BAGIAN ILMU KESEHATAN KULIT & KELAMIN BOOK READING

FAKULTAS KEDOKTERAN JULI 2023

UNIVERSITAS PATTIMURA

KUKU

OLEH:
ARDIS PARDOMUAN GULTOM

PEMBIMBING:
dr. AMANDA G. MANUPUTTY, Sp.DV., M.Ked.Klin

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK PADA

BAGIAN ILMU KESEHATAN KULIT & KELAMIN RSUD dr. M. HAULUSSY
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS PATTIMURA
AMBON
2023
2 Bab 8 :: Kuku
:: Krzysztof Kobielak
SEKILAS
Pelengkap kuku terdiri atas beberapa lapisan yang
mengatur organ kuku:
■ Eponikium menciptakan batas antara epidermis kulit dan
organ kuku pada batas dorsal lipatan proksimal kuku
(NPF), membentuk segel pelindung.
■ NPF terbentuk setelah epidermis kulit melengkung ke
Bagian 2 :: Struktur dan Fungsi Kulit
dalam secara ventral di perbatasan eponikium dan
menjadi epidermis kuku, menciptakan NPF, yang
melokalisasi sel punca lipatan proksimal kuku (NPFSCs)
bifungsional yang bersiklus lambat. NPFSCs secara aktif
memberikan progeni ke perinail epidermis dan matriks
kuku bersama dengan lempeng kuku yang terdiferensiasi
pada saat regenerasi kuku.
■ Matriks, kelanjutan ventral dari lipatan proksimal setelah
melengkung ke arah dorsal dan distal, terdiri dari sel-sel
yang berproliferasi secara aktif yang disebut onikosit.
Dalam matriks kuku proksimal, terdapat sel punca kuku
yang berprofilerasi dengan cepat. Diferensiasi mereka
digabungkan secara langsung dengan kemampuan untuk
mengatur regenerasi jari.
■ Matriks kuku berdiferensiasi, membentuk zona
keratogen, yang akhirnya menyimpan sel ke dalam
lempeng kuku di atasnya.
■ Hiponikium adalah bagian paling ujung dari epitel kuku
yang terletak di perifer bantalan kuku, dan di bawah
lempeng kuku di persimpangan antara tepi bebas dan
epidermis kulit ujung jari, membentuk segel yang
melindungi bantalan kuku.
PENDAHULUAN
Organ kuku adalah salah satu pelengkap kulit
yang terletak di phalanx distal setiap jari tangan
dan kaki dalam tubuh manusia. Menariknya,
kuku menunjukkan pertumbuhan yang terus
menerus dalam kondisi fisiologis dan dapat
beregenerasi sepenuhnya setelah dicabut. Bab ini
membahas penemuan baru dalam biologi
pelengkap kuku, regulasi pertumbuhannya, dan
mekanisme diferensiasi kuku. Para ilmuwan
telah secara intensif mencari sel punca di
berbagai organ dengan harapan dapat memahami
dan memanfaatkan kemampuan regenerasinya.
Memang, kulit adalah organ kompleks yang
mengandung sejumlah "miniorgan" yang
berbeda, pelengkap kulit yang dipertahankan
oleh populasi sel punca yang independen.
Selama beberapa tahun terakhir, telah
dilakukan investigasi dan diskusi aktif mengenai
apakah organ kuku saja yang memiliki sel punca
yang dapat meregenerasi seluruh pelengkap
kuku atau apakah sel lain tampaknya
berkontribusi terhadap regenerasi kuku. Bab ini
menyajikan penemuan baru tentang koeksistensi
dua populasi independen sel punca kulit yang
terlokalisasi di organ kuku, dengan dinamika
siklus sel yang sangat berlawanan, yaitu populasi
sel punca lipatan proksimal kuku bifungsional
yang bersiklus lambat (NPFSCs) dan sel punca
kuku yang bersiklus cepat (NSCs). Selain itu,
ketergantungan timbal balik dan interaksi
keduanya selama regenerasi organ kuku telah
dibahas. Dengan demikian, kuku mengandung
gradien sel yang bersiklus lambat hingga cepat,
dengan NPFC yang bersiklus lambat dan
kemudian sel yang lebih aktif di zona peralihan
(IZ) yang memisahkannya dari sel punca yang
sangat proliferatif dalam matriks proksimal
kuku.
Kami juga menyajikan fungsi baru dari organ
kuku, khususnya NSCs yang baru ditemukan
dalam matriks proksimal kuku dan progenitor
mereka yang berdekatan dalam matriks distal
kuku yang berkontribusi secara aktif pada
diferensiasi kuku serta peran penting mereka
yang mengejutkan dalam mengatur regenerasi
jari pada mamalia. Selain itu, isolasi sel punca
dari organ kuku dan profil ekspresi gen mereka
mengungkapkan karakteristik molekuler mereka,
di mana protein morfogenetik tulang (BMP) dan
jalur pensinyalan wingless-type MMTV
integration site family (Wnt) diidentifikasi
sebagai hal yang sangat penting dalam nasib
diferensiasi kuku dan juga regenerasi jari.
Dengan demikian, penelitian saat ini telah mulai
mengungkap bahwa bagian kulit lainnya,
termasuk kuku, memiliki sel punca sendiri
dengan kapasitas regeneratif. Namun, penelitian
lebih lanjut diperlukan untuk karakterisasi lebih
lanjut dari sel punca ini pada organ kuku yang
dapat menjelaskan potensi regeneratif sel punca
pada kuku manusia di masa depan. Oleh karena
itu, karena potensi regenerasinya yang luar
biasa, studi lebih lanjut tentang mekanisme yang
mengatur populasi sel punca pada kuku dan
interaksinya dengan sel mesenkim dapat
mengarah pada rute baru untuk mengobati
berbagai kelainan kuku, termasuk amputasi pada
manusia.
STRUKTUR (ANATOMI) DAN
FUNGSI ORGAN KUKU
Kuku termasuk salah satu pelengkap kulit dan
terletak di phalanx distal setiap jari tangan dan
kaki dalam tubuh manusia (Gbr. 8-1). Pelengkap
kuku dimulai sebagai perpanjangan dari
epidermis kulit falang distal di perbatasan yang
disebut eponikium (Gbr. 8-2). Pada titik tersebut,
epidermis kulit membengkok secara ventral ke
dalam dan menjadi epidermis kuku, membentuk
lipatan proksimal kuku (NPF) (lihat Gbr. 8-2).
Menariknya, diferensiasi epidermis normal
berhenti tepat setelah lipatan proksimal terlipat
ke dalam di perbatasan eponikium; dengan
demikian, lapisan kuku yang berlanjut di luar
titik ini tidak membentuk lapisan granular yang
biasanya diamati pada epidermis kulit normal.
Sebagai kelanjutan ventral dari lipatan proksimal
Kulit Kutikula Lunula
Pita onikodermal
Pelat kuku
Lekukan kuku lateral
Lipatan kuku lateral
Gambar 8-1 Gambar ujung jari manusia dengan
organ kuku. Struktur yang terlihat meliputi kulit,
kutikula, lempeng kuku dengan lunula yang
terletak di bagian proksimal, dan pita
onikodermal yang terletak di bagian distal. Di
samping, lempeng kuku dipisahkan oleh lekukan
kuku lateral dan lipatan kuku lateral.
setelah melengkung ke arah dorsal dan distal
adalah matriks kuku yang terdiri dari sel-sel
2
kuku yang secara aktif berproliferasi yang
disebut onikosit (lihat Gbr. 8-2 dan 8-3).1 Di atas
matriks terdapat zona keratogen (KZ) di mana
sel-sel matriks berdiferensiasi, mendatar, mati,
dan mengendap di lempeng kuku di atasnya
(lihat Gbr. 8-2 dan 8-3). Lempeng kuku adalah
struktur keras yang berfungsi sebagai penutup
pelindung dengan mencegah trauma pada ujung
jari kaki dan jari tangan; lempeng kuku juga
digunakan sebagai alat untuk mengambil benda-
Bab 8 :: Kuku
benda kecil, yang penting untuk manipulasi
halus dan fungsi jari yang halus. Terusan
lempeng kuku, dasar berbentuk bulan sabit
keputihan disebut lunula ("bulan kecil"), bagian
yang terlihat dari matriks (lihat Gbr. 8-1). Lunula
paling baik dilihat di ibu jari dan mungkin tidak
terlihat di jari kelingking.
Di dalam organ kuku, lempeng kuku
mengandung struktur keratin keras yang terdiri
dari sel-sel pipih dan berinti yang disebut
korneosit yang berada di atas falang distal (lihat
Gbr. 8-1 dan 8-2). Korneosit terbentuk selama
diferensiasi kuku dari sel kuku, onikosit.
Lempeng kuku memberikan tekanan balik pada
ujung jari untuk perlindungan dan meningkatkan
sensitivitas. Distal dari matriks kuku adalah
bantalan kuku, yang terdiri dari lapisan basal dan
satu atau dua lapisan keratinosit pascamitotik
suprabasal, yang menyumbangkan beberapa sel
tanduk ke permukaan bawah lempeng kuku
distal (lihat Gbr. 8-2).2 Lempeng kuku melekat
pada jari dengan cara menyambung dengan
bantalan kuku di bawahnya (lihat Gbr. 8-2).
Kutikula kuku memanjang dari tepi lipatan
proksimal ke lempeng kuku, menyegel ujung
proksimal kuku dan melindunginya dari racun
dan zat asing (lihat Gbr. 8-1). Di sebelah lateral,
lempeng kuku dikelilingi oleh lekukan kuku
lateral dan lipatan kuku lateral (lihat Gbr. 8-1).
Demikian pula, pada batas ujung distal unit
kuku, hiponikium menyegel lempeng kuku ke
bantalan kuku di bawah pita onikodermal untuk
mencegah infeksi (lihat Gbr. 8-1 dan 8-2).
Membandingkan kuku manusia dengan kuku
mamalia lain (misalnya, kuku tikus dalam
contoh ini), terlihat jelas bahwa bentuknya
sangat berbeda, kemungkinan karena perbedaan
evolusi dan fungsi. Kuku manusia lebih rata
(lihat Gbr. 8-1 dan 8-3); cakar mamalia adalah PERTUMBUHAN DAN
struktur yang hampir berbentuk kerucut dengan
kelengkungan yang lebih besar. Bentuk ini DIFERENSIASI KUKU
dipengaruhi oleh tulang jari distal yang Sejauh ini, diyakini bahwa matriks sebagian
mendasari dan distribusi matriks.1,3 besar bertanggung jawab atas produksi lempeng
kuku. Namun, sebelumnya, tidak jelas apakah
Skema struktur kuku manusia

Epidermis kulit

Lipatan proksimal kuku (NPF) Eponikium

Lempeng kuku (NP)
Zona keratogen (KZ)

Matriks (Mx)
Bantalan kuku (NB)
Hiponikium

Tulang

Gambar 8-2 Skema struktur kuku manusia (potongan longitudinal melalui bagian tengah kuku).
Lapisan dan struktur kuku yang berbeda dengan warna meliputi lipatan proksimal kuku (merah
muda), matriks (biru), zona keratogen (oranye), bantalan kuku (abu-abu muda), lempeng kuku
(merah), dan diapit oleh eponikium dan Hiponikium (hijau), yang memisahkan struktur kuku dari
epidermis kulit (abu-abu tua).

matriks adalah satu-satunya sumber diferensiasi

Lipatan proksimal
kuku
Lempeng kuku
Matriks
Gambar 8-3 Aparatus kuku. Penampakan
histologis elemen-elemen yang membentuk unit
kuku (pewarnaan hematoksilin dan eosin pada
bagian longitudinal melalui bagian tengah kuku;
perbesaran asli ×20). Lapisan histologis kuku
adalah lipatan proksimal kuku, matriks, dan
lempeng kuku. (Digunakan dengan izin dari Dr.
Sébastien de Feraudy, MD, PhD, Associate
Professor & Direktur Dermatopatologi,
Laboratorium Dermatopatologi UC Irvine, Irvine,
CA).
kuku atau apakah bagian lain dari unit kuku,
seperti bantalan kuku, juga berkontribusi pada
lempeng kuku. Di masa lalu, Lewis mengamati
bahwa lempeng kuku terdiri dari tiga lapisan
yang berbeda dan mengusulkan bahwa lapisan-
lapisan tersebut berasal dari tiga bagian yang
berbeda dari unit kuku. Ia berteori bahwa lapisan
superfisial kuku dorsal berasal dari lipatan kuku
proksimal, kuku tengah muncul dari matriks, dan
kuku ventral profunda diproduksi oleh bantalan
kuku.4 Sekitar satu dekade kemudian, Zaias dan
Alvarez menggunakan titrasi glisin radioaktif
untuk menandai dan mengikuti sel-sel kuku pada
monyet tupai, menunjukkan bahwa serapan pada
label berpindah dari matriks ke dalam lempeng
kuku dari waktu ke waktu.5 Hanya sejumlah
kecil titrasi glisin radioaktif yang dimasukkan ke
dalam lapisan kuku dan oleh karena itu dianggap
sebagai sumber produksi kuku karena tidak aktif.
Secara keseluruhan, matriks kuku diusulkan
sebagai satu-satunya yang bertanggung jawab
atas pembentukan lempeng kuku.5 Penelitian
2 serupa juga dilakukan pada sukarelawan
manusia yang menggunakan titrasi timidin (3H-
timidin) dan glisin di mana sel-sel matriks
dikemukakan bermigrasi ke dalam bantalan kuku
di samping lempeng kuku.6 Hipotesis bahwa
kuku hanya diproduksi oleh matriks didukung
lebih lanjut oleh Berker dan Angus, yang
menunjukkan bahwa sel-sel matriks sangat
proliferatif dibandingkan dengan bantalan kuku
yang relatif tidak aktif.7 Dalam penelitian lain,
telah diusulkan bahwa meskipun matriks
menghasilkan sebagian besar lempeng kuku,
Bagian 2:: Struktur dan Fungsi Kulit
bantalan kuku juga berkontribusi pada lempeng
kuku berdasarkan ketebalan dan massa kuku.8,9
Dikatakan bahwa kontribusi bantalan kuku ke
lempeng kuku ventral memungkinkan
pergerakan distal lempeng kuku saat tumbuh.
Jadi, sebagai kesimpulan, tampaknya ada
konsensus umum bahwa lempeng kuku
diproduksi oleh sel matriks.
ADA DUA KUMPULAN SEL
PUNCA DI DALAM ORGAN
KUKU (HOMEOSTASIS DAN
REGENERASI)
Apakah sel matriks adalah satu-satunya sumber
sel progenitor yang diperlukan untuk produksi
kuku atau apakah lapisan lain termasuk NPF
juga berkontribusi pada bagian kuku selama
masa hidup, memenuhi kriteria sebagai sel punca
itu sendiri akan dievaluasi di bagian ini.
Sel punca dewasa yang ditemukan di
berbagai organ di seluruh tubuh bertanggung
jawab untuk mempertahankan pergantian organ
secara normal serta perbaikan jaringan jika
terjadi cedera.10 Hal ini dimungkinkan oleh
kemampuannya untuk memperbaharui diri dan
berdiferensiasi menjadi berbagai jenis sel khusus
di organ masing-masing.10 Karena sel punca
diperlukan untuk homeostasis dan regenerasi
jaringan sepanjang hidup, sel punca harus
memiliki kapasitas pembaharuan diri dalam
jangka panjang. Selain itu, sel punca jarang
membelah diri untuk menghindari terjadinya
mutasi yang terkait dengan pembelahan sel. Di
setiap organ, sel punca berada di lingkungan
mikro khusus yang disebut niche, yang
membantu mempertahankan ketenangan atau
mengatur proliferasi dan diferensiasi, yang
penting untuk homeostasis dan perbaikan
jaringan.10-13
Setelah diaktifkan, sel punca ini membelah
dan meninggalkan niche untuk membentuk sel
progenitor transit-amplifying (TA) yang lebih
terdiferensiasi. Berbeda dengan sel punca yang
relatif diam, sel TA dengan cepat berproliferasi
dan berdiferensiasi menjadi sel yang diperlukan
untuk regenerasi atau perbaikan.10 Sel punca
dewasa secara teoritis ada di semua jaringan
regeneratif, tetapi lokalisasi dan karakterisasinya
sering kali sulit karena hanya sedikit yang
diketahui tentang organ-organ ini. Oleh karena
itu, para ilmuwan telah menggunakan sifat siklus
lambat untuk melabeli dan mengidentifikasi sel
punca yang diduga di berbagai organ. Dalam
studi pulse-chase awal, hewan disuntik dengan
3
H-thymidine, yang dimasukkan ke dalam DNA
yang baru disintesis dari sel yang membelah.
Setelah pelabelan yang efisien, hewan
mengalami periode chase ketika sel yang
membelah mengencerkan label 3H-timidin dan
sel yang bersiklus lambat mempertahankan label
radioaktif ini. Metode ini memungkinkan
identifikasi sel penahan label yang bersiklus
lambat (LRCs).
Pada tahun 1990, Cotsarelis dan rekan
kerjanya mengidentifikasi populasi unik LRCs
yang bersiklus lambat di daerah tonjolan folikel
rambut menggunakan eksperimen pulse-chase
3
H-timidin. Mereka menunjukkan bahwa LRCs
tambahan ini dapat distimulasi untuk
berproliferasi setelah pengobatan dengan
promotor tumor (12-O-tetradecanoylphorbol-13-
asetat [TPA]) dan melanjutkan hipotesis bahwa
LRCs ini adalah sel induk folikel rambut.14
Sebelum mengidentifikasi LRCs dalam tonjolan
folikel rambut, Cotsarelis dan rekan-rekannya
juga melaporkan LRCs dalam limbus kornea
dengan menggunakan eksperimen pulse-chase
yang serupa.15 LRCs limbal ini juga secara
khusus diaktifkan sebagai respons terhadap
cedera dan juga dapat dirangsang oleh TPA.
Data ini mendukung teori bahwa sel punca
bertahan selama masa hidup hewan untuk
berkontribusi pada jaringan selama regenerasi
dan perbaikan luka.
Namun, dengan menggunakan pelabelan
radioaktif, para peneliti tidak dapat menyelidiki
kolokalisasi penanda potensial melalui histologi
imunologi. Segera setelah itu, para ilmuwan
mulai menggunakan analog timidin sintetis baru,
bromodeoxyuridine (BrdU).16 Berbeda dengan
3
H-timidin, BrdU tidak bersifat radioaktif. Selain
itu, antibodi terhadap BrdU memungkinkan
imunohistokimia untuk menyelidiki penanda
yang berkolokasi dengan LRCs yang ditandai
dengan BrdU.17 Studi pulse-chase dengan BrdU
telah banyak digunakan untuk mengidentifikasi
LRCs di berbagai jaringan.
Baru-baru ini, metode baru telah dijelaskan
untuk mengidentifikasi LRCs menggunakan
tikus transgenik dengan protein fluoresen histone
2B-hijau (H2B-GFP) yang diinduksi
tetrasiklin.18 Dengan sistem ini, promotor
spesifik atau yang ada di mana-mana dapat
digunakan untuk mendorong ekspresi H2B-GFP
yang dapat diinduksi dalam jaringan yang
diinginkan. Salah satu keuntungan dari sistem ini
adalah bahwa ia dapat secara lebih efisien
melabeli sel sebelum chase, tetapi metode BrdU
hanya dapat melabeli sel yang secara aktif
membelah dalam fase sintesis selama pulse.
Selain itu, sistem penahan label transgenik H2B-
GFP ini memungkinkan isolasi LRCs hidup
untuk karakterisasi dan analisis lebih lanjut.
Untuk pertama kalinya, metode ini
memungkinkan isolasi sel punca penahan label
folikel rambut hidup untuk pembuatan profil
ekspresi gen guna menentukan karakteristik
molekuler sel punca ini tanpa bergantung pada
penanda lain seperti keratin 15 (K15) atau
CD34.18 Selama bertahun-tahun, metode ini
memungkinkan pemahaman tentang bagaimana
folikel rambut dan sel punca diatur.
SEL PUNCA LIPATAN
PROKSIMAL KUKU
BIFUNGSIONAL BERSIKLUS
LAMBAT PADA ORGAN KUKU
Selanjutnya, selain folikel rambut di banyak
pelengkap kulit, seperti kornea dan kelenjar
keringat, karakteristik sel punca yang bersiklus
lambat telah diketahui14,15,19-21; Namun, hanya
sedikit yang diketahui tentang pelengkap kulit
lainnya seperti kuku.
Oleh karena itu, penelitian terbaru mencoba
untuk membahas apakah populasi sel punca
2
yang diam juga ada pada kuku yang terus
tumbuh. Pernyataan pertama tentang keberadaan
LRCs di kuku setelah percobaan pulse-chase
BrdU menunjukkan adanya LRCs di lapisan
basal matriks kuku yang berdekatan dengan
bantalan kuku pada kuku tikus; namun,
karakterisasi lebih lanjut belum dilakukan.22
Berbeda dengan lokalisasi ini, dengan
menggunakan pewarnaan imunohistokimia,
Sellheyer dan rekannya menunjukkan bahwa
Bab 8 :: Kuku
lipatan proksimal ventral pada kuku manusia
mengekspresikan penanda sel punca folikel
rambut (hfSCs) (misalnya, K15; keratin 19
[K19]; dan pleckstrin homologylike domain,
family A, member 1 protein [PHLDA1]) selama
embriogenesis dan mengandung sangat sedikit
sel Ki67+ (protein nuklear yang berhubungan
dengan proliferasi sel), menjadikannya lebih
diam mirip dengan hfSCs, menunjukkan bahwa
lipatan proksimal dapat mewakili niche NSCs
manusia.23
Perbedaan ini telah diatasi dalam penelitian
terbaru dengan menggunakan sistem LRCs H2B-
GFP pada tikus transgenik untuk deteksi in vivo
sel kulit yang diam dan bersiklus lambat.24
Metode ini memungkinkan untuk
mengidentifikasi populasi LRCs kuku yang
sebelumnya tidak dilaporkan di dalam lapisan
basal NPF (Gbr. 8-4).24 Menariknya, pada tikus,
kuku ada sebagai struktur tiga dimensi yang
hampir berbentuk kerucut; oleh karena itu, LRCs
diatur dalam susunan seperti cincin.24 LRCs
kuku mengekspresikan penanda hfSCs K15, dan
percobaan penelusuran garis keturunan in vivo
menunjukkan bahwa sel berlabel K15, yang
berasal dari NPF, berkontribusi pada struktur
kuku (lihat Gbr. 8-4, panah hitam #2, jangka
panjang) dan lebih dominan pada epidermis
perinail (lihat Gbr. 8-4, panah hijau # 1),
sehingga memiliki karakteristik sel punca
bifungsional. Setelah regenerasi kuku, NPFSCs
turunan K15 ini secara aktif mengirimkan
progeni ke matriks kuku dan berdiferensiasi ke
dalam lempeng kuku (lihat Gbr. 8-4, panah
hitam #2). Demikian pula, percobaan
pencangkokan in vivo menunjukkan bahwa
LRCs kuku dapat secara aktif berpartisipasi
dalam regenerasi kuku fungsional. Profil
 2 transkripsional dari LRCs kuku yang terisolasi
mengungkapkan persyaratan untuk pensinyalan
BMP dalam pembentukan dan diferensiasi kuku
yang tepat (Gbr. 8-5). Dengan demikian,
pensinyalan BMP memandu NPFSCs menuju
diferensiasi kuku, dan tanpa jalur ini, sel-sel
matriks berproliferasi lebih sedikit, dan KZ tidak
diamati di atas wilayah matriks (lihat Gbr. 8-5).24
Selain itu, diferensiasi lempeng kuku yang tepat
akan terganggu, dan tanpa pensinyalan BMP,
kuku akan mengalami nasib seperti epidermis
secara in vivo (lihat Gbr. 8-5). Hal ini
Bagian 2 :: Struktur dan Fungsi Kulit
tepat.25 Pengamatan ini juga konsisten, dan
fenotipenya bahkan lebih hebat daripada
fenotipe mutan ganda Msx2 dan Foxn1; kedua
gen tersebut sebelumnya telah diketahui sebagai
target hilir pensinyalan BMP yang mengatur
diferensiasi kuku normal.26 Hal ini juga mirip
dengan mutan tunggal Foxn1 dan Hoxc13,
dengan perpanjangan yang menyimpang dari
stratum granulosum epidermis di dalam struktur
kuku (lihat Gbr. 8-5).2,27 Selain itu, peran
pensinyalan BMP juga diperlukan untuk
pemeliharaan karakteristik LRCs dari NPFSCs

membuktikan perpanjangan lapisan granular
epidermis kulit di seluruh kuku dengan penanda
epidermis yang khas seperti keratin 1 (K1) dan
ekspresi loricrin yang teramati pada lempeng
kuku (lihat Gbr. 8-5). Sebaliknya, penanda
lempeng kuku diferensiasi khas AE13 (keratin
yang diekspresikan di korteks rambut dan
lempeng kuku) tidak terdeteksi (lihat Gbr. 8-5).24
Menariknya, peran serupa dari pensinyalan BMP
diamati dalam diferensiasi folikel rambut yang
Lokalisasi skematis dari dua populasi sel punca di kuku
(lihat Gbr 8-5), seperti yang diamati sebelumnya
pada hfSCs.28 Secara keseluruhan, populasi baru
sel punca bifungsional di wilayah NPF
menampilkan dinamika homeostatis yang lekas
berubah yang mampu merespons cedera dan
menunjukkan mekanisme umum dan
terkoordinasi untuk pembentukan barier
pelindung yang dapat terjadi di antara kuku dan
epidermis yang berdekatan.24

Epidermis kulit
1
LRCs+ NPFSCs
K15+ NP AE13
2
K19+
IZ
PHLDA1+
3
K17+
Bantalan kuku
Lgr6+ NSCs
Ki67+
Tulang

LRCs NPFSCs bersiklus lambat

Sel bersiklus menengah di IZ
NSCs yang bersiklus dengan cepat

Gambar 8-4 Skema lokalisasi dua populasi sel punca di kuku. Lokalisasi sel punca lipatan proksimal
kuku (NPFSCs) dengan karakteristik penahan label yang bersiklus lambat (LRCs) dalam lipatan
proksimal kuku dan sel punca kuku yang berkembang biak dengan cepat (NSCs) dalam matriks
proksimal. NPFSCs mengekspresikan keratin 15 (K15); keratin 19 (K19); dan pleckstrin homology-like
domain, family A, member 1 protein (PHLDA1). NPFSCs yang ditandai K15 berkontribusi terutama
pada epidermis perinail (1, panah hijau) tetapi juga pada matriks kuku dan diferensiasi kuku (2,
panah hitam) selama homeostasis kuku. NSCs, ketika ditandai oleh Lgr6, berpartisipasi dalam
struktur matriks kuku dan diferensiasi lempeng kuku (NP) (3, panah hitam). AE13, keratin yang
diekspresikan di korteks rambut dan lempeng kuku; IZ, zona peralihan; Ki67, protein nuklear yang
terkait dengan proliferasi sel; Lgr6, pengulangan kaya leusin yang mengandung reseptor
berpasangan protein G6.

SEL PUNCA KUKU YANG
BERSIKLUS CEPAT DALAM
ORGAN KUKU
Matriks kuku adalah kelanjutan morfologis
dari sel-sel NPF yang menempel satu sama
lain melalui IZ yang membungkus ujung
proksimal lempeng kuku (lihat Gbr. 8-4).
Dengan demikian, sel-sel progenitor matriks
yang berproliferasi ditemukan di sekitar
wilayah NPF dan berdiferensiasi menjadi sel-
sel KZ untuk membentuk lempeng kuku
eksternal.
Dalam hal dinamika proliferasi sel,
perbedaan yang jelas diamati antara LRCs
kuku yang bersiklus lambat di NPF dan sel
matriks yang membelah secara aktif setelah
hanya 1 minggu chase.24 Pada waktu yang
sama, pelabelan imunolabel Ki67 terutama
terlokalisasi pada sel-sel matriks yang
berproliferasi dan sebagian kecil sel H2B-

Sinyal protein morfogenetik tulang diperlukan untuk diferensiasi kuku yang tepat

Epidermis kulit Epidermis kulit

Lor
K1+
K14+, K5+ Deplesi
Stratum korneum LRC + Lempeng kuku AE13 BMP LRC + Lempeng kuku AE13

Stratum granulosum
Stratum spinosum KZ
KZ
Stratum basal Mx Mx
Bantalan kuku Bantalan kuku

Tulang Tulang

LRCs Zona Keratogen (KZ) Matriks (Mx) Bantalan kuku Aktivitas BMP

Gambar 8-5 Sinyal protein morfogenetik tulang (BMP) diperlukan untuk diferensiasi kuku yang tepat.
Sinyal BMP aktif ditemukan pada lipatan proksimal kuku dan matriks kuku (ditunjukkan oleh
lingkaran dengan pembungkus merah). Deplesi BMP pada kuku menunjukkan tidak adanya zona
keratogen (KZ, lingkaran oranye), hiperplasia pada bantalan kuku (lingkaran abu-abu), dan hilangnya
sel penahan label (LRCs), dan stratum granulosum ektopik yang meluas ke seluruh lempeng kuku
(lapisan epidermis kulit yang ditandai dengan lingkaran hijau). Penanda epidermis Keratin 1 (K1) dan
Loricrin (Lor) diekspresikan secara ektopik dengan tidak adanya sinyal BMP. Pewarnaan K1 positif
ditemukan pada lipatan proksimal dan kuku ventral tikus kontrol. Ekspresi K1 ektopik (lapisan
epidermis kulit yang ditandai dengan lingkaran coklat) diamati sebagai pengganti ekspresi penanda
lempeng kuku AE13 (warna merah). Ekspresi Loricrin ditemukan pada lipatan proksimal hingga
eponikium dan tidak ada pada lempeng kuku dorsal tikus kontrol. Ekspresi Loricrin ektopik (lapisan
epidermis kulit yang ditandai dengan lingkaran hijau tua) diamati sebagai pengganti ekspresi
penanda lempeng kuku AE13 (warna merah). Jumlah sel yang berproliferasi di Mx (ditandai dengan
lingkaran biru) tampaknya berkurang, dan AE13, penanda diferensiasi lempeng kuku, akan terganggu
tanpa sinyal BMP. Dengan demikian, ekspresi ektopik penanda epidermis menunjukkan bahwa
pensinyalan BMP mungkin diperlukan untuk nasib kuku, dan tanpanya, struktur kuku memperoleh
fenotipe seperti epidermis.

GFP+ yang lemah yang berdekatan dengan Ki67
negatif yang sangat kuat, H2B-GFP+ lipatan
proksimal (PF) LRCs menunjukkan peningkatan
proliferasi dalam matriks dibandingkan dengan
wilayah PF yang berdekatan (lihat Gbr 8-4).
Dengan demikian, area di antara kedua
wilayah tersebut–matriks yang berproliferasi dan
PF IZ yang tidak aktif–telah dijelaskan
mengandung sel H2B-GFP+ dan Ki67+ yang
lemah, yang muncul dari pengenceran label
H2B-GFP setelah pembelahan sel. IZ secara
bertahap berkurang ukurannya seiring dengan
bertambahnya periode chase, menjadi minimal
setelah chase selama 2 minggu hingga
menghilang sama sekali setelah chase selama 4
minggu. Hal ini menunjukkan adanya gradien
dalam pembelahan sel yang berkembang dari
LRCs yang relatif diam dan bersiklus lambat di
NPF (melalui IZ sel yang lebih aktif) ke sel
matriks yang membelah dengan cepat (lihat Gbr.
8-4).24
Dengan demikian, telah ditunjukkan bahwa
matriks kuku mengandung sel progenitor yang
membelah dengan cepat yang bertanggung
jawab untuk diferensiasi kuku. Namun, apakah
sel matriks saja yang memiliki karakteristik sel
punca dan dapat menghasilkan seluruh
pelengkap kuku masih diselidiki dan akan
dibahas lebih lanjut dalam bab ini.
Untuk menemukan sel punca pada kuku,
Takeo dan rekan-rekannya menggunakan sistem
penelusuran garis keturunan tikus transgenik. Di
bawah kendali reseptor estrogen yang dimutasi
Cre recombinase-mutated estrogen receptor
(Cre-ER) yang digerakkan oleh promotor keratin
14 (K14) (K14-Cre-ER), mereka menandai
keratinosit pada lapisan basal epidermis kulit
dan epidermis kuku dengan mengaktifkan
ekspresi LacZ.29 Dalam sistem itu, ekspresi LacZ
digerakkan oleh promotor Rosa26, dan
aktivasinya diikuti dengan pemindahan stop
cassete yang dimediasi oleh Cre. Dengan
demikian, ini memungkinkan pelabelan secara
genetik sebagian kecil sel epidermis basal kuku
K14, termasuk sel matriks dan sel bantalan kuku,
menggunakan injeksi tunggal tamoxifen dan
kemudian menilai partisipasi sel berlabel LacZ
dalam regenerasi kuku selama periode waktu
yang lama. Selama 5 bulan, jumlah keturunan
LacZ+ dari sel epitel kuku berlabel K14 meluas
secara linier dan distal, bertahan sebagai garis-
garis yang muncul hanya dari matriks proksimal
tetapi tidak dari matriks distal. Sel matriks
proksimal memiliki karakteristik sel epidermis
yang tidak berdiferensiasi yang
mengekspresikan keratin 17 (K17) selain K14
dengan penanda Ki67 yang sangat proliferatif
(lihat Gbr. 8-4). Sel matriks proksimal yang
diisolasi memiliki kemampuan membentuk
koloni tertinggi secara in vitro, karakteristik
umum sel punca epitel. Dengan demikian, hasil
pelabelan yang berkepanjangan bersama dengan
data kultur in vitro menunjukkan bahwa matriks
proksimal yang membelah dengan cepat
mengandung sel-sel yang memperbaharui diri,
memenuhi kriteria sebagai NSCs yang 2
menopang pertumbuhan kuku (lihat Gbr. 8-4).29
Menariknya, analisis ekspresi gen antara
matriks proksimal versus matriks distal
mengungkapkan bahwa sel-sel matriks
proksimal diperkaya dengan NSCs dengan jalur
pensinyalan down-regulation Wnt.29 Memang,
analisis menggunakan dua tikus pewarta Wnt
yang berbeda mengkonfirmasi bahwa meskipun
sinyal Wnt dimulai dari bagian distal wilayah
NSC K17-positif dan bertahan di matriks distal
dari matriks distal K17-negatif, kedua sinyal
Bab 8 :: Kuku
tersebut tidak ada di ujung proksimal matriks
kuku. Secara konsisten, komponen jalur
pensinyalan Wnt seperti Tcf1 (juga dikenal
sebagai faktor nuklear hepatosit 1a), mediator
nuklear pensinyalan Wnt, dan Wls (homolog
Wntless) tidak diekspresikan di ujung proksimal
NSCs, tetapi beberapa keratin yang mengandung
tempat pengikatan konsensus TCF1 dan LEF1
diregulasi dalam matriks distal, sehingga
menunjukkan keterlibatan langsung pensinyalan
Wnt dalam diferensiasi kuku. Hal ini diverifikasi
dengan penghapusan aktivasi pensinyalan Wnt
pada epitel kuku dengan menghilangkan β-
catenin (mediator penting pensinyalan Wnt)
pada epitel dewasa yang ditunjukkan dengan
kurangnya AE13, penanda sel kuku berkeratin.
Menariknya, tanpa β-catenin atau Wntless,
seluruh epitel kuku menunjukkan karakteristik
wilayah NSC dengan sel K17-positif dan Ki67-
positif yang sangat berproliferasi, sehingga
menegaskan peran penting pensinyalan Wnt
dalam diferensiasi kuku.
Selain itu, dalam sebuah penelitian baru-baru
ini, para ilmuwan mengidentifikasi populasi sel
yang mengekspresikan mediator pensinyalan
Wnt, Lgr6 (pengulangan kaya leusin yang
mengandung reseptor berpasangan protein G6),
sebagai penanda sel punca utama untuk kuku,
yang terlokalisasi di dalam matriks proksimal
kuku, sehingga konsisten dan mengonfirmasi
penemuan sebelumnya oleh Takeo dan rekan-
rekannya.30 Memang, Lgr6 adalah penanda
molekuler yang spesifik untuk NSCs, yang
memunculkan lempeng kuku dan berkontribusi
pada pertumbuhan kuku dari waktu ke waktu
(lihat Gbr. 8-4). Dengan demikian, data ini
mengkonfirmasi bahwa pensinyalan Wnt
kanonik (yang menghasilkan lokalisasi β-catenin
ke nukleus matriks kuku) secara luas berkorelasi
dengan ekspresi sel matriks kuku yang
mengekspresikan Lgr6.
PERAN EPITEL KUKU DALAM
REGENERASI JARI
Ujung jari manusia, mirip dengan beberapa
mamalia, termasuk tikus, mampu beregenerasi
secara sempurna setelah cedera seperti halnya
amfibi.31,32 Menariknya, kemampuan ini terbatas
pada area yang berhubungan dengan kuku, dan
penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa
transplantasi kuku setelah amputasi pada
phalanx tengah dapat menginduksi diferensiasi
tulang jari ektopik.31-33 Dengan demikian,
pengamatan ini menunjukkan bahwa epitel kuku
memiliki fungsi khusus, menciptakan
lingkungan regeneratif yang permisif untuk
regenerasi jari. Baru-baru ini, beberapa
Hubungan molekuler antara diferensiasi epitel kuku dan regenerasi jari
komponen seluler dan molekuler dari proses
regenerasi jari telah ditemukan oleh Takeo dan
rekannya.29 Memang, proses ini diatur dan
bergantung pada keberadaan organ kuku yang
melapisi dan interaksi timbal baliknya dengan
blastema yang mendasarinya. Telah ditunjukkan
bahwa epitel kuku, khususnya NSCs yang
terletak di matriks kuku proksimal dan
diferensiasinya, digabungkan secara langsung
dengan kemampuan untuk mengatur regenerasi
jari. Pada tingkat molekuler pada model tikus,
pensinyalan Wnt/β-catenin dari epitel kuku telah
terbukti diperlukan untuk regenerasi jari. Model
yang diusulkan saat ini adalah bahwa NSCs
dalam matriks proksimal memunculkan sel
matriks distal dengan aktivasi Wnt (melalui
Wntless), dan, secara bersamaan, NSCs dan sel
matriks distal berdiferensiasi ke dalam lempeng
kuku (Gbr. 8-6). Setelah amputasi distal pada
tingkat matriks distal yang mengekspresikan

Diferensiasi ke dalam
lempeng kuku

NSCs Wntless Fgf2

Persarafan saraf
Bantalan
kuku
Tulang
Pertumbuhan blastema
mesenkim

Amputasi

Gambar 8-6 Hubungan molekuler antara diferensiasi epitel kuku dan regenerasi jari. Sel punca kuku
(NSCs) dalam matriks proksimal (lingkaran oranye gelap) memunculkan sel matriks distal (lingkaran
biru) dengan aktivasi Wnt (Wntless) dalam kondisi homeostatis. Sel matriks proksimal dan distal
berdiferensiasi menjadi lempeng kuku (warna merah). Setelah amputasi tingkat distal (garis putus-
putus merah), sel epitel kuku mulai meregenerasi lokasi luka bersamaan dengan aktivasi sinyal Wnt
untuk berdiferensiasi menjadi sel matriks distal dan lempeng kuku. Aktivasi tanpa Wnt pada epitel
kuku ini diperlukan untuk mendorong (panah biru) persarafan blastema (hijau), yang diperlukan
(panah hijau) untuk ekspresi Fgf2 pada epitel kuku yang sedang beregenerasi (lingkaran biru).
Selanjutnya, faktor pertumbuhan fibroblas 2 (FGF2) mendorong (panah hitam) proliferasi sel
mesenkim Runx2-positif, yang pada akhirnya mengarah pada regenerasi jari. (Diadaptasi dari Takeo
M, Chou WC, Sun Q, et al. Wnt activation in nail epithelium couples nail growth to digit
regeneration. Nature. 2013;499(7457):228-232.)

Wntless (tetapi NSCs dalam matriks proksimal sel epitel kuku, yang pada gilirannya
tetap utuh), lokasi luka ditutupi oleh regenerasi mengaktifkan pensinyalan Wnt (Wntless) untuk
2 berdiferensiasi menjadi sel matriks distal dan
lempeng kuku (lihat Gbr. 8-6). Aktivasi jalur
Wnt mendorong persarafan blastema melalui
semaphorin 5a (Sema5a, molekul pemandu
akson), yang diregulasi dalam epitel kuku
kontrol 3 minggu setelah amputasi. Sebaliknya,
persarafan diperlukan untuk ekspresi faktor
pertumbuhan fibroblas 2 (FGF2) pada epitel
kuku yang beregenerasi (lihat Gbr. 8-6).
Kemudian FGF2 mendorong proliferasi
progenitor Runx2-positif atau osteoblas Sp7,
yang pada akhirnya mengarah pada regenerasi
Bagian 2 :: Struktur dan Fungsi Kulit
jari yang sama (lihat Gbr. 8-6). Menariknya,
reseptor untuk FGF2 ligan FGFR1 diekspresikan
dalam blastema mesenkim (progenitor Runx2);
dengan demikian, jalur ERK dapat direkrut
untuk mengaktifkan dan mempertahankan
proliferasi mereka (lihat Gbr. 8-6).
Dengan demikian, diferensiasi kuku diatur
oleh mekanisme ketergantungan Wnt yang
terkait dengan regenerasi jari. Memang,
penghapusan Wnt (pada tikus β-catenin
conditional knockout [KO]) mengakibatkan
kurangnya diferensiasi kuku yang
dimanifestasikan dengan tidak adanya ekspresi
TopGal pada matriks kuku (pelapor gen untuk
jalur WNT) dan ekspresi AE13 (penanda sel
lempeng kuku berkeratin), dan regenerasi tulang
terhambat. Selain itu, sel progenitor Runx2, sel
mesenkim, dan osteoblas Sp7 di bawah epitel
matriks kuku pada tikus KO yang bergantung β-
catenin tidak dirangsang untuk berproliferasi
atau menghasilkan BMP4. Selain itu, persarafan
yang bergantung pada Wnt dapat meningkatkan
regenerasi jari karena Sema5a diturunkan
regulasinya di epitel kuku 3 minggu setelah
amputasi pada tikus conditional KO β-catenin.
Data ini sesuai dengan kesepakatan bahwa
denervasi (saraf yang diangkat melalui
pembedahan sebelum amputasi) menekan
pertumbuhan blastema yang serupa dengan yang
diamati pada tikus conditional KO tanpa
ekspresi FGF2 di epitel kuku setelah
denervasi.34,35 Menariknya, meskipun setelah
amputasi proksimal sel matriks kuku, stabilisasi
β-catenin menginduksi ekspresi TCF1 dan
regenerasi matriks distal dan pembentukan sel
blastema yang dipersarafi dengan baik,
stabilisasi β-catenin di epitel kuku tidak
mendorong regenerasi jari setelah amputasi
proksimal niche NSCs. Oleh karena itu,
epidermis matriks proksimal yang tersisa tidak
dapat merespons stabilisasi β-catenin, dan
regenerasi jari tidak dapat dipulihkan, yang
berbeda dengan fungsi matriks distal.
Hasil ini konsisten dengan penghambatan
regenerasi ujung jari yang tepat setelah ablasi
Lgr6, agonis penting dari jalur Wnt yang
menandai NSCs dan memunculkan lempeng
kuku.30 Selain itu, ekspresi Lgr6 tidak hanya
terbatas pada matriks kuku tetapi diekspresikan
secara lebih luas di dalam subset sel di ujung
jari, yaitu di osteoblas tulang dan kelenjar
keringat ekrin. Oleh karena itu, sel yang
mengekspresikan Lgr6 tidak hanya menandai
epitel NSC tetapi juga berkontribusi pada
blastema, yang menunjukkan tidak hanya peran
langsung tetapi juga peran tidak langsung yang
potensial untuk sel yang mengekspresikan Lgr6
selama regenerasi ujung jari.30 Memang, peran
ini telah dikonfirmasi oleh analisis tikus yang
kekurangan Lgr6, yang memiliki cacat
regenerasi kuku dan tulang, tetapi masih belum
jelas apakah osteoblas positif Lgr6 berkontribusi
pada fenotipe ini. Dengan demikian, peran sel-
sel ini dalam homeostasis kerangka normal dan
regenerasi jari masih harus ditentukan di masa
depan.
Secara kolektif, fungsi ganda pensinyalan
Wnt pada garis keturunan NSC yang mengatur
pembentukan dan diferensiasi kuku serta
regenerasi jari tampaknya merupakan
mekanisme kunci yang mengoordinasikan
regenerasi jaringan epitel dan mesenkim pada
regenerasi ujung jari mamalia (lihat Gbr. 8-6).
Memang, yang menarik, beberapa kelainan kuku
pada manusia yang mungkin hanya
memengaruhi kuku termasuk anonychia yang
diturunkan dan displasia kuku bawaan yang
terisolasi. Keluarga yang terkena dampak
dengan anonychia yang diwariskan memiliki
hipoplasia kuku yang parah di mana mutasi pada
R-spondin 4 (Rspo4), yang terlibat dalam jalur
pensinyalan Wnt, telah diidentifikasi, yang
menunjukkan peran penting Rspo4 dalam
perkembangan kuku.36
KESIMPULAN
Sel punca memiliki potensi pembaharuan diri
jangka panjang dan mampu berdiferensiasi
menjadi berbagai jenis sel yang berbeda.
Kesinambungan dan multipotensi ini sangat
penting untuk pemeliharaan jaringan selama
homeostasis dan perbaikan. Karena potensi
regeneratifnya yang luar biasa, memahami
pemeliharaan dan regulasinya akan
membuktikan kegunaannya dalam regenerasi
jaringan dan pengobatan berbagai gangguan.
Penemuan saat ini mengungkap model di
mana sel punca pada organ kuku ada dalam dua
mode aktivasi yang berbeda–siklus lambat dan
aktif berproliferasi–untuk memenuhi kebutuhan
kuku yang terus tumbuh.24,29 Data ini
menunjukkan bahwa organ kuku mengandung
gradien sel punca yang bersiklus lambat hingga
cepat, dengan NPFSCs yang bersiklus lambat di
lipatan proksimal, sel yang lebih aktif di IZ, dan
akhirnya NCSs yang berproliferasi dengan cepat
di daerah matriks proksimal kuku.
Secara kolektif, model ini mendukung
pandangan saat ini tentang dinamika sel punca
dewasa dan potensi di beberapa organ dan
jaringan selama homeostasis dan regenerasi.
Sebagai contoh, penahan label, NPFSCs, dan
NCSs yang berproliferasi dengan cepat
menyajikan hierarki dinamis yang mirip dengan
yang dijelaskan dalam hfSCs di mana beberapa
hfSCs berpartisipasi dalam siklus rambut baru
dan hfSCs lain dari selubung akar luar (ORS)
atas folikel yang sedang tumbuh membentuk
kembali tonjolan baru dengan hfSCs yang tidak
aktif.37 Selama aktivasi tonjolan ini, gradien sel
yang bersiklus lambat hingga cepat diamati di
dalam ORS yang memanjang dari daerah
tonjolan ke arah matriks.
Mengapa organ kuku memiliki dua populasi
sel punca? Salah satu jawabannya mungkin
berasal dari pengamatan terhadap sistem yang
sama dari dua populasi sel punca dengan
dinamika siklus sel yang berbeda dalam usus. Di
dalam usus, sel punca LRCs yang bersiklus
lambat telah diidentifikasi di posisi +4 kripta
usus yang mengekspresikan Bmi1.38,39
Sebaliknya, sel punca yang bersiklus cepat juga
ditemukan di bagian bawah kripta yang
mengekspresikan Lgr5,40 dan kedua populasi sel
punca tersebut mampu berdiferensiasi menjadi 2
semua garis keturunan usus.39 Menariknya, baru-
baru ini, tanpa adanya sel punca Lgr5+ yang
berproliferasi dengan cepat, sel punca Bmi1
dapat mempertahankan pergantian normal usus
sambil mengisi kembali populasi sel punca
Lgr5+.41 Ini menunjukkan bahwa sel Bmi1+,
yang terlokalisasi di mana LRCs ditemukan,
bertindak sebagai populasi sel punca cadangan.
Dengan demikian, sistem cadangan yang serupa
antara dua populasi sel punca pada kuku, yaitu
NPFSCs dan NSCs, mungkin ada untuk
Bab 8 :: Kuku
melindungi pemeliharaan organ kuku secara
keseluruhan. Oleh karena itu, akan menarik
untuk membahas hal ini lebih lanjut di masa
depan. Secara keseluruhan, ini menunjukkan
bahwa NSCs dalam matriks proksimal29
mengintegrasikan lipatan proksimal yang
berdekatan sebagai lokasi NPFSCs
bifungsional.24 Secara kolektif, contoh-contoh
ini menggarisbawahi plastisitas yang melekat
pada populasi sel punca dewasa dalam epitel
kuku, dan NPFSCs yang bersiklus lambat dalam
jaringan yang sangat proliferatif ini dapat
mewakili sistem cadangan untuk NSCs selama
masa stres, cedera, atau deplesi populasi sel
punca.
Semua penemuan menarik tentang populasi
sel punca dalam organ kuku dan hubungan
timbal baliknya serta interaksi timbal balik
antara sel punca dan niche sel punca membantu
mengungkap konsep-konsep baru dalam biologi
sel punca dan memiliki potensi translasi yang
besar yang dapat sangat berdampak pada
pengobatan regeneratif. Memang, dalam
regenerasi ujung jari tikus, telah ditunjukkan
bahwa meskipun epitel kuku dengan sel punca
sangat penting untuk mengatur proses ini,
crosstalk dengan germ-layer dan sel
induk/progenitor yang dibatasi garis keturunan
lainnya sangat penting untuk menyelesaikan
regenerasi ini dengan sukses.42 Dengan
demikian, di masa depan, penelitian ini
berpotensi memulihkan struktur anatomi dan
fungsional dengan mengatur regenerasi jari
penuh, termasuk tulang, persarafan, dan
pembuluh darah dengan kulit dan pelengkap
kulit serta kuku, sehingga bermanfaat bagi
individu dengan amputasi jari.
2 Hasil ini telah membentuk hubungan
langsung antara diferensiasi NSCs dan
regenerasi jari dan menunjukkan bahwa NSCs
mungkin memiliki potensi terapeutik untuk
berkontribusi terhadap pengembangan perawatan
baru untuk pasien yang diamputasi. Ini adalah
persoalan yang sangat penting karena banyak
orang yang terkena amputasi jari tangan atau
kaki yang tidak disengaja di seluruh dunia. Data
regenerasi kuku dan jari kaki baru-baru ini telah
mulai membuka jalan untuk mengungkap
mekanisme yang mendasari yang diperlukan
Bagian 2 :: Struktur dan Fungsi Kulit
untuk mengungkap potensi regeneratif ini. Oleh
karena itu, penemuan baru dalam biologi kuku
akan sangat mungkin meningkatkan pemahaman
kita tentang mekanisme mendasar yang
diperlukan untuk mengatur regenerasi jari
dengan potensi untuk membuka potensi
regeneratif yang luas untuk menyusun kembali
seluruh anggota tubuh di luar regenerasi jari.
Meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan
untuk karakterisasi lebih lanjut dari populasi sel
punca ini dalam organ kuku, data ini dapat
memberikan penjelasan tentang penanda sel
punca yang diduga untuk kuku manusia di masa
depan. Memang, yang menarik, pengamatan
awal pada manusia dari lipatan proksimal ventral
diusulkan untuk menjadi NSCs dalam kuku
manusia embrionik yang sedang berkembang
berdasarkan ekspresi penanda sel punca
tambahan, K15, K19, dan PHLDA1 dengan
karakteristik diam yang dapat mewakili NPFSCs
pada model tikus.23 Sebaliknya, matriks kuku
manusia mengandung sel-sel yang sangat
proliferatif yang ditandai oleh Ki67, mirip
dengan matriks kuku tikus, yang mungkin mirip
dengan sel punca NSCs yang sangat
berproliferasi dalam matriks proksimal pada
tikus.23 Dengan demikian, identifikasi lebih
lanjut, karakterisasi, dan isolasi dua populasi sel
punca yang berbeda pada organ kuku pada
manusia di lipatan proksimal ventral dan matriks
kuku dapat memberikan pemahaman penting
tentang biologi organ kuku pada tingkat
molekuler, yang berpotensi memberikan
wawasan dalam merancang terapi translasi untuk
menumbuhkan kembali bagian yang lebih besar
dari anggota tubuh dan jaringan nonregeneratif
lainnya di masa depan. Oleh karena itu,
mendefinisikan potensi regeneratif NSCs dan
NPFSCs ini dan mekanisme molekuler yang
mengaturnya secara in vivo (dengan tujuan agar
terapi baru) dapat muncul menuju keberhasilan
regenerasi organ kuku dan penyembuhan luka,
termasuk perawatan pasien yang diamputasi.
UCAPAN TERIMA KASIH
Saya menyampaikan permohonan maaf kepada
rekan-rekan yang karyanya tidak dapat
disertakan dalam bab ini. Saya berterima kasih
kepada Dr. Sébastien de Feraudy, MD, PhD,
profesor dan direktur dermatopatologi,
Laboratorium Dermatopatologi UC Irvine
(Irvine, CA), yang telah memberikan gambar
pewarnaan hematoksilin dan eosin pada kuku
manusia setelah biopsi. Saya berterima kasih
kepada Dr. Agnieszka Kobielak atas pembacaan
kritis terhadap naskah ini dan anggota
laboratorium Dr. Krzysztof Kobielak atas diskusi
yang bermanfaat. KK didukung oleh National
Science Centre (NCN) Opus Grant
2015/19/B/NZ3/02948 dan National Institute of
Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases
dari National Institutes of Health Grant R01-
AR061552.
REFERENSI
1. de Berker DAR, Baran R. Science of the nail
apparatus. In: Baran R, de Berker DAR,
Holzberg M, Thomas L, eds. Baran &
Dawber’s Diseases of the Nails and their
Management, 4th ed. Oxford, UK: Wiley-
Blackwell; 2012:1-50.
2. Mecklenburg L, Paus R, Halata Z, et al.
FOXN1 is critical for onycholemmal terminal
differentiation in nude (Foxn1) mice. J
Invest Dermatol. 2004;123(6):1001-1011.
3. Dawber RPR, de Berker DAR, Baran R.
Science of the nail apparatus. In: Baran R,
Dawber RPR, de Berker DAT, et al, eds.
Baran and Dawber’s Diseases of the Nails
and Their Management, 3rd ed. Oxford, UK:
Blackwell Science Ltd; 2001:1-47.
4. Lewis BL. Microscopic studies of fetal and
mature nail and surrounding soft tissue.
AMA Arch Derm Syphilol. 1954;70(6):733-
747.
5. Zaias N, Alvarez J. The formation of the
primate nail plate. An autoradiographic
 study in squirrel monkey. J Invest Dermatol.
1968;51(2):120-136.
6. Norton LA. Incorporation of thymidine-
methyl-H3 and glycine-2-H3 in the nail
matrix and bed of humans. J Invest
Dermatol. 1971;56(1):61-68.
7. de Berker D, Angus B. Proliferative
compartments in the normal nail unit. Br J
Dermatol. 1996;135(4) 555-559.
8. Johnson M, Comaish JS, Shuster S. Nail is
produced by the normal nail bed: a
controversy resolved. Br J Dermatol.
1991;125(1):27-29.
9. Johnson M, Shuster S. Continuous
formation of nail along the bed. Br J
Dermatol. 1993;128(3):277-280.
10. Fuchs E, Tumbar T, Guasch G. Socializing
with the neighbors: stem cells and their
niche. Cell. 2004;116(6): 769-778.
11. Spradling A, Drummond-Barbosa D, Kai T.
Stem cells find their niche. Nature.
2001;414(6859):98-104.
12. Lin H. The stem-cell niche theory: lessons
from flies. Nat Rev Genet. 2002;3(12):931-
940.
13. Watt FM, Hogan BL. Out of Eden: stem cells
and their niches. Science.
2000;287(5457):1427-1430.
14. Cotsarelis G, Sun TT, Lavker RM. Label-
retaining cells reside in the bulge area of
pilosebaceous unit: implications for
follicular stem cells, hair cycle, and skin
carcinogenesis. Cell. 1990;61(7):1329-1337.
15. Cotsarelis G, Cheng SZ, Dong G, et al.
Existence of slow-cycling limbal epithelial
basal cells that can be preferentially
stimulated to proliferate: implications on
epithelial stem cells. Cell. 1989;57(2):201-
209.
16. Albers KM, Setzer RW, Taichman LB.
Heterogeneity in the replicating population
of cultured human epidermal keratinocytes.
Differentiation. 1986;31(2):134-140.
17. Bickenbach JR, Chism E. Selection and
extended growth of murine epidermal stem
cells in culture. Exp Cell Res.
1998;244(1):184-195.
18. Tumbar T, Guasch G, Greco V, et al. Defining
the epithelial stem cell niche in skin.
Science. 2004;303 (5656):359-363.
19. Leung Y, Kandyba E, Chen YB, et al. Label
retaining cells (LRCs) with myoepithelial
characteristic from the proximal acinar
region define stem cells in the sweat gland.
PLoS One. 2013;8(9):e74174.
20. Lu CP, Polak L, Rocha AS, et al. Identification
of stem cell populations in sweat glands
2
and ducts reveals roles in homeostasis and
wound repair. Cell. 2012; 150(1):136-150.
21. Nakamura M, Tokura Y. The localization of
labelretaining cells in eccrine glands. J
Invest Dermatol. 2009;129(8):2077-2078.
22. Nakamura M, Ishikawa O. The localization
of label-retaining cells in mouse nails. J
Invest Dermatol. 2008; 128(3):728-730.
23. Sellheyer K, Nelson P. The ventral proximal
nail fold: stem cell niche of the nail and
equivalent to the follicular bulge—a study
Bab 8 :: Kuku
on developing human skin. J Cutan Pathol.
2012;39(9):835-843.
24. Leung Y, Kandyba E, Chen YB, et al.
Bifunctional ectodermal stem cells around
the nail display dual fate homeostasis and
adaptive wounding response toward nail
regeneration. Proc Natl Acad Sci U S A.
2014;111(42):15114-15119.
25. Kobielak K, Pasolli HA, Alonso L, et al.
Defining BMP functions in the hair follicle
by conditional ablation of BMP receptor IA.
J Cell Biol. 2003;163(3):609-623.
26. Cai J, Ma L. Msx2 and Foxn1 regulate nail
homeostasis. Genesis. 2011;49(6):449-459.
27. Godwin AR, Capecchi MR. Hoxc13 mutant
mice lack external hair. Genes Dev.
1998;12(1):11-20.
28. Kobielak K, Stokes N, de la Cruz J, et al. Loss
of a quiescent niche but not follicle stem
cells in the absence of bone morphogenetic
protein signaling. Proc Natl Acad Sci U S A.
2007;104(24):10063-10068.
29. Takeo M, Chou WC, Sun Q, et al. Wnt
activation in nail epithelium couples nail
growth to digit regeneration. Nature.
2013;499(7457):228-232.
30. Lehoczky JA, Tabin CJ. Lgr6 marks nail stem
cells and is required for digit tip
regeneration. Proc Natl Acad Sci U S A.
2015;112(43):13249-13254.
31. Borgens RB. Mice regrow the tips of their
foretoes. Science. 1982.217(4561):747-750.
32. Mohammad KS, Day FA, Neufeld DA. Bone
growth is induced by nail transplantation in
amputated proximal phalanges. Calcif
Tissue Int. 1999;65(5):408-410.
33. Zhao W, Neufeld DA. Bone regrowth in
young mice stimulated by nail organ. J Exp
Zool. 1995;271(2): 155-159.
34. Mohammad KS, Neufeld DA. Denervation
retards but does not prevent toetip
 regeneration. Wound Repair Regen.
2000;8(4):277-281.
35. Brockes JP. The nerve dependence of
amphibian limb regeneration. J Exp Biol.
1987;132:79-91.
36. Blaydon DC, Ishii Y, O’Toole EA, et al. The
gene encoding R-spondin 4 (RSPO4), a
secreted protein implicated in Wnt
signaling, is mutated in inherited
anonychia. Nat Genet. 2006;38(11):1245-
1247.
37. Hsu YC, Pasolli HA, Fuchs E. Dynamics
between stem cells, niche, and progeny in
the hair follicle. Cell. 2011.144(1):92-105.
38. Potten CS, Owen G, Booth D. Intestinal
stem cells protect their genome by
selective segregation of template DNA
strands. J Cell Sci. 2002;115(Pt 11):2381-
2388.
39. Sangiorgi E, Capecchi MR. Bmi1 is
expressed in vivo in intestinal stem cells.
Nat Genet. 2008;40(7):915-920.
40. Barker N, van Es JH, Kuipers J, et al.
Identification of stem cells in small intestine
and colon by marker gene Lgr5. Nature.
2007;449(7165):1003-1007.
41. Tian H, Biehs B, Warming S, et al. A reserve
stem cell population in small intestine
renders Lgr5-positive cells dispensable.
Nature. 2011;478(7368):255-259.
42. Rinkevich Y, Lindau P, Ueno H, et al. Germ-
layer and lineage-restricted
stem/progenitors regenerate the mouse
digit tip. Nature. 2011;476(7361):409-413.