut ke stroma karsinoma terdapat berbagai jenis sel sistem kekebalan
yang memediasi berbagai fungsi inflamasi. Ahli patologi telah lama menyadari bahwa beberapa (tetapi tidak semua)
tumor disusupi secara padat oleh sel-sel dari sistem kekebalan bawaan dan adaptif,
211
sehingga mencerminkan kondisi inflamasi yang timbul pada jaringan nonneoplastik.[ ] Dengan munculnya kondisi yang lebih baik
22 dari 51 10/8/15, 06:25

penanda untuk secara akurat mengidentifikasi jenis sel yang berbeda dari sistem kekebalan tubuh, sekarang sudah jelas hal itu
hampir setiap lesi neoplastik mengandung sel-sel kekebalan yang hadir dengan kepadatan mulai dari yang halus
infiltrasi hanya dapat dideteksi dengan antibodi spesifik tipe sel terhadap peradangan parah yang terlihat jelas
183
bahkan dengan teknik pewarnaan histokimia standar.[ ] Secara historis, respons imun seperti itu memang demikian
sebagian besar dianggap mencerminkan upaya sistem kekebalan untuk memberantas tumor, dan memang demikian
semakin banyak bukti mengenai respons antitumor terhadap banyak jenis tumor dengan tekanan yang menyertainya
174 176
, 177 183
, ,
tumor untuk menghindari kerusakan kekebalan tubuh,[ ] [ ] [ ] [ ] seperti yang dibahas sebelumnya.
Namun, pada tahun 2000, terdapat petunjuk bahwa respons inflamasi terkait tumor dapat berdampak buruk
efek tak terduga dalam memfasilitasi beberapa langkah perkembangan tumor, sehingga membantu penyakit yang baru jadi
neoplasia untuk memperoleh kemampuan khas. Pada tahun-tahun berikutnya, penelitian tentang persimpangan antara
peradangan dan patogenesis kanker telah berkembang, menghasilkan banyak dan menarik
demonstrasi efek pemicu tumor yang penting secara fungsional yang sebagian besar dimiliki oleh sel-sel kekebalan
19 , 53 94
, 174,212 213
, ,
sistem imun bawaan—memiliki perkembangan neoplastik.[ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] Peradangan
sel dapat berkontribusi pada berbagai kemampuan khas dengan memasok molekul pemberi sinyal ke tumor
lingkungan mikro, termasuk faktor pertumbuhan yang mendukung sinyal proliferasi; faktor kelangsungan hidup yang membatasi
kematian sel; faktor proangiogenik; enzim pengubah matriks ekstraseluler yang memfasilitasi angiogenesis,
invasi, dan metastasis; dan sinyal induktif yang mengarah pada aktivasi EMT dan ciri khas lainnya 53
, 94 116 , 212 ,213 ,
mempromosikan program.[ ] [ ] [ ] [ ] [ ]
Yang penting, peradangan lokal sering kali terlihat pada tahap awal perkembangan neoplastik dan
terbukti mampu mendorong perkembangan neoplasia yang baru jadi menjadi kanker yang berkembang pesat.
94 214 ,
[ ] [ ] Selain itu, sel-sel inflamasi dapat melepaskan bahan kimia—terutama spesies oksigen reaktif—itu
secara aktif bersifat mutagenik terhadap sel-sel kanker di dekatnya, sehingga mempercepat evolusi genetik mereka menuju keadaan
53
peningkatan keganasan.[ ] Dengan demikian, peradangan yang disebabkan oleh jenis sel selektif dari sistem kekebalan tubuh
terbukti merupakan karakteristik yang memungkinkan kontribusinya terhadap perolehan kemampuan khas.
Sel-sel yang bertanggung jawab atas karakteristik pengaktifan ini dijelaskan di bagian berikut.
Jenis Sel Konstituen dari Lingkungan Mikro Tumor

Selama 2 dekade terakhir, tumor semakin dikenal sebagai jaringan yang memiliki kompleksitas yang tinggi
mendekati dan bahkan mungkin melebihi jaringan sehat normal. Kesadaran ini sangat kontras dengan
pandangan reduksionis sebelumnya mengenai tumor tidak lebih dari kumpulan yang relatif homogen
sel kanker, yang seluruh biologinya dapat dipahami dengan menjelaskan sifat otonom sel
sel-sel ini (Gbr. 2.3A). Sebaliknya, kumpulan beragam jenis sel yang terkait dengan lesi ganas
semakin didokumentasikan menjadi penting secara fungsional untuk manifestasi penyakit simtomatik (Gambar 2).
2.3B). Jika dilihat dari perspektif ini, biologi suatu tumor hanya dapat dipahami sepenuhnya dengan
mempelajari jenis sel khusus individu di dalamnya. Kami menghitung sebagai berikut satu set sel aksesori
jenis yang direkrut secara langsung atau tidak langsung oleh sel-sel neoplastik ke dalam tumor, dimana mereka berkontribusi penting
cara biologi banyak tumor, dan kami membahas mekanisme pengaturan yang mengendalikannya
fungsi individu dan kolektif. Sebagian besar pengamatan ini berasal dari studi tentang karsinoma, di
dimana sel-sel epitel neoplastik membentuk suatu kompartemen (parenkim) yang jelas berbeda
dari sel mesenkim membentuk stroma terkait tumor.
GAMBAR 2.3
Tumor sebagai organ terlarang.
Penelitian yang bertujuan untuk memahami biologi tumor secara historis berfokus pada sel kanker,
yang merupakan pemicu penyakit neoplastik. Pandangan ini menganggap tumor tidak lebih dari massa
23 dari 51 10/8/15, 06:25

sel kanker (A) mengabaikan kenyataan penting, bahwa sel kanker merekrut dan merusak berbagai jenis
sel normal yang membentuk stroma terkait tumor. Setelah terbentuk, stroma bekerja secara timbal balik
pada sel kanker, mempengaruhi hampir semua sifat yang menentukan perilaku neoplastik tumor secara
keseluruhan (B). Kumpulan populasi sel kanker dan sel stroma yang heterogen sering disebut sebagai
lingkungan mikro tumor (TME).
(Diadaptasi dari Hanahan D, Weinberg R. Ciri-ciri kanker. Sel 2000;100:57–70; Hanahan D, Weinberg
RA. Ciri-ciri kanker: generasi berikutnya. Sel 2011;144:646–674.)
Fibroblas Terkait Kanker

Fibroblas ditemukan dalam berbagai proporsi di seluruh spektrum karsinoma, dalam banyak kasus
merupakan populasi sel stroma tumor yang lebih banyak. Istilah fibroblas terkait kanker (CAFs)
mencakup setidaknya dua jenis sel yang berbeda: (1) sel yang memiliki kemiripan dengan fibroblas yang
membentuk fondasi struktural yang mendukung sebagian besar jaringan epitel normal, dan (2) miofibroblas,
24 dari 51 10/8/15, 06:25

yang peran dan sifat biologisnya sangat berbeda dari peran dan sifat biologis yang berasal dari jaringan yang tersebar luas
fibroblas. Myofibroblast dapat diidentifikasi melalui ekspresi aktin otot polos ÿ (ÿSMA). Mereka
jarang terjadi pada sebagian besar jaringan epitel sehat, meskipun jaringan tertentu, seperti hati dan pankreas,
mengandung sejumlah besar sel pengekspres ÿSMA. Myofibroblast meningkat secara sementara
berlimpah pada luka dan juga ditemukan di tempat peradangan kronis. Meski bermanfaat bagi jaringan
perbaikan, myofibroblast bermasalah pada peradangan kronis, karena berkontribusi terhadap patologis
fibrosis diamati pada jaringan seperti paru-paru, ginjal, dan hati.
Myofibroblast yang direkrut dan varian sel fibroblastik yang berasal dari jaringan normal telah direkrut
terbukti meningkatkan fenotip tumor, terutama proliferasi sel kanker, angiogenesis, invasi,
dan metastasis. Aktivitas mereka dalam mendorong tumor sebagian besar ditentukan oleh transplantasi fibroblas terkait kanker
yang dicampur dengan sel kanker ke tikus, dan baru-baru ini oleh faktor genetik dan genetik.
8 , 121 133, 215,216 217
, gangguan
, ,
farmakologis fungsinya pada tikus yang rentan tumor.[ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ]
218 219
,
[ ] [ ] Karena mereka mengeluarkan berbagai komponen ECM, fibroblas yang berhubungan dengan kanker juga demikian
terlibat dalam pembentukan stroma desmoplastik yang menjadi ciri banyak karsinoma stadium lanjut.
Spektrum fungsi penuh disumbangkan oleh kedua subtipe fibroblas terkait kanker terhadap tumor
patogenesisnya masih harus dijelaskan.
Sel Endotel
Yang menonjol di antara unsur stroma TME adalah sel endotel yang membentuk pembuluh darah yang berhubungan
dengan tumor. Sel endotel kapiler jaringan yang diam diaktifkan secara angiogenik
faktor pengatur untuk menghasilkan neovaskularisasi yang menopang pertumbuhan tumor seiring dengan kelanjutannya
proliferasi sel endotel dan morfogenesis pembuluh darah. Jaringan jalur sinyal yang saling berhubungan
melibatkan ligan reseptor transduksi sinyal (misalnya, Angiopoeitin-1/2, ligan Notch, Semaphorin,
Neuropilin, Robo, dan Ephrin-A/B) kini diketahui terlibat dalam pengaturan kondisi diam versus aktif.
sel endotel angiogenik, selain sinyal VEGF dan TSP penyeimbang yang disebutkan di atas.
Jaringan jalur pensinyalan ini secara fungsional terlibat dalam perkembangan dan angiogenesis terkait tumor , yang
selanjutnya ,
menggambarkan regulasi kompleks fenotip sel endotel.[ ]
221 222
, 223 ,224 ,
[][][][]
Jalur penelitian lain adalah mengungkap profil ekspresi gen khas yang terkait dengan tumor
sel endotel dan mengidentifikasi penanda permukaan sel yang ditampilkan pada permukaan luminal normal versus
78 , 225 226
,
sel endotel tumor.[ ] [ ] [ ] Perbedaan pensinyalan, profil transkriptome, dan perbedaan vaskular
Kode pos kemungkinan besar terbukti penting untuk memahami konversi sel endotel normal
menjadi sel endotel yang berhubungan dengan tumor. Pengetahuan seperti ini pada gilirannya dapat membuka peluang untuk berkembang
terapi baru yang mengeksploitasi perbedaan-perbedaan ini untuk secara selektif menargetkan endotel terkait tumor
sel. Selain itu, pembuluh darah tumor yang teraktivasi (angiogenik) telah terbukti sebagai penghalang
227
intravasasi yang efisien dan penekan fungsional sel T sitotoksik, [ ] dan dengan demikian, tumor endotel
sel dapat berkontribusi pada kemampuan khas untuk menghindari kerusakan kekebalan. Dengan demikian, yang lain
190
Konsep yang muncul adalah melakukan normalisasi, bukan menghilangkannya, sehingga dapat meningkatkan imunoterapi[ ] juga
228
sebagai pemberian kemoterapi.[ ]
Berkaitan erat dengan sel endotel sistem peredaran darah adalah sel pembentuk limfatik
229
pembuluh darah.[ ] Perannya dalam stroma yang berhubungan dengan tumor, khususnya dalam mendukung pertumbuhan tumor, masih buruk
dipahami. Memang, karena tekanan interstisial yang tinggi di dalam tumor padat, terjadi limfatik intratumoral
kapal biasanya roboh dan tidak berfungsi; sebaliknya, seringkali ada yang fungsional,
pembuluh limfatik (limfangiogenik) yang tumbuh aktif di pinggiran tumor dan di sekitarnya
jaringan normal yang diserang sel kanker. Limfatik terkait ini kemungkinan besar berfungsi sebagai saluran untuk
25 dari 51 10/8/15, 06:25

penyemaian sel-sel metastasis di kelenjar getah bening yang mengalir yang biasanya diamati di sejumlah
jenis kanker. Hasil terbaru yang belum dapat digeneralisasikan menunjukkan adanya peran alternatif bagi yang diaktifkan
(yaitu, limfangiogenik) sel endotel limfatik yang berhubungan dengan tumor, bukan mendukung tumor
pertumbuhan seperti pembuluh darah, tetapi menginduksi (melalui sinyal yang dimediasi VEGF-C) jaringan limfatik
lingkungan mikro yang menekan respons imun yang biasanya dihasilkan dari pengeringan getah bening
230
node.[ ] Dengan demikian, nilai sebenarnya bagi tumor dari pengaktifan sirkuit sinyal yang melibatkan ligan
VEGF-C dan reseptornya VEGFR3 mungkin memfasilitasi penghindaran kekebalan antitumor dengan membatalkan
fungsi imunostimulator dari pengeringan pembuluh limfatik dan kelenjar getah bening, dengan
efek jaminan menginduksi sel-sel endotel limfatik untuk membentuk pembuluh limfatik baru
umumnya terdeteksi berhubungan dengan tumor.
Perisit
Perisit mewakili tipe sel mesenkim khusus yang berkerabat dekat dengan sel otot polos,
dengan proyeksi seperti jari yang membungkus saluran endotel pembuluh darah. Pada jaringan normal,
perisit diketahui memberikan sinyal dukungan parakrin ke endotelium yang diam. Misalnya,
Ang-1 yang disekresikan oleh perisit menyampaikan sinyal penstabil antiproliferatif yang diterima oleh Tie2
reseptor yang diekspresikan pada permukaan sel endotel. Beberapa pericytes juga menghasilkan tingkat rendah
93 , 231
VEGF yang menjalankan fungsi trofik dalam homeostasis endotel.[ ] [ ] Pericytes juga berkolaborasi dengan
sel endotel untuk mensintesis membran basal vaskular yang mengikat perisit dan
sel endotel dan membantu dinding pembuluh darah menahan tekanan hidrostatik yang diciptakan oleh darah.
Gangguan genetik dan farmakologis dari perekrutan dan asosiasi perisit telah terjadi
menunjukkan pentingnya fungsional sel-sel ini dalam mendukung endotel tumor.
93 217 , 231 ,
[ ] [ ] [ ] Misalnya, penghambatan farmakologis terhadap sinyal melalui trombosit yang diturunkan
reseptor faktor pertumbuhan (PDGF) yang diekspresikan oleh perisit tumor dan perisit yang berasal dari sumsum tulang
nenek moyang menyebabkan berkurangnya cakupan perisit pada pembuluh darah tumor, yang pada gilirannya mengganggu kestabilan pembuluh darah
91 , 217 231
,
integritas dan fungsi.[ ] [ ] [ ] Menariknya, dan sebaliknya, perisit pembuluh darah normal adalah
tidak rentan terhadap gangguan farmakologis tersebut, memberikan contoh lain perbedaan dalam hal ini
pengaturan pembuluh darah diam dan tumor yang normal. Sebuah hipotesis yang menarik, masih harus dibuktikan sepenuhnya
Hal ini dibuktikan bahwa tumor dengan cakupan perisit yang buruk pada pembuluh darahnya mungkin lebih rentan terhadap penyakit ini
memungkinkan intravasasi sel kanker ke dalam sistem peredaran darah, sehingga memungkinkan hematogen berikutnya
91 148
,
sosialisasi.[ ] [ ]
Sel Peradangan Imun

Sel-sel yang menginfiltrasi sistem kekebalan tubuh semakin diterima sebagai unsur umum tumor.
Sel-sel inflamasi ini bekerja dengan cara yang saling bertentangan: antagonis tumor dan pemicu tumor
leukosit dapat ditemukan dalam berbagai proporsi di sebagian besar, jika tidak semua, lesi neoplastik. Bukti mulai terlihat
terakumulasi pada akhir tahun 1990an yaitu infiltrasi jaringan neoplastik oleh sel-sel sistem kekebalan tubuh
berfungsi, mungkin berlawanan dengan intuisi, untuk mendorong perkembangan tumor. Karya semacam itu menelusuri akar konseptualnya
kembali ke hubungan yang diamati antara pembentukan tumor dengan lokasi peradangan kronis. Memang, hal ini mengarah
211 232
,
beberapa orang menyamakan tumor dengan “luka yang tidak dapat disembuhkan.”[ ] [ ] Dalam proses penyembuhan luka normal dan
Sebaliknya, ketika infeksi terjadi, sel-sel inflamasi imun muncul secara sementara dan kemudian menghilang
terhadap persistensinya di tempat peradangan kronis, dimana kehadirannya dikaitkan dengan a
berbagai patologi jaringan, termasuk fibrosis, angiogenesis menyimpang, dan seperti disebutkan, neoplasia.
53 233
,
[][]
Kita sekarang tahu bahwa sel-sel kekebalan memainkan peran yang beragam dan penting dalam mendorong tumorigenesis. Daftar dari
26 dari 51 10/8/15, 06:25

sel inflamasi pemicu tumor juga mencakup subtipe makrofag, sel mast, dan neutrofil
96 97 , 119, 133 212 , 234 ,235 , ,
sebagai limfosit T dan B.[ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] Penelitian terhadap sel-sel ini menghasilkan
semakin banyak molekul pemberi sinyal pemicu tumor yang dilepaskannya, termasuk pertumbuhan tumor
faktor EGF, faktor pertumbuhan angiogenik VEGF-A/-C, faktor proangiogenik lainnya seperti FGF2, plus
kemokin dan sitokin yang memperkuat keadaan inflamasi. Selain itu, sel-sel ini dapat memproduksi
enzim pendegradasi matriks proangiogenik dan/atau proinvasif, termasuk MMP-9 dan MMP lainnya,
94 , 96
protease sistein cathepsin, dan heparanase.[ ] [ ] Konsisten dengan ekspresi beragam
sinyal, sel inflamasi yang menginfiltrasi tumor telah terbukti menginduksi dan membantu mempertahankan tumor
angiogenesis, untuk merangsang proliferasi sel kanker, untuk memfasilitasi invasi jaringan, dan untuk mendukung
94 , 96 97 , 119, 120 234
, 235 ,236 237
, , ,
penyebaran metastasis dan penyemaian sel kanker.[ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ]
Selain sel imun yang berdiferensiasi penuh, terdapat banyak sel imun yang berdiferensiasi sebagian di stroma tumor
96
nenek moyang myeloid telah diidentifikasi pada tumor.[ ] Sel-sel tersebut mewakili perantara antara keduanya
sel-sel yang bersirkulasi yang berasal dari sumsum tulang dan sel-sel kekebalan yang berdiferensiasi biasanya ditemukan pada normal dan
jaringan yang meradang. Yang penting, nenek moyang ini, seperti turunannya yang lebih terdiferensiasi, memilikinya
aktivitas pemicu tumor yang terbukti. Yang menarik adalah kelas sel myeloid yang menginfiltrasi tumor
telah terbukti menekan aktivitas sel CTL dan NK, yang telah diidentifikasi sebagai MDSC yang berfungsi untuk
memblokir serangan terhadap tumor melalui sistem imun adaptif (misalnya CTL) dan bawaan (misalnya NK).
94 133 , 193,
[ ] [ ] [ ] Oleh karena itu, perekrutan sel myeloid tertentu mungkin bermanfaat ganda bagi perkembangannya
tumor, dengan secara langsung mendorong angiogenesis dan perkembangan tumor, sekaligus menghasilkan a
cara untuk menghindari kerusakan kekebalan tubuh.
Peran sistem kekebalan yang saling bertentangan dalam menghadapi tumor tampaknya mencerminkan hal yang sama
situasi yang muncul secara rutin pada jaringan normal. Dengan demikian, sistem kekebalan mendeteksi dan menargetkan infeksi
agen melalui sel respon imun adaptif. Sebaliknya, sel-sel sistem imun bawaan
terlibat dalam penyembuhan luka dan membersihkan sel-sel mati dan puing-puing sel. Keseimbangan antara
terdapat konflik respon imun pada tipe tumor tertentu (dan pada tumor masing-masing pasien).
mungkin terbukti penting dalam menentukan karakteristik pertumbuhan tumor dan perkembangan bertahapnya
tahap agresivitas yang meningkat (yaitu invasi dan metastasis). Apalagi ada peningkatan
bukti yang mendukung proposisi bahwa keseimbangan ini dapat dimodulasi untuk tujuan terapeutik
untuk mengarahkan atau memprogram ulang respons imun untuk memfokuskan kemampuan fungsionalnya dalam menghancurkan tumor.
133 238
, 239,
[][][]
Sel Induk dan Progenitor dari Tumor Stroma

Berbagai tipe sel stroma yang membentuk lingkungan mikro tumor dapat direkrut
jaringan normal yang berdekatan—reservoir paling jelas dari jenis sel tersebut. Namun, dalam beberapa tahun terakhir, tulang
sumsum tulang (BM) semakin terlibat sebagai sumber utama sel stroma terkait tumor.
99 100 , 240, 241 242 , 243 , ,
[ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] Dengan demikian, sel induk dan progenitor mesenkim dapat direkrut ke dalam
tumor dari BM, di mana mereka kemudian dapat berdiferensiasi menjadi berbagai stroma yang berkarakteristik baik
jenis sel. Beberapa dari pendatang baru ini mungkin juga bertahan dalam keadaan yang tidak terdiferensiasi atau terdiferensiasi sebagian
negara bagian, menunjukkan fungsi-fungsi yang tidak dimiliki oleh keturunan mereka yang lebih terdiferensiasi.
Asal usul BM dari tipe sel stroma telah dibuktikan menggunakan tikus yang mengandung tumor di mana BM
sel (dan keturunannya yang disebarluaskan) telah diberi label selektif dengan warna hijau
protein fluoresen (GFP). Meskipun sel inflamasi imun telah lama diketahui berasal
BM, baru-baru ini merupakan nenek moyang sel endotel, perisit, dan beberapa subtipe sel terkait kanker
100 , 240 ,
fibroblas juga telah terbukti berasal dari BM pada berbagai model kanker tikus.[ ] [ ]
241 242 , 243 ,
[ ] [ ] [ ] Prevalensi dan pentingnya fungsional nenek moyang endotel untuk tumor
27 dari 51 10/8/15, 06:25

99 , 242
Namun, angiogenesis saat ini belum terselesaikan.[ ] ] Secara keseluruhan, berbagai bukti ini
[ menunjukkan bahwa sel stroma terkait tumor dapat disuplai ke tumor yang sedang tumbuh melalui proliferasi
sel stroma yang sudah ada sebelumnya atau melalui rekrutmen sel induk/progenitor yang diturunkan dari BM.
Singkatnya, terbukti bahwa hampir semua kanker, termasuk tumor cair, bersifat hematopoietik
keganasan, tidak hanya bergantung pada sel-sel neoplastik untuk efek patogeniknya, namun juga pada beragam sel
jenis yang direkrut dari sumber jaringan lokal dan jauh untuk merakit tumor pendukung yang terspesialisasi
lingkungan mikro. Yang penting, komposisi jenis sel stroma yang mendukung kanker tertentu
ternyata sangat bervariasi dari satu jenis tumor ke jenis tumor lainnya; bahkan dalam tipe tertentu, polanya
dan kelimpahannya dapat memberikan informasi tentang tingkat keganasan dan prognosisnya. Kesimpulan yang tidak bisa dihindari adalah
bahwa sel-sel kanker tidak sepenuhnya otonom, dan lebih bergantung pada sel-sel stroma
lingkungan mikro tumor, yang secara fungsional dapat berkontribusi terhadap tujuh dari delapan ciri khas kanker
(Gbr. 2.4).
GAMBAR 2.4
Beragam kontribusi sel stroma terhadap ciri-ciri kanker.
Dari delapan kemampuan khas yang diperoleh sel kanker, tujuh bergantung pada kontribusi stroma
2 , 213
sel-sel yang membentuk lingkungan mikro tumor.[ ] [ ] Sel-sel stroma dapat dibagi menjadi tiga umum
kelas: infiltrasi sel imun, sel fibroblastik terkait kanker, dan pembuluh darah terkait tumor
sel. Asosiasi tipe sel yang rusak ini dengan perolehan kemampuan khas individu
telah didokumentasikan melalui berbagai pendekatan eksperimental yang sering didukung oleh
studi deskriptif pada kanker manusia. Kepentingan relatif masing-masing kelas sel stroma ini terhadap a
ciri tertentu bervariasi menurut jenis tumor dan tahap perkembangannya.
(Diadaptasi dari Hanahan D, Coussens LM. Aksesoris kejahatan: fungsi sel yang direkrut ke
lingkungan mikro tumor. Sel Kanker 2012;21:309–322.)
28 dari 51 10/8/15, 06:25

Pensinyalan Heterotipe Mengatur Sel Lingkungan Mikro Tumor

Setiap sel dalam tubuh kita diatur oleh sirkuit sinyal intraseluler yang rumit—yaitu, komputer mikronya sendiri.
Dalam sel kanker, subsirkuit utama dalam sirkuit terpadu ini diprogram ulang untuk mengaktifkan dan
mempertahankan kemampuan khasnya. Perubahan-perubahan ini disebabkan oleh mutasi pada genom
sel, oleh perubahan epigenetik yang mempengaruhi ekspresi gen, dan oleh penerimaan beragam sinyal dari
lingkungan mikro tumor. Gambar 2.5A mengilustrasikan beberapa sirkuit yang diprogram ulang untuk
memungkinkan sel kanker berkembang biak secara kronis, menghindari penghambatan proliferasi dan
kematian sel, serta menjadi invasif dan metastasis. Demikian pula, sirkuit terpadu intraseluler yang mengatur kerja
sel stroma juga jelas diprogram ulang. Bukti saat ini menunjukkan bahwa pemrograman ulang sel stroma
terutama dipengaruhi oleh isyarat ekstraseluler dan perubahan epigenetik dalam ekspresi gen,
dibandingkan mutasi gen.
GAMBAR 2.5
Pemrograman ulang sirkuit intraseluler dan jalur sinyal sel ke sel menentukan awal
dan perkembangan tumor.
Sirkuit terpadu rumit yang beroperasi di dalam sel normal diprogram ulang untuk mengatur kemampuan khas
yang diperoleh sel kanker (A) dan sel stroma terkait. Sub-sirkuit terpisah, yang digambarkan di sini dalam bidang
dengan warna berbeda, dikhususkan untuk mengatur kemampuan berbeda. Pada satu tingkat, gambaran ini
terlalu sederhana, karena terdapat banyak perbincangan antar sub-sirkuit tersebut. Lebih luas lagi, sirkuit terpadu
yang beroperasi di dalam sel kanker dan sel stroma saling berhubungan melalui jaringan sinyal kompleks yang
ditransmisikan oleh berbagai sel di lingkungan mikro tumor (dalam beberapa kasus melalui
29 dari 51 10/8/15, 06:25

matriks ekstraseluler [ECM] dan membran basal [BM] yang mereka sintesis), yang beberapa sinyalnya
dicontohkan (B). HGF, faktor pertumbuhan hepatosit untuk reseptor cMet; Hh, ligan landak untuk
reseptor Patched (PTCH); Urutan. GF, faktor pertumbuhan yang disimpan di ECM/BM.
(Diadaptasi dari Hanahan D, Weinberg RA. Ciri-ciri kanker: generasi berikutnya. Cell
2011;144:646–674.)
Mengingat perubahan sinyal dalam sel-sel neoplastik dan sel-sel stroma di sekitarnya, tumor dapat
digambarkan sebagai jaringan mikrokomputer (seluler) yang saling berhubungan. Hal ini menyatakan bahwa
penjelasan lengkap mengenai biologi tumor tertentu akan memerlukan lebih dari sekedar penjelasan
tentang sirkuit terpadu yang berfungsi menyimpang dalam sel-sel neoplastiknya. Oleh karena itu, katalog
194
mutasi genetik yang memungkinkan fungsi dalam genom sel kanker yang berkembang pesat hanya memberikan
satu dimensi terhadap masalah ini. Penggambaran grafis yang cukup lengkap dari jaringan pensinyalan lingkungan mikro
30 dari 51 10/8/15, 06:25

interaksi masih jauh di luar jangkauan kita, karena sebagian besar molekul pemberi sinyal dan sirkuitnya masih
harus diidentifikasi. Sebaliknya, kami memberikan petunjuk interaksi tersebut pada Gambar 2.5B. Beberapa
contoh mapan ini dimaksudkan untuk memberikan contoh jaringan sinyal dengan kompleksitas luar biasa yang
sangat penting bagi patogenesis tumor.
Koevolusi Lingkungan Mikro Tumor Selama Karsinogenesis

Lingkungan mikro tumor yang dijelaskan sebelumnya tidak statis selama perkembangan dan perkembangan tumor
multistage, sehingga menciptakan dimensi kompleksitas yang lain. Sebaliknya, kelimpahan dan kontribusi
fungsional sel stroma yang menghuni lesi neoplastik kemungkinan akan bervariasi selama perkembangan dalam
dua hal. Pertama, ketika sel-sel neoplastik berevolusi, akan terjadi koevolusi paralel yang terjadi di stroma, seperti
yang ditunjukkan oleh pergeseran komposisi tipe sel terkait stroma. Kedua, ketika sel-sel kanker memasuki lokasi
yang berbeda, mereka menghadapi lingkungan mikro stroma yang berbeda. Dengan demikian, lingkungan mikro
di bagian dalam tumor primer kemungkinan besar akan berbeda baik dari lesi invasif lokal maupun dari
lingkungan yang ditemui oleh sel-sel yang tersebar di organ jauh (Gambar 2.6A). Hal ini menyatakan bahwa
perkembangan histopatologis tumor yang diamati mencerminkan perubahan mendasar dalam sinyal heterotipik
antara parenkim tumor dan stroma.
GAMBAR 2.6
Variasi dinamis dan koevolusi lingkungan mikro tumor selama perkembangan lesi
kanker.
(A) Interaksi antara beberapa jenis sel stroma dan sel kanker mutan yang berevolusi secara heterogen
menciptakan rangkaian lingkungan mikro tumor yang berubah secara dinamis saat tumor dimulai, menyerang
jaringan normal, dan kemudian berkembang biak dan menjajah jaringan yang jauh. Kelimpahan,
organisasi histologis, dan karakteristik tipe sel stroma serta matriks ekstraseluler terkait (latar belakang yang
ditetaskan) berkembang selama perkembangan, sehingga memungkinkan pertumbuhan primer, invasif, dan kemudian metastasis
(B) Yang penting, jaringan sinyal yang digambarkan pada Gambar 2.5 yang melibatkan sel-sel kanker dan
kolaborator stromanya berubah selama perkembangan tumor sebagai akibat dari interaksi sinyal timbal balik
antara berbagai sel ini. CC, sel kanker; CSC, sel induk kanker; bertemu, metastasis.
(Diadaptasi dari Hanahan D, Weinberg RA. Ciri-ciri kanker: generasi berikutnya. Cell 2011;144:646–
674.)
31 dari 51 10/8/15, 06:25

Kami membayangkan interaksi timbal balik antara sel-sel neoplastik dan sel pendukungnya
sel stroma yang berubah selama perkembangan dan perkembangan tumor multistep, seperti
digambarkan pada Gambar 2.6B. Dengan demikian, neoplasia yang baru jadi memulai interaksi dengan merekrut dan mengaktifkan
jenis sel stroma yang berkumpul menjadi stroma praneoplastik awal, yang pada gilirannya merespons secara timbal balik
dengan meningkatkan fenotip neoplastik sel kanker di dekatnya. Sebagai tanggapan, sel-sel kanker mungkin saja melakukan hal tersebut
kemudian mengalami evolusi genetik lebih lanjut, menyebabkan mereka memberi sinyal kembali ke stroma. Akhirnya,
sinyal yang berasal dari stroma tumor primer memungkinkan sel kanker menyerang jaringan normal di sekitarnya
dan menyebarkan, menyemai jaringan yang jauh dan, dengan efisiensi rendah, koloni metastasis (lihat Gambar 2.6B).
Sel-sel kanker yang bersirkulasi yang dilepaskan dari tumor primer meninggalkan lingkungan mikro yang didukung
oleh stroma yang berevolusi bersama ini. Namun, ketika mendarat di organ yang jauh, sel kanker yang menyebar harus ditemukan
sarana untuk tumbuh di lingkungan mikro jaringan yang sangat berbeda. Dalam beberapa kasus, sel kanker baru diunggulkan
harus bertahan hidup dan berkembang di lingkungan mikro jaringan yang naif dan sepenuhnya normal. Dalam kasus lain, yang baru
lingkungan mikro jaringan yang ditemui mungkin sudah mendukung penyebaran sel kanker tersebut,
telah dikondisikan sebelumnya sebelum kedatangan mereka. Situs permisif seperti itu disebut sebagai
146 244
, 245 ,
relung premetastatik.[ ] [ ] [ ] Relung pendukung ini mungkin sudah ada sebelumnya di jaringan yang jauh
101
karena berbagai alasan fisiologis,[ ] termasuk tindakan faktor sirkulasi yang dikirim secara sistemik
245
oleh tumor primer.[ ]
Fakta bahwa interaksi sinyal antara sel kanker dan stroma pendukungnya kemungkinan besar akan berkembang
selama perkembangan tumor primer multistage dan kolonisasi metastasis dengan jelas
mempersulit tujuan untuk menjelaskan sepenuhnya mekanisme patogenesis kanker. Misalnya saja ini
Kompleksitas ini menimbulkan tantangan bagi para ahli biologi sistem yang berupaya memetakan jaringan regulasi penting yang mendasari hal tersebut
mengatur perkembangan keganasan, karena sebagian besar sinyal penting tidak bersifat intrinsik pada sel kanker
dan sebaliknya beroperasi melalui interaksi yang dibangun sel-sel ini dengan tetangganya.
32 dari 51 10/8/15, 06:25

Sel Kanker, Sel Induk Kanker, dan Heterogenitas Intratumoral

Sel kanker adalah dasar dari penyakit ini. Mereka memulai perkembangan neoplastik dan mendorong tumor
kemajuan ke depan, setelah memperoleh mutasi penekan onkogenik dan tumor yang menentukan kanker
sebagai penyakit genetik. Secara tradisional, sel-sel kanker di dalam tumor digambarkan secara wajar
populasi sel yang homogen sampai perkembangan tumor relatif terlambat, ketika
hiperproliferasi dikombinasikan dengan peningkatan ketidakstabilan genetik menghasilkan klon yang berbeda secara genetik
subpopulasi. Mencerminkan heterogenitas klonal seperti itu, banyak tumor manusia bersifat histopatologis
beragam, berisi wilayah yang dibatasi oleh berbagai tingkat diferensiasi, proliferasi, vaskularisasi,
dan invasif. Namun, dalam beberapa tahun terakhir, bukti telah terkumpul yang menunjukkan keberadaan a
dimensi baru heterogenitas intratumor dan subkelas sel neoplastik yang sampai sekarang tidak dihargai
dalam tumor, disebut sel induk kanker (CSC).
246 , 247
CSC awalnya terlibat dalam patogenesis keganasan hematopoietik, [ ] [ ] dan bertahun-tahun
kemudian, diidentifikasi pada tumor padat, khususnya karsinoma payudara dan tumor neuroektodermal.
248 249 ,
[ ] [ ] Fraksinasi sel kanker berdasarkan penanda permukaan sel telah membuahkan hasil
subpopulasi sel neoplastik dengan kemampuan yang sangat meningkat, relatif terhadap mayoritas
populasi non-CSC, untuk menyemai tumor baru setelah implantasi pada tikus yang mengalami defisiensi imun. Ini sering kali
sel-sel pemicu tumor yang langka telah terbukti berbagi profil transkripsi dengan batang jaringan normal tertentu
sel, sehingga membenarkan sebutannya sebagai mirip batang.
Meskipun buktinya masih terpisah-pisah, CSC mungkin terbukti menjadi konstituen dari banyak hal, atau bahkan sebagian besar
tumor, meskipun jumlahnya sangat bervariasi. CSC didefinisikan secara operasional melalui
250 , 251 ,
kemampuan mereka untuk menyebarkan tumor baru secara efisien setelah implantasi ke tikus inang penerima.[ ] [ ]
252 253 ,
[ ] [ ] Definisi fungsional ini sering dilengkapi dengan membuat profil ekspresi tertentu
Penanda terkait CSC yang biasanya diekspresikan oleh sel induk normal yang bersangkutan
249
jaringan asal yang normal.[ ] Yang penting, eksperimen penelusuran garis keturunan in vivo baru-baru ini telah memberikan hasil
uji fungsional tambahan CSC dengan menunjukkan kemampuan mereka untuk menelurkan keturunan dalam jumlah besar,
250
termasuk non-CSC dalam tumor.[ ] Pada saat yang sama, eksperimen ini memberikan hasil maksimal
bukti kuat hingga saat ini bahwa CSC ada, dan bahwa CSC dapat didefinisikan secara fungsional melalui pengujian tersebut
tidak bergantung pada implantasi sel tumor ke inang tikus yang sesuai.
Asal usul CSC dalam tumor padat belum diklarifikasi dan, mungkin saja, mungkin berbeda-beda
250 251
, 254 ,
jenis tumor ke jenis tumor lainnya.[ ] [ ] [ ] Pada beberapa tumor, sel induk jaringan normal dapat berfungsi sebagai sel
asal yang mengalami transformasi onkogenik untuk menghasilkan CSC; di negara lain, sel penguat transit yang berdiferensiasi
sebagian, juga disebut sel progenitor, mungkin mengalami transformasi onkogenik awal, setelah itu
dengan asumsi karakter yang lebih mirip batang. Setelah tumor primer terbentuk, CSC akan kembali normal
rekan-rekannya, dapat memperbaharui diri serta menghasilkan turunan yang lebih terdiferensiasi. Dalam kasus neoplastik
CSC, sel keturunan ini membentuk sebagian besar tumor dan dengan demikian bertanggung jawab untuk berkembang
banyak fenotipe terkait tumor. Masih harus dipastikan apakah ada beberapa kelas yang berbeda
semakin banyak sel induk neoplastik yang terbentuk selama awal dan perkembangan multilangkah berikutnya
tumor, yang pada akhirnya menghasilkan CSC yang telah dijelaskan pada kanker yang sudah berkembang sempurna.
Penelitian terbaru menghubungkan perolehan sifat-sifat CSC dengan program transdifferensiasi EMT
250 255 ,
telah dibahas sebelumnya.[ ] [ ] Induksi program ini dalam sistem model tertentu dapat menginduksi
banyak ciri khas sel induk, termasuk kemampuan pembaharuan diri dan fenotip antigenik
terkait dengan sel induk normal dan kanker. Konkordansi ini menunjukkan bahwa program EMT
mungkin tidak hanya memungkinkan sel-sel kanker menyebar secara fisik dari tumor primer, tetapi juga dapat berunding
sel-sel tersebut memiliki kemampuan pembaharuan diri yang sangat penting untuk peran mereka selanjutnya sebagai pendiri sel-sel baru
33 dari 51 10/8/15, 06:25

256
koloni neoplastik di tempat penyebaran.[ ] Jika digeneralisasikan, hubungan ini menimbulkan hal yang penting
hipotesis akibat wajar: Sinyal heterotipik yang memicu EMT, seperti yang dilepaskan oleh
teraktivasi, stroma inflamasi, mungkin juga penting dalam menciptakan dan mempertahankan CSC.
Semakin banyak tumor manusia yang dilaporkan mengandung subpopulasi dengan sifat-sifat
CSC, sebagaimana didefinisikan secara operasional melalui kemampuan memulai tumor yang efisien
xenotransplantasi pada tikus. Namun demikian, pentingnya CSC sebagai subkelas fenotipik yang berbeda
254 , 257 ,
sel neoplastik masih menjadi bahan perdebatan, begitu pula kelangkaannya yang sering disebutkan dalam tumor.[ ] [ ]
258 259 ,
[ ] [ ] Memang, masuk akal bahwa plastisitas fenotipik yang bekerja di dalam tumor dapat menghasilkan
interkonversi dua arah antara CSC dan non-CSC, menghasilkan variasi dinamis secara relatif
250 , 260
banyaknya CSC.[ ] [ ] Plastisitas seperti itu dapat mempersulit pengukuran definitifnya
kelimpahan yang khas. Plastisitas analog sudah terlibat dalam program EMT
261
terlibat secara reversibel.[ ]
Terlepas dari kompleksitas ini, sudah jelas bahwa ini adalah dimensi baru dari heterogenitas tumor
memiliki implikasi penting bagi keberhasilan terapi kanker. Semakin banyak bukti dalam berbagai tumor
jenis ini menunjukkan bahwa sel-sel yang menunjukkan sifat-sifat CSC lebih tahan terhadap berbagai jenis yang umum digunakan
255 262
, 263 ,
perawatan kemoterapi.[ ] [ ] [ ] Kegigihan mereka setelah perawatan awal dapat membantu
menjelaskan kekambuhan penyakit yang hampir tak terelakkan yang terjadi setelah upaya debulking yang berhasil
tumor padat manusia melalui radiasi dan berbagai bentuk kemoterapi. Selain itu, CSC mungkin membuktikan hal tersebut
mendasari bentuk dormansi tumor tertentu, dimana sel kanker laten bertahan selama bertahun-tahun atau bahkan puluhan tahun
setelah reseksi bedah awal atau radio/kemoterapi, hanya untuk meletus secara tiba-tiba dan mengancam jiwa
penyakit. Oleh karena itu, CSC mewakili ancaman ganda karena mereka lebih resisten terhadap terapi pembunuhan,
dan pada saat yang sama, mereka diberkahi dengan kemampuan untuk meregenerasi tumor setelah terapi dihentikan.
Plastisitas fenotipik yang tersirat dalam keadaan CSC juga memungkinkan pembentukan perbedaan fungsional
subpopulasi dalam tumor yang mendukung pertumbuhan tumor secara keseluruhan dengan berbagai cara. Jadi, EMT bisa
mengubah sel karsinoma epitel menjadi sel kanker mesenkim, mirip fibroblas yang mungkin diasumsikan
264
tugas CAF pada beberapa tumor (misalnya, adenokarsinoma duktal pankreas).[ ] Menariknya, beberapa
laporan terkini yang belum divalidasi secara menyeluruh dalam hal keumuman, kepentingan fungsional, atau
prevalensi telah mendokumentasikan kemampuan sel glioblastoma (atau mungkin CSC terkaitnya
subpopulasi) untuk bertransdiferensiasi menjadi sel mirip endotel yang dapat menggantikan sel yang bonafide
265 , 266 267
,
sel endotel yang diturunkan dari inang dalam membentuk neovaskularisasi terkait tumor.[ ] [ ] [ ] Ini
contoh-contoh menunjukkan bahwa tumor tertentu dapat menyebabkan beberapa sel kankernya mengalami berbagai macam penyakit
jenis metamorfosis untuk menghasilkan jenis sel stroma yang dibutuhkan untuk mendukung pertumbuhan tumor dan
perkembangan penyakit, daripada mengandalkan sel inang yang direkrut untuk menyediakan ciri-ciri yang memungkinkan
fungsi.
Bentuk lain dari variabilitas fenotipik terletak pada heterogenitas genetik sel kanker dalam suatu tumor.
145
Pengurutan genom sel kanker yang dimikrodiseksi dari berbagai sektor tumor yang sama[ ]
telah mengungkapkan heterogenitas genetik intratumoral yang mencolok. Beberapa dari keragaman genetik ini mungkin tercermin
dalam heterogenitas histologis yang telah lama diketahui dalam tumor individu manusia. Jadi, genetik
diversifikasi dapat menghasilkan subpopulasi sel kanker yang berkontribusi berbeda dan saling melengkapi
kemampuan, yang kemudian menambah manfaat umum dari pertumbuhan tumor secara keseluruhan, perkembangan, dan
resistensi terhadap terapi, seperti yang dijelaskan sebelumnya. Alternatifnya, heterogenitas tersebut mungkin mencerminkan hal tersebut
kekacauan genetik yang muncul ketika genom sel tumor menjadi semakin tidak stabil.
Penargetan Terapi dari Ciri-ciri Kanker
34 dari 51 10/8/15, 06:25

Di sini kami tidak mencoba untuk menyebutkan satu per satu berbagai terapi yang saat ini sedang dikembangkan atau baru-baru
ini diperkenalkan ke dalam klinik. Sebaliknya, kami mempertimbangkan bagaimana deskripsi prinsip-prinsip khas yang mungkin
memberi informasi pada pengembangan terapi saat ini dan mungkin semakin meningkat di masa depan. Dengan demikian,
persenjataan terapi yang berkembang pesat yang ditujukan terhadap target molekuler tertentu dapat dikategorikan
menurut efeknya masing-masing pada satu atau lebih kemampuan khasnya, seperti yang diilustrasikan dalam contoh yang
disajikan pada Gambar 2.7 . Memang benar, kemanjuran obat-obatan ini mewakili, dalam setiap kasus, validasi kemampuan
tertentu: Jika suatu kemampuan benar-benar penting bagi biologi tumor, maka penghambatannya akan mengganggu
pertumbuhan dan perkembangan tumor.
GAMBAR 2.7
Penargetan terapeutik dari ciri-ciri kanker.

Obat-obatan yang mengganggu masing-masing kemampuan khas dan proses yang memungkinkan ciri tersebut telah
dikembangkan dan sedang dalam uji praklinis dan/atau klinis, dan dalam beberapa kasus, disetujui untuk digunakan dalam
mengobati bentuk kanker tertentu pada manusia. Fokus pada antagonisme terhadap kemampuan khas tertentu kemungkinan
besar akan menghasilkan wawasan dalam mengembangkan strategi terapi baru yang sangat efektif. PARP, poli
ADP ribosa polimerase.
(Diadaptasi dari Hanahan D, Weinberg RA. Ciri-ciri kanker: generasi berikutnya. Cell 2011;144:646–674.)
Sayangnya, respons klinis yang ditimbulkan oleh terapi bertarget ini umumnya hanya bersifat sementara dan sering kali diikuti
dengan kekambuhan. Salah satu interpretasi, yang didukung oleh bukti eksperimental yang berkembang, adalah bahwa
masing-masing kemampuan inti diatur oleh serangkaian jalur pensinyalan yang sebagian redundan. Akibatnya, agen
terapeutik yang ditargetkan yang menghambat satu jalur utama dalam tumor mungkin tidak sepenuhnya menghilangkan
kemampuan khasnya, sehingga memungkinkan beberapa sel kanker bertahan dengan fungsi sisa sampai mereka atau
keturunannya akhirnya beradaptasi dengan tekanan selektif yang diberikan oleh terapi yang diterapkan pada awalnya.
Adaptasi tersebut dapat mengembalikan ekspresi kemampuan fungsional, memungkinkan pertumbuhan tumor baru dan
kekambuhan klinis. Karena jumlah jalur sinyal paralel yang mendukung ciri tertentu harus dibatasi, maka hal ini dapat
dilakukan secara terapeutik
35 dari 51 10/8/15, 06:25

menargetkan semua jalur pendukung ini, sehingga mencegah berkembangnya resistensi adaptif.
Dimensi lain dari plastisitas tumor dalam serangan terapeutik diilustrasikan oleh hal-hal yang tidak terduga
tanggapan terhadap terapi antiangiogenik, di mana sel-sel kanker mengurangi ketergantungan mereka pada ciri ini
kemampuan mereka dengan meningkatkan ketergantungan mereka pada orang lain. Oleh karena itu, banyak pengamat memperkirakan hal itu ampuh
penghambatan angiogenesis akan membuat tumor kekurangan nutrisi dan oksigen penting, sehingga memaksanya menjadi dormansi
86 , 87 268
,
dan mungkin menyebabkan pembubarannya.[ ] [ ] [ ] Sebaliknya, respons klinis terhadap antiangiogenik
Terapi yang diberikan ternyata bersifat sementara, kemudian diikuti oleh kekambuhan, yang bersifat adaptif atau mengelak
220 , 269 270 , 271 ,
mekanisme perlawanan.[ ] [ ] [ ] [ ] Salah satu mekanisme perlawanan mengelak, diamati pada
model praklinis tertentu dari terapi antiangiogenik, melibatkan pengurangan ketergantungan pada kelanjutannya
269 ,
angiogenesis dengan meningkatkan aktivitas dua kemampuan lainnya: invasif dan metastasis.[ ]
270 271 ,
[ ] [ ] Dengan menyerang jaringan terdekat dan jauh, sel-sel kanker yang awalnya hipoksia mendapatkan akses ke jaringan normal,
pembuluh darah jaringan yang sudah ada sebelumnya. Validasi klinis awal dari resistensi adaptif/penghindaran ini adalah
terlihat pada peningkatan invasi dan metastasis lokal yang terlihat ketika glioblastoma manusia diobati
272 273
, 274 ,
dengan terapi antiangiogenik.[ ] [ ] [ ] Penerapan pelajaran ini pada penyakit kanker manusia lainnya
belum ditetapkan.
Pergeseran adaptif serupa dalam ketergantungan pada ciri khas lainnya juga dapat membatasi kemanjuran
terapi penargetan ciri yang analog. Misalnya, penggunaan obat penginduksi apoptosis mungkin saja terjadi
menginduksi sel kanker untuk mengaktifkan sinyal mitogenik secara hiperaktif, sehingga memungkinkan mereka untuk mengkompensasi sinyal awal
gesekan yang dipicu oleh perawatan tersebut. Pertimbangan tersebut menunjukkan bahwa pengembangan obat dan
desain protokol pengobatan akan mendapat manfaat dari penggabungan konsep diskrit fungsional
kemampuan khas dan berbagai jalur biokimia yang terlibat dalam mendukung masing-masing jalur tersebut. Untuk
Karena alasan-alasan ini, kami membayangkan bahwa menyerang berbagai kemampuan khas dengan obat-obatan yang menargetkan ciri khas
275
(lihat Gambar 2.7), dalam kombinasi, urutan, dan regimen temporal yang dipertimbangkan dengan cermat,[ ] akan menghasilkan
dalam terapi yang semakin efektif yang menghasilkan respons klinis yang lebih tahan lama.
Kesimpulan dan Visi Masa Depan
Ke depan, kami membayangkan kemajuan signifikan dalam pemahaman kita tentang invasi dan metastasis
dekade mendatang. Demikian pula, peran perubahan metabolisme energi dalam pertumbuhan ganas akan terjadi
dijelaskan, termasuk resolusi apakah pemrograman ulang metabolik ini merupakan kemampuan terpisah
dapat dipisahkan dari ciri inti proliferasi yang berkelanjutan secara kronis. Kami sangat gembira dengan hal baru ini
garis depan imunoterapi, yang akan diberdayakan untuk memanfaatkan pengetahuan rinci tentang peraturan tersebut
respon imun untuk mengembangkan alat farmakologis yang dapat memodulasinya secara terapeutik
tujuan menyerang tumor secara efektif dan berkelanjutan dan, yang paling penting, metastasisnya.
Daerah lain saat ini sedang mengalami perubahan yang cepat. Dalam beberapa tahun terakhir, mekanisme pengendalian molekuler yang rumit
transkripsi melalui modifikasi kromatin telah terungkap, dan terdapat petunjuk yang spesifik
195 196
,
pergeseran konfigurasi kromatin terjadi selama perolehan kemampuan ciri tertentu.[ ] [ ]
Perubahan epigenetik yang signifikan secara fungsional tampaknya menjadi faktor tidak hanya pada sel kanker, tetapi juga
juga pada sel-sel stroma terkait tumor yang berubah. Saat ini, tidak jelas apakah ada penjelasan
Mekanisme epigenetik ini secara signifikan akan mengubah pemahaman kita secara keseluruhan tentang cara-cara yang digunakan
kemampuan khas diperoleh, atau cukup menambahkan detail tambahan ke sirkuit regulasi yang sudah ada
diketahui memerintah mereka.
Demikian pula, penemuan ratusan mikroRNA pengatur yang berbeda telah membawa dampak yang besar
perubahan dalam pemahaman kita tentang mekanisme kontrol molekuler yang beroperasi dalam kesehatan dan penyakit.
276 , 277
Saat ini, lusinan microRNA telah terlibat dalam berbagai fenotip tumor.[ ] [ ] Namun, hal ini
36 dari 51 10/8/15, 06:25

hanya menggores permukaan kompleksitas sebenarnya, karena fungsi ratusan microRNA diketahui
untuk hadir dalam sel kita dan untuk diubah dalam tingkat ekspresi dalam berbagai bentuk kanker tetap total
misteri. Sekali lagi, kita masih belum yakin apakah kemajuan di masa depan akan menyebabkan perubahan mendasar dalam kehidupan kita
pemahaman tentang mekanisme patogenik kanker, atau hanya menambahkan detail pada peraturan yang rumit
sirkuit yang telah dipetakan.
Akhirnya, diagram interaksi heterotipik yang ada antara beberapa tipe sel berbeda itu
berkolaborasi untuk menghasilkan tumor ganas yang masih belum sempurna. Kami mengantisipasi bahwa, dalam dekade berikutnya, hal tersebut akan terjadi
jalur pensinyalan yang menggambarkan interkomunikasi antara berbagai jenis sel dalam tumor
1 ,2
akan dipetakan dengan jauh lebih rinci dan jelas, melampaui pengetahuan kita saat ini. Dan, seperti sebelumnya,[ ] [ ] kita
terus meramalkan penelitian kanker sebagai ilmu yang semakin logis, yang di dalamnya terdapat segudang fenotipik
kompleksitas adalah manifestasi dari prinsip pengorganisasian yang mendasarinya.
Pengakuan
Bab ini dimodifikasi dari Hanahan D, Weinberg RA. Ciri-ciri Kanker: Generasi Berikutnya. Sel
2011;144(5):646–674.
Referensi
1. Hanahan D, Weinberg R. Ciri-ciri kanker. Sel 2000;100:57–70. [PMID: 10647931]
2. Hanahan D, Weinberg RA. Ciri-ciri Kanker: Generasi Berikutnya. Sel 2011;144:646–674.

[PMID: 21376230]
3. Lemmon MA, Schlessinger J. Pensinyalan sel oleh reseptor tirosin kinase. Sel
2010;141:1117–1134. [PMID: 20602996]
4. Witsch E, Sela M, Yarden Y. Peran faktor pertumbuhan dalam perkembangan kanker. Fisiologi
2010;25:85–101. [PMID: 20430953]
5. Hynes NE, reseptor MacDonald G. ErbB dan jalur sinyal pada kanker. Biol Sel Opin Curr
2009;21:177–184. [PMID: 19208461]
6. Pensinyalan sel Perona T.: faktor pertumbuhan dan reseptor tirosin kinase. Klinik Transl Oncol
2006;8:77–82. [PMID: 16632420]
7. Franco OE, Shaw AK, Strand DW, dkk. Fibroblas terkait kanker dalam patogenesis kanker.
Biol Pengembangan Sel Semin 2010;21:33–39. [PMID: 19896548]
8. Bhowmick NA, Neilson EG, Moses HL. Fibroblas stroma dalam inisiasi dan perkembangan kanker.
Alam 2004;432:332–337. [PMID: 15549095]
9. Davies MA, Samuels Y. Analisis genom untuk mempersonalisasi terapi melanoma. Onkogen
2010;29:5545–5555. [PMID: 20697348]
10. Jiang BH, Liu LZ. Pensinyalan PI3K/PTEN dalam angiogenesis dan tumorigenesis. Adv Kanker Res
2009;102:19–65. [PMID: 19595306]
11. Yuan TL, Cantley LC. Perubahan jalur PI3K pada kanker: variasi tema. Onkogen
2008;27:5497–5510. [PMID: 18794884]
12. Wertz IE, Dixit VM. Regulasi sinyal reseptor kematian oleh sistem ubiquitin. Kematian Sel
Berbeda 2010;17:14–24. [PMID: 19893571]
13. Cabrita MA, Christofori G. Protein kecambah, dalang pensinyalan reseptor tirosin kinase.
Angiogenesis 2008;11:53–62. [PMID: 18219583]
37 dari 51 10/8/15, 06:25

14. Amit I, Citri A, Shay T, dkk. Modul regulator umpan balik negatif mendefinisikan faktor pertumbuhan
memberi isyarat. Genet Alam 2007;39:503–512. [PMID: 17322878]
15. Mosesson Y, Mills GB, Yarden Y. Endositosis yang tergelincir: ciri baru kanker. Nat Rev Kanker 2008;8:835–
850. [PMID: 18948996]
16. Sudarsanam S, Johnson DE. Konsekuensi fungsional dari penghambatan mTOR. Obat Opin Curr
Pengembangan Penemuan 2010;13:31–40. [PMID: 20047144]
17. O'Reilly KE, Rojo F, She QB, dkk. Penghambatan mTOR menginduksi sinyal reseptor tirosin kinase hulu
dan mengaktifkan Akt. Kanker Res 2006;66:1500–1508. [PMID: 16452206]
18. Dang CV. MYC di jalan menuju kanker. Sel 2012;149:22–35. [PMID: 22464321]
19. Collado M, Serrano M. Senescence pada tumor: bukti dari tikus dan manusia. Nat Rev Kanker
2010;10:51–57. [PMID: 20029423]
20. Evan GI, d'Adda di Fagagna F. Penuaan seluler: panas atau apa? Opini Saat Ini Genet Dev 2009;19:25–
31. [PMID: 19181515]
21. Lowe SW, Cepero E, Evan G. Penekanan tumor intrinsik. Alam 2004;432:307–315. [PMID:
15549092]
22. Mooi WJ, Pengintip DS. Penuaan sel yang disebabkan oleh onkogen—berhenti dalam perjalanan menuju kanker. N Bahasa Inggris
J Med 2006;355:1037–1046. [PMID: 16957149]
23. Burkhart DL, Sage J. Mekanisme seluler penekanan tumor oleh gen retinoblastoma.
Nat Rev Kanker 2008;8:671–682. [PMID: 18650841]
24. Deshpande A, Sicinski P, Hinds PW. Cyclins dan cdks dalam perkembangan dan kanker: sebuah perspektif.
Onkogen 2005;24:2909–2915. [PMID: 15838524]
25. Sherr CJ, McCormick F. Jalur RB dan p53 pada kanker. Sel Kanker 2002;2:103–112.
[PMID: 12204530]
26. Lipinski MM, Jacks T. Keluarga gen retinoblastoma dalam diferensiasi dan perkembangan.
Onkogen 1999;18:7873–7882. [PMID: 10630640]
27. Ghebranious N, Donehower LA. Model tikus dalam penekanan tumor. Onkogen 1998;17:
3385–3400. [PMID: 9917000]
28. McClatchey AI, Yap AS. Penghambatan kontak (proliferasi) reduks. Biol Sel Opin Curr
2012;24:685–694. [PMID: 22835462]
29. Curto M, Cole BK, Lallemand D, dkk. Penghambatan pensinyalan EGFR yang bergantung pada
kontak oleh Nf2/Merlin. J Sel Biol 2007;177:893–903. [PMID: 17548515]
30. Okada T, Lopez-Lago M, Giancotti FG. Merlin/NF-2 memediasi penghambatan pertumbuhan melalui kontak
menekan rekrutmen Rac ke membran plasma. J Sel Biol 2005;171:361–371. [PMID: 16247032]
31. Stamenkovic I, Yu Q. Merlin, penghubung “ajaib” antara isyarat ekstraseluler dan jalur sinyal intraseluler
yang mengatur motilitas, proliferasi, dan kelangsungan hidup sel. Sains Pept Protein Curr 2010;11:471–
484. [PMID: 20491622]
32. Pickup M, Novitskiv S, Musa HL. Peran TGFÿ dalam lingkungan mikro tumor. Nat Rev Kanker 2013;13:788–
799. [PMID: 24132110]
33. Ikushima H, pensinyalan Miyazono K. TGFbeta: jaringan kompleks dalam perkembangan kanker. Nat
Rev Kanker 2010;10:415–424. [PMID: 20495575]
34. Massagué J. TGF-beta pada kanker. Sel 2008;134:215–230. [PMID: 18662538]
38 dari 51 10/8/15, 06:25

35. Bierie B, Musa HL. Lingkungan mikro tumor: TGF-beta: molekuler Jekyll dan Hyde dari
kanker. Nat Rev Kanker 2006;6:506–520. [PMID: 16794634]
36. Strasser A, Cory S, Adams JM. Menguraikan aturan kematian sel terprogram untuk meningkatkan
terapi kanker dan penyakit lainnya. EMBO J 2011;30:3667–3683. [PMID: 21863020]
37. Adams JM, Cory S. Peralihan apoptosis Bcl-2 dalam perkembangan dan terapi kanker. Onkogen
2007;26:1324–1337. [PMID: 17322918]
38. Evan G, Littlewood T. Masalah hidup dan kematian sel. Sains 2004;281:1317–1322.
39. Willis SN, Adams JM. Hidup dalam keseimbangan: bagaimana protein khusus BH3 menginduksi apoptosis. Opini saat ini
Biol Sel 2005;17:617–625. [PMID: 16243507]
40. Junttila MR, Evan GI. p53 - ahli dalam segala hal tetapi tidak menguasai apa pun. Nat Rev Kanker
2009;9:821–829. [PMID: 19776747]
41. White E. Mendekonvolusi peran autophagy yang bergantung pada konteks pada kanker. Nat Rev Kanker
2012;12:401–410. [PMID: 22534666]
42. Levine B, Kroemer G. Autophagy dalam patogenesis penyakit. Sel 2008;132:27–42. [PMID:
18191218]
43. Mizushima N. Autophagy: proses dan fungsi. Gen Dev 2007;21:2861–2873. [PMID:
18006683]
44. Sinha S, Levine B. Efektor autophagy Beclin 1: protein baru khusus BH3. Onkogen
2008;27:S137–S148. [PMID: 19641499]
45. Mathew R, Karantza-Wadsworth V, White E. Peran autophagy pada kanker. Nat Rev Kanker
2007;7:961–967. [PMID: 17972889]
46. Putih E, DiPaola RS. Pedang bermata dua modulasi autophagy pada kanker. Klinik Kanker
Res 2009;15:5308–5316. [PMID: 19706824]
47. Apel A, Zentgraf H, Büchler MW, dkk. Autophagy—Pedang bermata dua dalam onkologi. Int J
Kanker 2009;125:991–995. [PMID: 19452527]
48. Amaravadi RK, Thompson CB. Peran autophagy dan nekrosis yang diinduksi terapi pada kanker
perlakuan. Klinik Kanker Res 2007;13:7271–7279. [PMID: 18094407]
49. Lu Z, Luo RZ, Lu Y, dkk. Gen penekan tumor ARHI mengatur autophagy dan tumor
dormansi pada sel kanker ovarium manusia. J Clin Investasikan 2008;118:3917–3929. [PMID: 19033662]
50. Vanden Berghe T, Linkermann A, Jouan-Lanhouet S, dkk. Nekrosis yang diatur: perluasan
jaringan jalur kematian sel non-apoptosis. Biol Sel Nat Rev Mol 2014;15:135–147. [PMID:
24452471]
51. Galluzzi L, Kroemer G. Necroptosis: jalur khusus nekrosis terprogram. Sel

2008;135:1161–1163. [PMID: 19109884]
52.Zong WX, Thompson CB. Kematian nekrotik sebagai nasib sel. Gen Dev 2006;20:1–15. [PMID:
16391229]
53. Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Imunitas, peradangan, dan kanker. Sel
2010;140:883–899. [PMID: 20303878]
54. Putih E, Karp C, Strohecker AM, dkk. Peran autophagy dalam menekan peradangan dan
kanker. Biol Sel Opin Curr 2010;22:212–217. [PMID: 20056400]
55. Blasco MA. Telomer dan penyakit manusia: penuaan, kanker, dan lainnya. Nat Rev Genet
2005;6:611–622. [PMID: 16136653]
39 dari 51 10/8/15, 06:25

56. Shay JW, Wright KAMI. Hayflick, batasannya, dan penuaan sel. Nat Rev Mol Sel Biol 2000;1:72–76.
[PMID: 11413492]
57. Shay JW, Wright KAMI. Telomer dan telomerase pada kanker. Sem Kanker Biol 2011;21:349–353.
58. Artandi SE, DePinho RA. Telomer dan telomerase pada kanker. Karsinogenesis 2010;31:9–18.
[PMID: 19887512]
59. Cesare AJ, Reddel RR. Pemanjangan telomer alternatif: model, mekanisme dan
implikasi. Nat Rev Genet 2010;11:319–330. [PMID: 20351727]
60. Ince TA, Richardson AL, Bell GW, dkk. Transformasi sel epitel payudara manusia yang berbeda
jenis mengarah ke fenotip tumor yang berbeda. Sel Kanker 2007;12:160–170. [PMID: 17692807]
61. Passos JF, Saretzki G, von Zglinicki T. Kerusakan DNA pada telomer dan mitokondria selama
penuaan seluler: apakah ada hubungannya? Asam Nukleat Res 2007;35:7505–7513. [PMID:
17986462]
62. Zhang H, Herbert BS, Pan KH, dkk. Efek berbeda dari gesekan telomer pada ekspresi gen
selama penuaan replikatif sel epitel susu manusia yang dikultur dalam kondisi berbeda
kondisi. Onkogen 2004;23:6193–6198. [PMID: 15195144]
63. Sherr CJ, DePinho RA. Penuaan sel: jam mitosis atau kejutan budaya? Sel
2000;102:407–410. [PMID: 10966103]
64. Feldser DM, Greider CW. Telomer pendek membatasi perkembangan tumor in vivo dengan menginduksi
penuaan. Sel Kanker 2007;11:461–469. [PMID: 17433785]
65. Kawai T, Hiroi S, Nakanishi K, dkk. Panjang telomer dan ekspresi telomerase tidak khas
hiperplasia adenomatosa dan karsinoma bronkioalveolar kecil pada paru-paru. Apakah J Clin Pathol
2007;127:254–262. [PMID: 17210516]
66. Hansel DE, Meeker AK, Hicks J. Variasi panjang telomer pada metaplasia saluran empedu, displasia,
dan karsinoma. Mod Pathol 2006;19:772–779. [PMID: 16557277]
67. Artandi SE, DePinho RA. Tikus tanpa telomerase: apa yang bisa mereka ajarkan kepada kita tentang kanker pada manusia?
Kedokteran Alam 2000;6:852–855. [PMID: 10932211]
68. Raynaud CM, Hernandez J, Llorca FP, dkk. Perbaikan kerusakan DNA dan panjang telomer normal
payudara, lesi preneoplastik, dan kanker invasif. Am J Clin Oncol 2010;33:341–345. [PMID:
19884805]
69. Chin K, de Solorzano CO, Knowles D, dkk. Analisis in situ ketidakstabilan genom pada payudara
kanker. Genet Alam 2004;36:984–988. [PMID: 15300252]
70. Hanahan D, Folkman J. Pola dan mekanisme peralihan angiogenik yang muncul selama
tumorigenesis. Sel 1996;86:353–364. [PMID: 8756718]
71. Baeriswyl V, Christofori G. Peralihan angiogenik dalam karsinogenesis. Biol Kanker Semin
2009;19:329–337. [PMID: 19482086]
72. Berger G, Benjamin LE. Tumorigenesis dan saklar angiogenik. Nat Rev Kanker
2003;3:401–410. [PMID: 12778130]
73. Ferrara N. Faktor pertumbuhan endotel vaskular. Biol Vaskular Trombus Arterioskler 2009;29:789–791.
[PMID: 19164810]
74. Mac Gabhann F, Popel AS. Biologi sistem faktor pertumbuhan endotel vaskular.
Mikrosirkulasi 2008;15:715–738. [PMID: 18608994]
75. Carmeliet P. VEGF sebagai mediator utama angiogenesis pada kanker. Onkologi 2005;69:4–10.
40 dari 51 10/8/15, 06:25

[PMID: 16301830]
76. Kessenbrock K, Plaks V, Werb Z. Matrix metalloproteinases: pengatur lingkungan mikro tumor. Sel
2010;141:52–67. [PMID: 20371345]
77. Kazerounian S, Yee KO, Lawler J. Trombospondin pada kanker. Ilmu Kehidupan Sel Mol
2008;65:700–712. [PMID: 18193162]
78. Nagy JA, Chang SH, Shih SC, dkk. Heterogenitas pembuluh darah tumor. Semin Tromb
Hemost 2010;36:321–331. [PMID: 20490982]
79. Baluk P, Hashizume H, McDonald DM. Kelainan seluler pembuluh darah sebagai target kanker. Opini
Saat Ini Genet Dev 2005;15:102–111. [PMID: 15661540]
80. Raica M, Cimpean AM, Ribatti D. Angiogenesis dalam kondisi pra-ganas. Kanker Eur J 2009;45:1924–
1934. [PMID: 19406633]
81. Zaitun KP, Jacobetz MA, Davidson CJ, dkk. Penghambatan sinyal Hedgehog meningkatkan pemberian
kemoterapi pada model tikus kanker pankreas. Sains 2009;324:1457–1461. [PMID: 19460966]
82. Zee YK, O'Connor JP, Parker GJ, dkk. Pencitraan angiogenesis tumor genitourinari. Nat Pdt
Urol 2010;7:69–82. [PMID: 20084077]
83. Turner HE, Harris AL, Melmed S, dkk. Angiogenesis pada tumor endokrin. Endokr Pdt
2003;24:600–632. [PMID: 14570746]
84. Xie L, Duncan MB, Pahler J, dkk. Menyeimbangkan faktor regulasi angiogenik mengendalikan laju
perkembangan dan kelangsungan hidup kanker pada stadium tertentu. Proc Natl Acad Sci AS
2011;108:9939–9944. [PMID: 21622854]
85. Ribatti D. Inhibitor angiogenesis endogen: tinjauan sejarah. Leuk Res 2009;33:638–644.
[PMID: 19117606]
86. Folkman J. Angiogenesis. Annu Rev Med 2006;57:1–18. [PMID: 16409133]
87. Folkman J. Peran angiogenesis dalam pertumbuhan tumor dan metastasis. Semin Oncol 2002;29:15–18.
[PMID: 12516034]
88. Nyberg P, Xie L, Kalluri R. Penghambat angiogenesis endogen. Res Kanker

2005;65:3967–3979. [PMID: 15899784]
89. Cao Y. Angiogenesis jaringan adiposa sebagai target terapi untuk obesitas dan penyakit metabolik.
Penemuan Narkoba Nat Rev 2010;9:107–115. [PMID: 20118961]
90. Seppinen L, Sormunen R, Soini Y, dkk. Kurangnya kolagen XVIII mempercepat penyembuhan luka kulit,
sementara ekspresi domain endostatin yang berlebihan menyebabkan penyembuhan tertunda. Matriks
Biol 2008;27:535–546. [PMID: 18455382]
91. Raza A, Franklin MJ, Dudek AZ. Perisit dan pematangan pembuluh darah selama angiogenesis tumor dan
metastasis. Am J Hematol 2010;85:593–598. [PMID: 20540157]
92. Kovacic JC, Boehm M. Sel progenitor vaskular residen: peran yang muncul untuk sel residen pembuluh
darah yang tidak terdiferensiasi secara terminal dalam biologi vaskular. Res Sel Induk 2009;2:2–15.
[PMID: 19383404]
93. Bergers G, Song S. Peran perisit dalam pembentukan dan pemeliharaan pembuluh darah. Neuro Oncol
2005;7:452–464. [PMID: 16212810]
94. Qian BZ, Pollard JW. Keanekaragaman makrofag meningkatkan perkembangan tumor dan metastasis. Sel
2010;141:39–51. [PMID: 20371344]
41 dari 51 10/8/15, 06:25

95. Zumsteg A, Christofori G. Polisi yang korup: sel inflamasi mendorong angiogenesis tumor.
Opini Saat Ini Oncol 2009;21:60–70. [PMID: 19125020]
96. Murdoch C, Muthana M, Coffelt SB, dkk. Peran sel myeloid dalam promosi angiogenesis tumor. Nat Rev
Kanker 2008;8:618–631. [PMID: 18633355]
97. De Palma M, Murdoch C, Venneri MA, dkk. Monosit pengekspres Tie2: regulasi angiogenesis tumor dan
implikasi terapeutik. Tren Imunol 2007;28:519–524. [PMID: 17981504]
98. Ferrara N. Jalur yang memediasi angiogenesis tumor independen VEGF. Faktor Pertumbuhan Sitokin Rev
2010;21:21–26. [PMID: 20005148]
99. Patenaude A, Parker J, Karsan A. Keterlibatan sel progenitor endotel pada tumor
vaskularisasi. Res Mikrovaskuler 2010;79:217–223. [PMID: 20085777]
100. Lamagna C, Bergers G. Sumsum tulang merupakan reservoir nenek moyang pericyte. J
Leukoc Biol 2006;80:677–681. [PMID: 16888086]
101. Talmadge JE, Fidler IJ. Seri seratus tahun AACR: biologi metastasis kanker: perspektif sejarah. Res
Kanker 2010;70:5649–5669. [PMID: 20610625]
102. Fidler IJ. Patogenesis metastasis kanker: hipotesis “benih dan tanah” ditinjau kembali. Nat
Rev Kanker 2003;3:453–458. [PMID: 12778135]
103. Berx G, van Roy F. Keterlibatan anggota superfamili cadherin dalam kanker. Musim Semi Dingin
Harb Perspektif Biol 2009;1:a003129. [PMID: 20457567]
104. Cavallaro U, Christofori G. Adhesi sel dan pensinyalan oleh cadherin dan Ig-CAM pada kanker. Nat
Rev Kanker 2004;4:118–132. [PMID: 14964308]
105. De Craene B, Berx G. Jaringan regulasi mendefinisikan EMT selama inisiasi dan perkembangan
kanker. Nat Rev Kanker 2013;13:97–110. [PMID: 23344542]
106. Klymkowsky MW, Savagner P. Transisi epitel-mesenkim: teman dan musuh konseptual peneliti
kanker. Am J Pathol 2009;174:1588–1592. [PMID: 19342369]
107. Polyak K, Weinberg RA. Transisi antara keadaan epitel dan mesenkim: perolehan
sifat ganas dan sel induk. Nat Rev Kanker 2009;9:265–273. [PMID: 19262571]
108. Thiery JP, Acloque H, Huang RY, dkk. Transisi epitel-mesenkim dalam perkembangan dan
penyakit. Sel 2009;139:871–890. [PMID: 19945376]
109. Yilmaz M, Christofori G. EMT, sitoskeleton, dan invasi sel kanker. Metastasis Kanker Pdt
2009;28:15–33. [PMID: 19169796]
[ PubMed ] 110. Barrallo-Gimeno A, Cucu MA. Gen Siput sebagai penginduksi pergerakan dan kelangsungan hidup sel:
implikasinya terhadap perkembangan dan kanker. Pembangunan 2005;132:3151–3161. [PMID: 15983400]
111. Micalizzi DS, Farabaugh SM, Ford HL. Transisi epitel-mesenkim pada kanker: paralel
antara perkembangan normal dan perkembangan tumor. J Biol Neoplasia Kelenjar Susu
2010;15:117–134. [PMID: 20490631]
112. Taube JH, Herschkowitz JI, Komurov K, dkk. Transisi inti epitel ke mesenkim
tanda tangan ekspresi gen yang berinteraksi dikaitkan dengan subtipe kanker payudara claudin-rendah
dan metaplastik. Proc Natl Acad Sci AS 2010;107:15449–15454. [PMID: 20713713]
113. Schmalhofer O, Brabletz S, Brabletz T. E-cadherin, beta-catenin, dan ZEB1 dalam perkembangan
kanker ganas. Metastasis Kanker Rev 2009;28:151–166. [PMID: 19153669]
114. Yang J, Weinberg RA. Transisi epitel-mesenkim: di persimpangan perkembangan dan
42 dari 51 10/8/15, 06:25

metastasis tumor. Kembangkan Sel 2008;14:818–829. [PMID: 18539112]
115. Sisir H, Marin F, Cubillo E, dkk. Siput dan E47 menginduksi represor E-cadherin dengan jelas
sifat invasif dan angiogenik in vivo. J Sel Sains 2004;117:2827–2839. [PMID: 15169839]
116. Karnoub AE, Weinberg RA. Jaringan kemokin dan metastasis kanker payudara. Dis Payudara 2006;26:75–
85. [PMID: 17473367]
117. Brabletz T, Jung A, Reu S, dkk. Ekspresi beta-catenin yang bervariasi pada kanker kolorektal menunjukkan
perkembangan tumor yang didorong oleh lingkungan tumor. Proc Natl Acad Sci AS
2001;98:10356–10361. [PMID: 11526241]
118. Hlubek F, Brabletz T, Budczies J, dkk. Ekspresi heterogen gen target Wnt/beta-catenin dalam kanker kolorektal.
Kanker Int J 2007;121:1941–1948. [PMID: 17631641]
119. Egeblad M, Nakasone ES, Werb Z. Tumor sebagai organ: jaringan kompleks yang berinteraksi dengan
seluruh organisme. Sel Pengembang 2010;18:884–901. [PMID: 20627072]
120. Joyce JA, Pollard JW. Regulasi lingkungan mikro dari metastasis. Nat Rev Kanker
2009;9:239–252. [PMID: 19279573]
121. Kalluri R, Zeisberg M. Fibroblas pada kanker. Nat Rev Kanker 2006;6:392–401. [PMID:
16572188]
122. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, dkk. Sel induk mesenkim dalam stroma tumor mendorong metastasis kanker
payudara. Alam 2007;449:557–563. [PMID: 17914389]
123. Li HJ, Reinhart F, Herschman HR, dkk. Sel induk mesenkim yang distimulasi kanker menciptakan ceruk sel
induk karsinoma melalui sinyal prostaglandin E2. Penemuan Kanker 2012;2:840–855.
[PMID: 22763855]
124. Palermo C, Joyce JA. Protease sistein cathepsin sebagai target farmakologis pada kanker.
Tren Ilmu Farmasi 2008;29:22–28. [PMID: 18037508]
125. Mohamed MM, Sloane BF. Katepsin sistein: enzim multifungsi pada kanker. Nat Pdt
Kanker 2006;6:764–775. [PMID: 16990854]
126. Gocheva V, Wang HW, Gadea BB, dkk. IL-4 menginduksi aktivitas cathepsin protease pada tumor-
makrofag terkait untuk mendorong pertumbuhan dan invasi kanker. Gen Dev 2010;24:241–255.
[PMID: 20080943]
127. Wyckoff JB, Wang Y, Lin EY, dkk. Visualisasi langsung intravasasi sel tumor yang dibantu makrofag pada
tumor payudara. Kanker Res 2007;67:2649–2656. [PMID: 17363585]
128. Hugo H, Ackland ML, Blick T, dkk. Epitel-mesenkim dan mesenkim-epitel

transisi dalam perkembangan karsinoma. Fisiol Sel J 2007;213:374–383. [PMID: 17680632]
129. Friedl P, Wolf K. Plastisitas migrasi sel: model penyetelan multiskala. J Sel Biol 2009;188:11–19.
[PMID: 19951899]
130. Friedl P, Wolf K. Perjalanan tabung: peran protease dalam invasi sel kanker individu dan kolektif. Kanker
Res 2008;68:7247–7249. [PMID: 18794108]
131. Madsen CD, Sahai E. Penyebaran kanker—pelajaran dari leukosit. Sel Pengembang 2010;19:13–26.
[PMID: 20643347]
132. Sabeh F, Shimizu-Hirota R, Weiss SJ. Sel kanker yang bergantung pada protease versus tidak bergantung pada protease
program invasi: gerakan amoeboid tiga dimensi ditinjau kembali. J Sel Biol 2009;185:11–19.
[PMID: 19332889]
133. Puyuh DF, Joyce JA. Regulasi lingkungan mikro dari perkembangan tumor dan metastasis. Nat
43 dari 51 10/8/15, 06:25

Kedokteran 2013;19:1423–1437. [PMID: 24202395]
134. McGowan PM, Kirstein JM, Chambers AF. Penyakit mikrometastatik dan pertumbuhan metastasis: masalah
klinis dan pendekatan eksperimental. Oncol Masa Depan 2009;5:1083–1098. [PMID: 19792975]
135. Aguirre-Ghiso JA. Model, mekanisme dan bukti klinis dormansi kanker. Nat Pdt
Kanker 2007;7:834–846. [PMID: 17957189]
136. Townson JL, Chambers AF. Dormansi sel metastasis soliter. Siklus Sel 2006;5:1744–1750.
[PMID: 16861927]
137. Demicheli R, Retsky MW, Hrushesky WJ, dkk. Efek pembedahan terhadap pertumbuhan tumor: satu abad
investigasi. Ann Oncol 2008;19:1821–1828. [PMID: 18550576]
138. Barkan D, Green JE, Chambers AF. Matriks ekstraseluler: penjaga gerbang dalam transisi dari dormansi
ke pertumbuhan metastasis. Kanker Euro J 2010;46:1181–1188. [PMID: 20304630]
139. Gupta GP, Minn AJ, Kang, Y, dkk. Mengidentifikasi gen dan fungsi metastasis spesifik lokasi. Cold Spring Harb
Symp Quant Biol 2005;70:149–158. [PMID: 16869748]
140. Naumov GN, Folkman J, Straume O, dkk. Interaksi tumor-vaskular dan dormansi tumor.
APMIS 2008;116:569–585. [PMID: 18834403]
141. Kenific CM, Thorburn A, Debnath J. Autophagy dan metastasis: pedang bermata dua lainnya.
Biol Sel Opin Curr 2010;22:241–245. [PMID: 19945838]
142. Teng MW, Swann JB, Koebel CM, dkk. Dormansi yang dimediasi kekebalan: keseimbangan dengan kanker.
J Leukoc Biol 2008;84:988–993. [PMID: 18515327]
143. Campbell PJ, Yachida S, Mudie LJ, dkk. Pola dan dinamika ketidakstabilan genom di
kanker pankreas metastatik. Alam 2010;467:1109–1113. [PMID: 20981101]
144. Luebeck misalnya. Kanker: evolusi genom metastasis. Alam 2010;467:1053–1055. [PMID:
20981088]
[ PubMed ] 145. Yachida S, Jones S, Bozic I, dkk. Metastasis jauh terjadi pada tahap akhir evolusi genetik
kanker pankreas. Alam 2010;467:1114–1117. [PMID: 20981102]
146. Coghlin C, Murray GI. Konsep terkini dan yang muncul dalam metastasis tumor. J Pathol
2010;222:1–15. [PMID: 20681009]
147. Klein CA. Perkembangan paralel tumor primer dan metastasis. Nat Rev Kanker
2009;9:302–312. [PMID: 19308069]
148. Gerhardt H, Semb H. Pericytes: penjaga gerbang metastasis sel tumor? J Mol Med 2008;86:135–
144. [PMID: 17891366]
149. Kim MY, Oskarsson T, Acharyya S, dkk. Penyebaran tumor sendiri melalui sirkulasi sel kanker. Sel
2009;139:1315–1326. [PMID: 20064377]
150. Bos PD, Zhang XH, Nadal C, dkk. Gen yang memediasi metastasis kanker payudara ke otak.
Alam 2009;459:1005–1009. [PMID: 19421193]
151. Olson P, Lu J, Zhang H, dkk. Dinamika mikroRNA dalam tahap tumorigenesis berkorelasi dengan
kemampuan khas kanker. Gen Dev 2009;23:2152–2165. [PMID: 19759263]
152. Nguyen DX, Bos PD, Massagué J. Metastasis: dari penyebaran hingga kolonisasi spesifik organ.
153. Warburg OH. Metabolisme Tumor: Investigasi dari Kaiser Wilhelm Institute for
Biologi, Berlin-Dahlem. London, Inggris: Arnold Constable; 1930.
44 dari 51 10/8/15, 06:25

154. Warburg O. Tentang asal usul sel kanker. Sains 1956;123:309–314. [PMID: 13298683]
155. Warburg O. Tentang gangguan pernafasan pada sel kanker. Sains 1956;124:269–270. [PMID:
13351639]
156. Jones RG, Thompson CB. Penekan tumor dan metabolisme sel: resep untuk pertumbuhan kanker.
Pengembang Gen 2009;23:537–548. [PMID: 19270154]
[ PubMed ] 157. DeBerardinis RJ, Lum JJ, Hatzivassiliou G, dkk. Biologi kanker: metabolik
pemrograman ulang memicu pertumbuhan dan proliferasi sel. Metab Sel 2008;7:11–20. [PMID: 18177721]
158. Hsu PP, Sabatini DM. Metabolisme sel kanker: Warburg dan seterusnya. Sel 2008;134:703–707.
[PMID: 18775299]
159. Bangsal PS, Thompson CB. Pemrograman ulang metabolik: ciri khas kanker yang bahkan tidak dimiliki oleh warburg
mengantisipasi. Sel Kanker 2012;21:297–308. [PMID: 22439925]
160. Semenza GL. HIF-1: metabolisme kanker hulu dan hilir. Opini Saat Ini Genet Dev 2010;20:51–56. [PMID: 19942427]
161. Semenza GL. Mendefinisikan peran faktor 1 yang diinduksi hipoksia dalam biologi dan terapi kanker.
Onkogen 2010;29:625–634. [PMID: 19946328]
162. Kroemer G, Pouyssegur J. Metabolisme sel tumor: kelemahan kanker. Sel Kanker
2008;13:472–482. [PMID: 18538731]
163. Potter V. Pendekatan biokimia terhadap masalah kanker. Proc Fed 1958;17:691–697. [PMID:
13562198]
164. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Memahami efek Warburg: metabolisme
persyaratan proliferasi sel. Sains 2009;324:1029–1033. [PMID: 19460998]
165. Semenza GL. Metabolisme tumor: sel kanker memberi dan menerima laktat. J Clin Investasikan
2008;118:3835–3837. [PMID: 19033652]
166. Nakajima EC, Van Houten B. Simbiosis metabolik pada kanker: memfokuskan kembali lensa Warburg. mol
Karsinog 2013;52:329–337. [PMID: 22228080]
167.Kennedy KM, Dewhirst MW. Metabolisme tumor laktat: pengaruh dan potensi terapeutik
untuk regulasi MCT dan CD147. Oncol Masa Depan 2010;6:127–148. [PMID: 20021214]
168. Feron O. Piruvat menjadi laktat dan sebaliknya: dari efek Warburg hingga pertukaran bahan bakar energi
simbiosis dalam sel kanker. Radiother Oncol 2009;92:329–333. [PMID: 19604589]
169. Hakim PJ. Kopling dan plastisitas metabolisme neuron-glia. J Exp Biol 2006;209:2304–2311.
[PMID: 16731806]
[ PubMed ] 170. Hardee ME, Dewhirst MW, Agarwal N, dkk. Pencitraan baru memberikan wawasan baru
mekanisme transportasi oksigen pada tumor. Curr Mol Med 2009;9:435–441. [PMID: 19519401]
171. Burnet FM. Konsep pengawasan imunologi. Prog Exp Tumor Res 1970;13:1–27.
[PMID: 4921480]
172. Thomas L. Tentang pengawasan imun pada kanker manusia. Yale J Biol Med 1982;55:329–333. [PMID:
6758376]
173. Vajdic CM, van Leeuwen MT. Insiden kanker dan faktor risiko setelah transplantasi organ padat.
Kanker Int J 2009;125:1747–1754. [PMID: 19444916]
174. Elinav E, Nowarski R, Thaiss CA, dkk. Kanker yang disebabkan oleh peradangan: persilangan antara tumor,
sel kekebalan dan mikroorganisme. Nat Rev Kanker 2013;13:759–771. [PMID: 24154716]
45 dari 51 10/8/15, 06:25

175. Swann JB, Smyth MJ. Pengawasan kekebalan terhadap tumor. J Clin Investasikan 2007;117:1137–1146.
[PMID: 17476343]
176. Fridman WH, Mlecnik B, Bindea G, dkk. Pengawasan imun pada kanker non-virus manusia. Saat ini
Opini Imunol 2011;23:272–278. [PMID: 21237631]
177. Galon J, Angell HK, Bedognetti D, dkk. Rangkaian pengawasan kekebalan kanker:
tanda tangan prognostik, prediktif, dan mekanistik. Imunitas 2013;39:11–26. [PMID: 23890060]
178. Kim R, Emi M, Tanabe K. Imunoediting kanker dari pengawasan kekebalan hingga pelepasan kekebalan.
Imunologi 2007;121:1–14. [PMID: 17386080]
179. Smyth MJ, Dunn GP, Schreiber RD. Pengawasan kekebalan kanker dan penyuntingan kekebalan: peran kekebalan
dalam menekan perkembangan tumor dan membentuk imunogenisitas tumor. Adv Imunol 2006;90:1–50.
[PMID: 16730260]
[ PubMed ] 180. Bindea G, Mlecnik B, Friedman WH, dkk. Kekebalan alami terhadap kanker pada manusia. Opini saat ini
Imunol 2010;22:215–222. [PMID: 20207124]
181. Ferrone C, Dranoff G. Peran ganda untuk kekebalan pada kanker gastrointestinal. J Klinik Oncol
2010;28:4045–4051. [PMID: 20644090]
182.Nelson BH. Dampak imunitas sel T pada hasil kanker ovarium. Imunol Rev 2008;222:101–116.
[PMID: 18363996]
183. Halaman F, Galon J, Dieu-Nosjean MC, dkk. Infiltrasi imun pada tumor manusia: faktor prognostik yang tidak
boleh diabaikan. Onkogen 2010;29:1093–1102. [PMID: 19946335]
184. Strauss DC, Thomas JM. Penularan melanoma donor melalui transplantasi organ. Lanset
Oncol 2010;11:790–796. [PMID: 20451456]
185. Yang L, Pang Y, Musa HL. TGF-beta dan sel imun: poros pengatur penting dalam lingkungan mikro dan
perkembangan tumor. Tren Imunol 2010;31:220 –227. [PMID: 20538542]
186. Perisai JD, Kourtis IC, Tomei AA, dkk. Induksi stroma mirip limfoid dan pelepasan kekebalan
tumor yang mengekspresikan kemokin CCL21. Sains 2010;328:749–752. [PMID: 20339029]
187. Korman AJ, Peggs KS, Allison J. Blokade pos pemeriksaan dalam imunoterapi kanker. Adv Imunol 2006;90:297–
339. [PMID: 16730267]
188. Fife BT, Pauken KE, Eagar TN, dkk. Interaksi antara program kematian-1 dan
ligan kematian terprogram-1 meningkatkan toleransi dengan memblokir sinyal berhenti yang diinduksi
reseptor sel T. Nat Imunol 2009;10:1185–1192. [PMID: 19783989]
189. Pardoll DM. Blokade pos pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi kanker. Nat Rev Kanker 2012;12:252–
264. [PMID: 22437870]
190. Motz GT, Coukos G. Menguraikan dan membalikkan penekanan kekebalan tumor. Kekebalan
2013;39:61–73. [PMID: 23890064]
191. Gabrilovich DI, sel penekan turunan Nagaraj S. Myeloid sebagai pengatur sistem kekebalan tubuh.
Nat Rev Imunol 2009;9:162–174. [PMID: 19197294]
192. Mougiakakos D, Choudhury A, Lladser A, dkk. Sel T pengatur pada kanker. Adv Cancer Res 2010;107:57–
117. [PMID: 20399961]
193. Ostrand-Rosenberg S, Sel penekan turunan Sinha P. Myeloid: menghubungkan peradangan dan
kanker. J Imunol 2009;182:4499–4506. [PMID: 19342621]
194. Garraway LA, Pendarat ES. Pelajaran dari genom kanker. Sel 2013;153:17–37. [PMID:
46 dari 51 10/8/15, 06:25

23540688]
195. Anda JS, Jones PA. Genetika kanker dan epigenetika: dua sisi mata uang yang sama? Sel Kanker 2012;22:9–
20. [PMID: 22789535]
196. Berdasco M, Esteller M. Lanskap epigenetik yang menyimpang pada kanker: bagaimana identitas seluler menjadi serba salah.
Sel Pengembang 2010;19:698–711. [PMID: 21074720]
197. Esteller M. Epigenomik kanker: metilom DNA dan peta modifikasi histon. Nat Rev Genet 2007;8:286–298.
[PMID: 17339880]
198. Jones PA, Baylin SB. Epigenomik kanker. Sel 2007;128:683–692. [PMID: 17320506]
199. Negrini S, Gorgoulis VG, Halazoneitis TD. Ketidakstabilan genom—ciri khas kanker yang terus berkembang.
Bio Sel Nat Rev Mol 2010;11:220–228.
200.Loeb LA. Fenotip mutator pada kanker. Kanker Res 2001;61:3230–3239. [PMID: 11309271]
201. Jackson SP, Bartek J. Respon kerusakan DNA dalam biologi dan penyakit manusia. Alam 2009;461:1071–
1078. [PMID: 19847258]
202. Kastan MB. Respons kerusakan DNA: mekanisme dan peran dalam penyakit manusia. Mol Kanker Res 2008;6:517–
524. [PMID: 18403632]
203. Sigal A, Rotter V. Mutasi onkogenik dari penekan tumor p53: setan penjaga
dari genom. Kanker Res 2000;60:6788–6793. [PMID: 11156366]
204. Jalur DP. Kanker. p53, penjaga genom. Alam 1992;358:15–16. [PMID: 1614522]
205. Kinzler KW, Vogelstein B. Gen kerentanan kanker. Penjaga gerbang dan penjaga. Alam
1997;386:761–763. [PMID: 9126728]
206. Ciccia A, Elledge SJ. Respons kerusakan DNA: membuat bermain pisau menjadi aman. Sel Mol
2010;40:179–204. [PMID: 20965415]
207. Harper JW, Elledge SJ. Respons kerusakan DNA: sepuluh tahun setelahnya. Sel Mol 2007;28:739–745.
[PMID: 18082599]
208. Friedberg EC, Aguilera A, Gellert M, dkk. Perbaikan DNA: dari mekanisme molekuler hingga penyakit manusia.
Perbaikan DNA (Amst) 2006;5:986–996. [PMID: 16955546]
209. Barnes DE, Lindahl T. Perbaikan dan konsekuensi genetik dari kerusakan basa DNA endogen pada sel mamalia.
Annu Rev Genet 2004;38:445–476. [PMID: 15568983]
210. Korkola J, Gray JW. Genom kanker payudara—bentuk dan fungsi. Opini Saat Ini Genet Dev
2010;20:4–14. [PMID: 20060285]
211.Dvorak HF. Tumor: luka yang tidak kunjung sembuh. Kesamaan antara pembentukan stroma tumor dan
penyembuhan luka. N Engl J Med 1986;315:1650–1659. [PMID: 3537791]
212. De Nardo DG, Andreu P, Coussens LM. Interaksi antara limfosit dan sel myeloid mengatur imunitas pro-versus
anti-tumor. Metastasis Kanker Rev 2010;29:309–316. [PMID: 20405169]
213. Hanahan D, Coussens LM. Aksesoris kejahatan: fungsi sel yang direkrut ke lingkungan mikro tumor. Sel Kanker
2012;21:309–322. [PMID: 22439926]
214. de Visser KE, Eichten A, Coussens LM. Peran paradoks dari sistem kekebalan pada kanker
perkembangan. Nat Rev Kanker 2006;6:24–37. [PMID: 16397525]
215. Servais C, Erez N. Dari sel sentinel hingga penyebab peradangan: fibroblas terkait kanker pada peradangan terkait
tumor. J Pathol 2013;229:198–207. [PMID: 22996812]
47 dari 51 10/8/15, 06:25

216. Dirat B, Bochet L, Escourrou G, dkk. Mengungkap hubungan obesitas dan kanker payudara: peran untuk
adiposit terkait kanker? Pengembangan Endokr 2010;19:45–52. [PMID: 20551667]
217. Pietras K, Ostman A. Ciri-ciri kanker: interaksi dengan stroma tumor. Exp Sel Res 2010;316:1324–1331.
[PMID: 20211171]
218. Räsänen K, Vaheri A. Aktivasi fibroblas pada stroma kanker. Exp Res Sel
2010;316:2713–2722. [PMID: 20451516]
219. Shimoda M, Mellody KT, Orimo A. Fibroblas terkait karsinoma adalah penyakit yang membatasi laju
penentu perkembangan tumor. Sem Sel Dev Biol 2010;21:19–25.
220. Welti J, Loges S, Dimmeler S, dkk. Penemuan molekuler terbaru dalam angiogenesis dan
terapi antiangiogenik pada kanker. J Clin Investasikan 2013;123:3190–3200. [PMID: 23908119]
221. Pasquale EB. Reseptor eph dan ephrin pada kanker: pensinyalan dua arah dan seterusnya. Nat Pdt
Kanker 2010;10:165–180. [PMID: 20179713]
222. Ahmed Z, jalur sinyal Bicknell R. Angiogenik. Metode Mol Biol 2009;467:3–24. [PMID:
19301662]
[ PubMed ] 223. Dejana E, Orsenigo F, Molendini C, dkk. Organisasi dan pensinyalan persimpangan sel-ke-sel
endotel di berbagai wilayah darah dan pohon pembuluh limfatik. Res Jaringan Sel 2009;335:17–
25. [PMID: 18855014]
224. Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis pada kanker dan penyakit lainnya. Alam 2000;407:249–257.
[PMID: 11001068]
225. Ruoslahti E, Bhatia SN, Pelaut MJ. Menargetkan obat-obatan dan nanopartikel ke tumor. Biol Sel J
2010;188:759–768. [PMID: 20231381]
226. Ruoslahti E. Spesialisasi pembuluh darah tumor. Nat Rev Kanker 2002;2:83–90. [PMID:
12635171]
227. Motz GT, Coukos G. Kehidupan paralel angiogenesis dan imunosupresi: kanker dan kisah lainnya. Nat
Rev Imunol 2011;11:702–711. [PMID: 21941296]
228. Carmeliet P, Jain RK. Prinsip dan mekanisme normalisasi pembuluh darah pada kanker dan lain-lain
penyakit angiogenik. Penemuan Narkoba Nat Rev 2011;10:417–427. [PMID: 21629292]
229. Tammela T, Alitalo K. Limfangiogenesis: Mekanisme molekuler dan janji masa depan. Sel
2010;140:460–476. [PMID: 20178740]
230. Kartu CM, Yu SS, Swartz MA. Muncul peran endotel limfatik dalam mengatur adaptif
kekebalan. J Clin Investasikan 2014;124:943–952. [PMID: 24590280]
231. Gaengel K, Genové G, Armulik A, dkk. Sinyal sel mural-endotel dalam perkembangan pembuluh darah dan
angiogenesis. Biol Vaskular Trombus Arterioskler 2009;29:630–638. [PMID: 19164813]
232. Schäfer M, Werner S. Kanker sebagai luka yang tidak bisa disembuhkan: hipotesis lama ditinjau kembali. Biol
Sel Nat Rev Mol 2008;9:628–638. [PMID: 18628784]
233. Karin M, Lawrence T, Nizet V. Imunitas bawaan menjadi kacau: menghubungkan infeksi mikroba dengan
peradangan kronis dan kanker. Sel 2006;124:823–835. [PMID: 16497591]
234. Coffeldt SB, Lewis CE, Naldini L, dkk. Identitas yang sulit dipahami dan fenotip yang tumpang tindih
sel myeloid proangiogenik pada tumor. Am J Pathol 2010;176:1564–1576. [PMID: 20167863]
235. Johansson M, Denardo DG, Coussens LM. Respon imun terpolarisasi mengatur perkembangan kanker
secara berbeda. Imunol Rev 2008;222:145–154. [PMID: 18363999]
236. Mantovani A. Jalur molekuler yang menghubungkan peradangan dan kanker. Curr Mol Med
48 dari 51 10/8/15, 06:25

2010;10:369–373. [PMID: 20455855]
237. Mantovani A, Allavena P, Sica A, dkk. Peradangan terkait kanker. Alam 2008;454:436–444
[PMID: 18650914]
238. DeNardo DG, Brennan DJ, Rexhepaj E, dkk. Kompleksitas leukosit memprediksi kelangsungan hidup kanker
payudara dan secara fungsional mengatur respons terhadap kemoterapi. Penemuan Kanker 2011;1:54–67.
[PMID: 22039576]
239. De Palma M, Coukos G, Hanahan D. Sebuah perubahan baru pada onkologi radiasi: iradiasi dosis rendah
memunculkan makrofag imunostimulator yang membuka hambatan terhadap imunoterapi tumor. Sel Kanker
2013;24:559–561. [PMID: 24229704]
240. Koh BI, Kang Y. Peran pro-metastatik sel yang berasal dari sumsum tulang: fokus pada MSC dan sel T
pengatur. Perwakilan EMBO 2012;13:412–422. [PMID: 22473297]
241. Bergfeld SA, DeClerck YA. Sel induk mesenkim yang berasal dari sumsum tulang dan lingkungan mikro
tumor. Metastasis Kanker Rev 2010;29:249–261. [PMID: 20411303]
242. Fang S, Salven P. Sel induk dalam angiogenesis tumor. Kardiol Sel J Mol 2011;50:290–295.
[PMID: 21047516]
243. Giaccia AJ, Schipani E. Peran fibroblas terkait karsinoma dan hipoksia dalam perkembangan tumor.
Imunol Mikrobiol Curr Top 2010;345:31–45. [PMID: 20517716]
244. Labelle M, Hynes RO. Jam-jam awal metastasis: pentingnya kerja sama host-tumor
interaksi sel selama penyebaran hematogen. Penemuan Kanker 2012;2:1091–1099. [PMID: 23166151]
245. Peinado H, Lavothskin S, Lyden D. Faktor-faktor yang disekresikan bertanggung jawab atas pembentukan
ceruk pra-metastatik: perkataan lama dan pemikiran baru. Biol Kanker Semin 2011;21:139–146.
[PMID: 21251983]
246. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, dkk. Sel induk, kanker, dan sel induk kanker. Alam
2001;414:105–111. [PMID: 11689955]
247. Bonnet D, Dick JE. Leukemia mieloid akut manusia disusun sebagai hierarki yang berasal
dari sel hematopoietik primitif. Kedokteran Alam 1997;3:730–737. [PMID: 9212098]
248. Gilbertson RJ, Kaya JN. Membuat tempat tidur tumor: sel induk glioblastoma dan relung vaskular.
249. al-Hajj M, Wicha M, Benito-Hernandez A, dkk. Identifikasi prospektif payudara tumorigenik

sel kanker. Proc Natl Acad Sci AS 2003;100:3983–3988. [PMID: 12629218]
250. Beck B, Blanpain C. Mengungkap potensi sel induk kanker. Nat Rev Kanker 2013;13:727–738.
[PMID: 24060864]
251. Magee JA, Piskounova E, Morrison SJ. Sel induk kanker: dampak, heterogenitas, dan ketidakpastian.
Sel Kanker 2012;21:283–296. [PMID: 22439924]
252. Cho RW, Clarke MF. Kemajuan terkini dalam sel induk kanker. Opini Saat Ini Genet Devel 2008;18:1–6.
[ PubMed ] 253. Serigala NA, Shimono Y, Qian D, dkk. Biologi sel induk kanker. Biol Pengembang Sel Annu Rev
2007;23:675–699. [PMID: 17645413]
254. Meacham CE, Morrison SJ. Heterogenitas tumor dan plastisitas sel kanker. Alam 2013;501:328–337.
[PMID: 24048065]
255. Singh A, Settleman J. EMT, sel induk kanker dan resistensi obat: poros kejahatan yang muncul di dunia
perang melawan kanker. Onkogen 2010;29:4741–4751. [PMID: 20531305]
49 dari 51 10/8/15, 06:25

256. Brabletz T, Jung A, Spaderna S, dkk. Opini: migrasi sel induk kanker – terintegrasi
konsep perkembangan tumor ganas. Nat Rev Kanker 2005;5:744–749. [PMID: 16148886]
257. Boiko AD, Razorenova OV, van de Rijn M, dkk. Sel pemicu melanoma manusia mengekspresikan reseptor faktor
pertumbuhan saraf puncak saraf CD271. Alam 2010;466:133–137. [PMID: 20596026]
258. Gupta P, Chaffer CL, Weinberg RA. Sel induk kanker: fatamorgana atau kenyataan? Kedokteran Alam
2009;15:1010–1012. [PMID: 19734877]
259. Quintana E, Shackleton M, Sabel MS, dkk. Pembentukan tumor yang efisien oleh sel melanoma manusia
tunggal. Alam 2008;456:593–598. [PMID: 19052619]
260. Chaffer CL, Brueckmann I, Scheel C, dkk. Sel nonstem normal dan neoplastik bisa
secara spontan berubah menjadi keadaan seperti batang. Proc Natl Acad Sci AS 2011;108:7950–7955.
[PMID: 21498687]
261. Thiery JP, Sleeman JR. Jaringan kompleks mengatur transisi epitel-mesenkim. Nat
Rev Mol Sel Biol 2006;7:131–142. [PMID: 16493418]
262. Creighton CJ, Li X, Landis M, dkk. Kanker payudara sisa setelah terapi konvensional menunjukkan ciri-ciri
mesenkim dan pemicu tumor. Proc Natl Acad Sci AS 2009;106:13820–13825. [PMID:
19666588]
263. Buck E, Eyzaguirre A, Barr S, dkk. Hilangnya adhesi sel homotipik akibat transisi atau mutasi epitel-mesenkim
membatasi sensitivitas terhadap penghambatan reseptor faktor pertumbuhan epidermal. Terapi Kanker Mol
2007;6:532–541.
264. Rhim AD, Mirek ET, Aiello NM, dkk. EMT dan penyebarannya mendahului pembentukan tumor pankreas.
Sel 2012;148:349–361. [PMID: 22265420]
[ PubMed ] 265. Soda Y, Marumoto T, Friedmann-Morvinski D, dkk. Transdifferensiasi sel glioblastoma menjadi sel
endotel vaskular. Proc Natl Acad Sci AS 2011;108:4274–4280. [PMID: 21262804]
266. El Hallani S, Boisselier B, Peglion F, dkk. Mekanisme alternatif baru pada glioblastoma
vaskularisasi: mimikri vaskulogenik tubular. Otak 2010;133:973–982. [PMID: 20375132]
267. Wang R, Chadalavada K, Wilshire J, dkk. Sel mirip induk Glioblastoma menimbulkan tumor
endotelium. Alam 2010;468:829–833. [PMID: 21102433]
268. Folkman J, Kalluri R. Kanker tanpa penyakit. Alam 2004;427:787. [PMID: 14985739]
269. Azam F, Mehta S, Harris AL. Mekanisme resistensi terhadap terapi antiangiogenesis. Euro J
Kanker 2010;46:1323–1332. [PMID: 20236818]
270. Ebos JM, Lee CR, Kerbel RS. Tumor dan jalur resistensi dan penyakit yang dimediasi oleh inang
perkembangan sebagai respons terhadap terapi antiangiogenik. Klinik Kanker Res 2009;15:5020–5025. [PMID:
19671869]
271. Bergers G, Hanahan D. Mode resistensi terhadap terapi anti-angiogenik. Nat Rev Kanker
2008;8:592–603. [PMID: 18650835]
272. Ellis LM, Reardon DA. Kanker: nuansa terapi. Alam 2009;458:290–292. [PMID:
19295595]
273. Norden AD, Drappatz J, Wen PY. Terapi antiangiogenik untuk glioma tingkat tinggi. Nat Rev Neurol 2009;5:610–
620. [PMID: 19826401]
274. Verhoeff JJ, van Tellingen O, Claes A, dkk. Kekhawatiran tentang pengobatan anti-angiogenik pada pasien dengan
glioblastoma multiforme. Kanker BMC 2009;9:444. [PMID: 20015387]
275. Hanahan D. Memikirkan kembali perang melawan kanker. Lancet 2014;383:558–563. [PMID: 24351321]
50 dari 51 10/8/15, 06:25

276. Pencheva N, Tavazoie SF. Kontrol perkembangan metastasis oleh jaringan pengatur microRNA.
Biol Sel Nat 2013;15:546–554. [PMID: 23728460]
277. Garzon R, Marcucci G, Croce CM. Menargetkan microRNA pada kanker: alasan, strategi dan
tantangan. Penemuan Narkoba Nat Rev 2010;9:775–789. [PMID: 20885409]
Hak Cipta ©
Wolter Kluwer
51 dari 51 10/8/15, 06:25

HanahanWeinberg CH 2 Oncology DeVita2014

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

HanahanWeinberg CH 2 Oncology DeVita2014

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Machine Translated by Google

Perpustakaan Kesehatan | Isi http://oncology.lwwhealthlibrary.com/content.aspx?section...

Bab 2: Ciri-ciri Kanker: Suatu Pengorganisasian

Kemampuan Ciri Khas, pada Esensinya

1 dari 51 10/8/15, 06:25

Ciri-ciri penyakit kanker.

Mempertahankan Sinyal Proliferatif

2 dari 51 10/8/15, 06:25

Mutasi Somatik Mengaktifkan Jalur Hilir Tambahan

3 dari 51 10/8/15, 06:25

Gangguan Mekanisme Umpan Balik Negatif yang Melemahkan Sinyal Proliferatif

Sinyal Proliferatif Berlebihan dapat Memicu Penuaan Sel

4 dari 51 10/8/15, 06:25

Menghindari Penekan Pertumbuhan

Mekanisme Penghambatan Kontak dan Penghindarannya

5 dari 51 10/8/15, 06:25

Korupsi Jalur TGF-ÿ Mendorong Keganasan

Melawan Kematian Sel

6 dari 51 10/8/15, 06:25

Autophagy Memediasi Kelangsungan Hidup dan Kematian Sel Tumor

7 dari 51 10/8/15, 06:25

Nekrosis memiliki Potensi Proinflamasi dan Pemicu Tumor

Mengaktifkan Keabadian Replikatif

8 dari 51 10/8/15, 06:25

Menilai Kembali Penuaan Replikatif

9 dari 51 10/8/15, 06:25

10 dari 51 10/8/15, 06:25

Gradasi Saklar Angiogenik

11 dari 51 10/8/15, 06:25

Inhibitor Angiogenesis Endogen Menghadirkan Hambatan Alami terhadap Angiogenesis Tumor

yang bukan merupakan regulator angiogenik.

Pericytes adalah Komponen Penting dari Neovaskular Tumor

12 dari 51 10/8/15, 06:25

Mengaktifkan Invasi dan Metastasis

Program Transisi Epitel ke Mesenkim Secara Luas Mengatur Invasi dan

13 dari 51 10/8/15, 06:25

Kontribusi Heterotipik Sel Stroma terhadap Invasi dan Metastasis

14 dari 51 10/8/15, 06:25

Plastisitas dalam Program Pertumbuhan Invasif

Bentuk Invasi yang Berbeda Mungkin Mendasari Berbagai Jenis Kanker

15 dari 51 10/8/15, 06:25

Kompleksitas Kolonisasi Metastatik yang Menakutkan

16 dari 51 10/8/15, 06:25

Memprogram Ulang Metabolisme Energi

ke keadaan yang disebut glikolisis aerobik.

17 dari 51 10/8/15, 06:25

glikolisis. Efeknya tidak melibatkan penghentian fosforilasi oksidatif secara bersamaan

keadaan pertumbuhan neoplastik.

Menghindari Kerusakan Kekebalan Tubuh

18 dari 51 10/8/15, 06:25

19 dari 51 10/8/15, 06:25

Dua Karakteristik yang Ada di Mana-Mana Memfasilitasi Akuisisi Hallmark

20 dari 51 10/8/15, 06:25

Karakteristik yang Memungkinkan: Ketidakstabilan dan Mutasi Genom

21 dari 51 10/8/15, 06:25

secara kausal terkait dengan perolehan kemampuan khas.

Karakteristik yang Memungkinkan: Peradangan yang Memicu Tumor

22 dari 51 10/8/15, 06:25

Jenis Sel Konstituen dari Lingkungan Mikro Tumor

Tumor sebagai organ terlarang.

23 dari 51 10/8/15, 06:25

Fibroblas Terkait Kanker

24 dari 51 10/8/15, 06:25