Patofisiologi sepsis

Patofisiologi sepsis terjadi sebagai respon terhadap infeksi yang memicu aktivasi sistem imun pro-
inflamasi dan anti-inflamasi. Proses ini meliputi aktivasi makrofag, monosit, dan neutrofil yang
berinteraksi dengan reseptor patogen.

Respon lanjutan dari reaksi inflamasi melibatkan mediator inflamasi lain seperti sitokin, protease, dan
nitrit oksida. Endotelium merupakan tempat pertama terjadinya respon inflamasi, pelepasan mediator
inflamasi pada proses lebih lanjut mengaktivasi koagulasi, kaskade komplemen, cedera vaskular, dan
kebocoran kapiler.[5]

Innate Immunity dan Mediator Inflamasi

Langkah pertama terjadinya inisiasi host response terhadap patogen yaitu dengan aktivasi sel imun,
diinisiasi oleh sitokin proinflamasi seperti makrofag, monosit, neutrofil, dan natural killer cells (NK cells).
Reseptor dari sel-sel tersebut bereaksi dengan endotoksin bakteri dan B-glucans fungi. Ikatan reseptor
tersebut mengakibatkan terjadinya aktivasi dan proliferasi leukosit, sistem komplemen, dan keluarnya
kemokin. Pada kondisi sepsis, peningkatan aktivasi respon imun tersebut mengakibatkan kerusakan
kolateral pada sel jaringan host.[2,5]

Disregulasi Hemostasis

Pada kondisi sepsis, terjadi disregulasi antara reaksi inflamasi dan jalur hemostasis, yaitu terjadinya
aktivasi kaskade koagulasi. Pada kondisi ini terjadi trombositopenia ringan hingga disseminated
intravascular coagulation (DIC).

Hiperkoagulabilitas terjadi akibat pelepasan tissue factor yang menyebabkan produksi trombin, aktivasi
platelet, dan pembentukan fibrin clots. Kondisi ini dapat menyebabkan hipoksia jaringan dan disfungsi
organ.[2,5]

Imunosupresi

Sebelum terjadinya sepsis, terjadi inisiasi fase proinflamasi yang sering diawali dengan fase
imunosupresi yang memanjang. Pada fase ini, sistem imun seseorang tidak mampu merespon terhadap
infeksi bakteri, jamur, atau virus.

Beberapa aspek seluler yang mengalami gangguan fungsi pada saat kondisi sepsis, yaitu adanya
apoptosis limfosit, hiperaktivitas neutrofil, dan kegagalan sel endotel. Kondisi limfopenia merupakan
biomarker terjadi imunosupresi pada sepsis. Pada pasien sepsis terdapat apoptosis yang signifikan pada
limfosit, terutama pada limpa dan timus. Adanya apoptosis limfosit dapat menjadi penyebab terjadinya
penurunan fungsi limfosit pada pasien sepsis sehingga terjadi kegagalan produksi sitokin.[2,5]

Disfungsi Tingkat Sel, Jaringan, dan Organ

Terjadinya disfungsi organ pada sepsis akibat adanya hipoperfusi disertai penurunan suplai oksigen ke
organ. Kondisi ini terjadi akibat disfungsi kardiovaskular seperti penurunan ejeksi fraksi ventrikel kiri dan
dilatasi dari mikrovaskular, yang diperberat dengan hilangnya barrier endotel. Efek yang terjadi yaitu
peningkatan metabolisme anaerob dan peningkatan asam laktat.

Selain itu, pada pasien sepsis, terjadi kerusakan dan disfungsi pada mitokondria. Hal ini menyebabkan
energi yang dihasilkan menurun. sehingga terjadi disfungsi organ secara perlahan dan viabilitas sel
dalam menjalankan fungsinya menurun.[2,5]

2. Gyawali B, Ramakrishna K, Dhamoon AS. Sepsis: The evolution in definition, pathophysiology, and
management. Sage Open Medicine. 2019.7: 1–13

5. Mahapatra S, Heffner AC. Septic Shock. StatPearls Publishing. 2022.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430939/

=====================================================================================

Fungsi dan Biokimia Procalcitonin

PCT (Procalcitonin) dijelaskan sebagai penanda sepsis pada tahun 1993 [12]. PCT adalah protein
larut yang dilepaskan ke dalam sirkulasi pasien sebagai respons terhadap peradangan sistemik yang
parah, terutama akibat infeksi bakteri. Secara biokimia, PCT adalah prohormon hormon kalsitonin, tetapi
fungsi biologis dan induksinya berbeda dari kalsitonin. Induksi PCT lebih ketat diatur dibandingkan
dengan sitokin: tidak ada produksi PCT yang signifikan dalam darah utuh yang distimulasi, tetapi
produksi PCT telah diamati dalam berbagai jaringan selama sepsis. Induksi PCT yang beredar
berhubungan dengan aktivasi dan penempelan sel monosit, yang terjadi selama sepsis serta dalam
kondisi lain seperti setelah trauma jaringan. Monosit yang melekat dan adiposit, saat berkontak dengan
monosit yang diaktifkan, telah terbukti memproduksi PCT secara eks vivo [13]. Peran hati selama induksi
PCT telah terbukti dalam model syok endotoksin babun, di mana respons PCT secara signifikan
berkurang setelah ekspantasi hati [14]. Perbedaan dalam regulasi induksi ini mungkin salah satu alasan
mengapa PCT memiliki profil yang berbeda dari penanda sepsis lainnya.

Tes diagnostik mengukur bagian kalsitonin/N-ProCT dari protein dan oleh karena itu hanya
fragmen dari rantai asam amino prohormon 114-116. Konsentrasi PCT dalam plasma individu yang sehat
cukup rendah (<0,1 ng/mL) [15]. Untuk mengesampingkan sepsis dan peradangan sistemik, konsentrasi
≤0,2 ng/mL adalah rentang referensi yang berguna. Sebagai batas untuk diagnosis sepsis, konsentrasi
plasma ≥0,5 ng/mL diinterpretasikan sebagai abnormal dan menunjukkan sepsis. Setelah mencapai
tingkat puncak, konsentrasi PCT beredar menurun dengan tingkat hilang plasma sekitar 50% selama
sekitar 1-1½ hari. Pada pasien dengan disfungsi ginjal yang parah, tingkat eliminasi mungkin memanjang
(sekitar sepertiga hingga setengahnya), tetapi akumulasi PCT tidak terjadi.
 Beberapa fungsi biologis PCT telah dijelaskan. Ini termasuk modulasi fungsi imunologi dan
vasomotilitas. Beberapa efek bersifat waktu dan berbeda pada sel normal dan sel yang sudah
distimulasi. Misalnya, respon migrasi sel monosit ditingkatkan oleh PCT, tetapi terhambat setelah
beberapa jam inkubasi dengan PCT [15]. Demikian pula, ekspresi inducible nitric oxide synthase (iNOS)
pada sel otot polos vaskular dihambat oleh PCT pada sel asli, tetapi ditingkatkan pada sel yang sudah
distimulasi [16, 17]. Selain itu, PCT telah terbukti memengaruhi ekspresi sitokin. Dalam model syok
eksperimental, netralisasi atau injeksi PCT berdampak pada kelangsungan hidup dan disfungsi organ
pada hewan hamster dan babi, tetapi injeksi PCT ke dalam hewan sham ditemukan tidak memiliki efek.
Secara hipotesis, efek-efek PCT ini dapat berkontribusi pada respon lokal dan sistemik yang berbeda
terhadap perfusi dan peradangan jaringan yang diamati pada pasien dengan sepsis.

Procalcitonin Sebagai Marker Sepsis

PCT memiliki akurasi tertinggi untuk diagnosis sepsis dalam berbagai pengaturan. Waktu jeda
untuk induksi PCT adalah sekitar 2 hingga 4 jam setelah timbulnya sepsis, periode waktu yang biasanya
telah berlalu jika pasien datang ke unit gawat darurat (UGD). Tingkat puncak PCT terjadi pada 24 hingga
48 jam setelah sepsis. Pengobatan awal sepsis adalah yang paling efektif ("jam emas pengobatan"), dan
komplikasi seperti disfungsi organ mengindikasikan kondisi penyakit yang sudah berkembang. Oleh
karena itu, konfirmasi awal peradangan sistemik dan sepsis, seperti yang dilakukan dengan pengukuran
PCT, sangat penting.

Berbagai penelitian telah mengkonfirmasi bahwa tingkat kelangsungan hidup pasien dengan
sepsis dapat signifikan ditingkatkan jika terapi antibiotik dimulai segera dengan penggunaan antibiotik
yang tepat [1]. Tes Point-of-care (POC), meskipun bersifat semi-kuantitatif, bermanfaat dalam situasi di
mana pengukuran kuantitatif tidak akan tersedia dalam waktu yang wajar (1-3 jam). Namun, tes POC
semi-kuantitatif harus cukup sensitif untuk mengindikasikan atau mengecualikan peradangan sistemik.
Biasanya ini memerlukan sensitivitas uji yang lebih rendah sekitar 0,2-0,3 ng/mL. Jika impresi klinis
mengindikasikan diagnosis sepsis yang mungkin, tetapi tingkat PCT tidak tinggi, pasien sebaiknya tetap
diobati untuk sepsis pada awalnya, terlepas dari nilai prediktif negatif tinggi dari PCT normal.

Memantau pasien selama satu hingga dua hari ke depan akan menunjukkan apakah diagnosis
awal benar dan antibiotik dapat dihentikan lebih awal jika sepsis dikesampingkan dan PCT tetap rendah.
Pendekatan ini juga didukung oleh pedoman sepsis dari society of critical care medicine (SCCM) [2]. PCT
juga merupakan penanda diagnostik yang disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA).

PCT juga terbukti bermanfaat dalam membimbing terapi antibiotik. Pendekatan ini terutama
dievaluasi pada pasien dengan infeksi saluran pernapasan; bagaimanapun, ini juga dapat digunakan
pada pasien yang sangat sakit dengan sepsis atau sepsis berat dari berbagai asal [3, 4, 5, 6, 7]. Selain itu,
pada pasien rawat jalan dengan infeksi saluran pernapasan dan eksaserbasi penyakit paru obstruktif
kronis (COPD), tingkat resep antibiotik secara signifikan berkurang dengan penggunaan PCT [8, 9].
Pendekatan diagnostik ini juga direkomendasikan dalam berbagai panduan [10, 11].