Prinsip-Prinsip Dasar

Penggunaan Kemoterapi
Pada Kanker
Jimmy Posangi
Bagian Farmakologi dan Terapi
FK UNSRAT

Tiga cara utama pengobatan kanker

- Operasi
- Radioterapi
- Kemoterapi

Kemoterapi dimulai pada tahun 1942

ketika ditemukannya nitrogen mustard

Etiologi Kanker
Pertumbuhan abnormal dari
sel kanker disebabkan oleh
adanya perobahan pada DNA
yang disebabkan oleh bahan
kimia, virus, radiasi dll

HUBUNGAN KEMOTERAPI DAN

GROWTH FRACTION
Growth fraction dari
jaringan adalah penentu
utama kepekaannya
terhadap kemoterapi

Growth Fraction = proliferasi sel /G0

G0

Resting

Mitosis
M
G1

Synthesis of
components G2
needed for
mitosis

Synthesis of
components
needed for
DNA synthesis

Synthesis of DNA

Kepekaan antikanker
- Lebih peka pada sel kanker yang
mempunyai nilai growth fraction
tinggi
- Sel normal yang mempunyai growth
fraction tinggi seperti sumsum tulang,
epitel sal.pencernaan, folikel rambut,
dan sel-sel pembentuk sperma

Kepekaan antikanker
(sambungan)

- Growth fraction tumor solid

rendah,
- Growth fraction kanker
diseminated tinggi (leukemia
dan limfoma), kepekaan tinggi

HAMBATAN KEMOTERAPI
- Toksisitas pada sel normal
- Sel kanker harus mati 100%
- Kesulitan diagnosa dini
- Tumor solid kurang berespons

HAMBATAN KEMOTERAPI
(samb.)

- Resistensi obat
- Heterogenitas sel tumor
- Keterbatasan obat mencapai sel
tumor

HAMBATAN KEMOTERAPI

Toksisitas pada sel normal

- Dosis tidak boleh melebihi
kemampuan toleransi dari sel
normal
- Tidak selektif (seperti
antimikroba)

HAMBATAN KEMOTERAPI Sel

kanker harus mati 100%

- Satu sel saja dapat
berproliferasi
- 100% mati tidak mungkin
dicapai karena sulit diketahui
kapan hal ini telah dicapai

HAMBATAN KEMOTERAPI

Kesulitan diagnosa dini

- Diagnosa dini sulit kecuali kanker
serviks (teknik Pap Smear)
- Diagnosa lanjut telah terjadi:
1. Metastase
2. Tumor menjadi kurang peka thdp
obat
3. Keadaan umum penderita telah
menurun

HAMBATAN KEMOTERAPI

Tumor solid kurang

berespons
- Penurunan growth fraction, sel G0
bertambah (Gompertzian kinetics)
- Kepekaan tumor solid ditingkatkan
dengan debulking (operasi atau
radiasi) supaya terjadi recruitment

Gompertzian tumor growth curve

showing the relationship between
tumor size and clinical status

NUMBER OF CANCER CELLS (log scale)

Lethal tumor burden

One
Trillion Symptom becoming
incapacitating

One
Billion

One
million

Diagnosis & early

symptoms

Sub clinical

1 kg (LETHAL)

SHORTER GROWTH FRACTION

LONGER DOUBLING TIME

1 gm
(SMALLEST DETECTABLE)

1 mg
HIGHER GROWTH FRACTION
SHORTER DOUBLING TIME

One
thousand

1 g

Time

HAMBATAN KEMOTERAPI

Resistensi obat
- Sel kanker dapat berubah
menjadi resisten terhadap obat
(mutasi)
- P-glucoprotein bekerja
memompa obat keluar dari sel

HAMBATAN KEMOTERAPI

Heterogenitas sel-sel tumor

Tumor mengandung populasi sel
yang berbeda-beda dalam:
- morfologi
- angka pertumbuhan
- kemampuan metastasis

HAMBATAN KEMOTERAPI

Keterbatasan obat memasuki

sel-sel tumor
- Lokasi tumor yg sulit mendapat
suplai darah menyebabkan jumlah
obat yang masuk terbatas
- Tumor solid besar,vaskularisasinya
sedikit
- Antikanker sulit melewati sawar otak

STRATEGI MENCAPAI EFEK MAKSIMUM

KEMOTERAPI
- Pemberian intermiten
- Pemberian kombinasi
- Mengoptimasikan jadwal
pemberian
- Pemberian regional

STRATEGI MENCAPAI EFEK

MAKSIMUM KEMOTERAPI
Pemberian intermiten
- Tujuan kemoterapi ialah
mematikan sel neoplastik 100%
sambil membatasi kematian sel
normal
- Sel normal diberikan kesempatan
untuk bertumbuh lagi

CELLS REMAINING

Normal
cells
(Arrows indicate times of drug administration)

Cancer
cells
TIME

STRATEGI MENCAPAI EFEK

MAKSIMUM KEMOTERAPI
Pemberian kombinasi
- Lebih efektif dari satu obat
- Keuntungan:
1. Mengurangi resistensi obat
2. Meningkatkan daya mematikan
3. Mengurangi kerusakan sel normal

Single Drug Treatment Versus Combination Chemotherapy

Type of Cancer

Acute lymphocytic
leukemia of
childhood

Method of Treatment and

Drug Employed
Single Drug Therapy
Daunorubicin
Prednisone
Vincristine
Combination Chemotherapy
Prednisone + vincristine
Prednisone + vincristine +
daunorubicin

Percent of Patients
With Complete
Remission
38
63
57
90
97

Single Drug Treatment Versus Combination Chemotherapy

Type of Cancer

Method of Treatment and Drug

Employed

Single Drug Therapy

Vincristine
Prednisone
Procarbazine
Hodgkins disease Mechlorethamine
Combination Chemotherapy
Vincristine + prednisone +
mechlorethamine +
procarbazine

Percent of Patients
With Complete
Remission
<10
< 5
<10
20
81

Responses of cyclophospamide and vincristine alone

and in combination

Therapeutic Regimen

Toxicity

Anticancer
Neutropenia Neurotoxicity
Effect

Cyclophospamide

++

++

Vincristine

++

++

++++

++

++

Cyclophospamide +
Vincristine

Acuan untuk memilih obat:

1. Obat harus efektif pada pemberian tunggal
2. Tiap obat harus mempunyai mekanisme
berbeda
3. Obat-obat harus mempunyai efek toksik
yang berbeda

STRATEGI MENCAPAI EFEK

MAKSIMUM KEMOTERAPI
Mengoptimasikan jadwal pemberian
Effect of Dosing Schedule on Therapeutic Responses
Experimental
group

Dosage size

Dosing
schedule

Mice surviving

240 mg/kg

1 dose/day*

None

II

15 mg/kg

8 dose/day*

100%

* Cytarabine was administered on days 2, 6, 10, 14 after mice

were inoculated with leukemia cells

STRATEGI MENCAPAI EFEK

MAKSIMUM KEMOTERAPI
Pemberian regional
- Daya mematikan tinggi
- Toksisitas sistemik rendah
- Teknik (intra arteri, intrathecal,
intrakavitas)

PENATALAKSANAAN TOKSISITAS
ANTIKANKER
Penekanan sumsum tulang
1. Neutropenia, pemberian CSF, GMCSF
2. Trombositopenia, pemberian
platelet
3. Anemia, jarang terjadi

PENATALAKSANAAN TOKSISITAS
ANTIKANKER
Gangguan saluran pencernaan
growth fraction tinggi sehingga
terjadi
stomatitis dan diare,
kemoterapi
dihentikan
rangsangan pada zona triger
kemoreseptor sehingga terjadi mual
muntah, premedikasi antimuntah

PENATALAKSANAAN TOKSISITAS
ANTIKANKER
Toksisitas penting lainnya
- Alopecia
- Toksisitas alat reproduksi
- Hiperuricemia

PENGAMBILAN KEPUTUSAN
UNTUK PENGOBATAN
- Penderita harus dijelaskan baik
buruknya
- Tiga keuntungan: sembuh, paliatif,
perpanjangan hidup
- Keadaan umum penderita berdasarkan
Karnofsky Performance Scale (<40
tidak sanggup menerima kemoterapi)

Karnofsky Performance
Scale Criteria
Definition
Percent
Able to carry on
normal activity and
work; no special
care needed

100
90
80

Unable to work;
able to live at
home and care for
most personal
needs; a varying
amount of
assistance needed

70
60
50

Normal; no complain; no evidence

of disease
Able to carry on normal activity;
minor signs or symptom of
disease
Normal activity with effort; some
signs or symptom of disease
Cares for self; unable to carry on
normal activity or do active work
Requires occasional assistance;
able to care for most needs
Requires considerable assistance
and frequent medical care

Definition
Unable to care
for self; requires
equivalent of
institutional or
hospital care;
disease may be
progressing
rapidly

Percent
40
30
20

10
0

Criteria
Disabled; requires special care
and assistance
Severely disabled; hospitalization
is indicated although death or
imminent
Very sick; hospitalization
necessary; active supportive
treatment necessary
Moribund; fatal processes
progressing rapidly
Death

KLASIFIKASI OBAT ANTIKANKER

Cytotoxic
Alkylating agents
Antimetabolites
Antitumor antibiotics
Mitotic Inhibitors
Miscellaneous

G0

Resting

Mitosis
M
G1

Synthesis of
components G2
needed for
mitosis

Synthesis of
components
needed for
DNA synthesis

Synthesis of DNA

Alkylating agents

Nitrogen Mustard

Nitrosoureas

Cyclophosphamide
Chlorambucil
Ifosfamide
Melphalan
Mechlorethamine
Carmustine
Lomustine
Streptozocin

Ethylenimines

Triazenes

Others

TEM
Thiotepa
Altretamin
Dacarbazine
Busulfan
Carboplatin
Cisplatin

Antimetabolites
Folic acid analogues Methotrexate

Pyrimidine analogues

Cytarabine
Fluorouracil
Floxuridine
Gemcitabine

Purine analogues

Mercaptopurine
Thioguanine
Fludarabine
Pentostatine
Azathioprine
Cladribine

Antitumor antibiotics
Bleomycin
Dactinomycin
Daunorubicin
Doxorubicin
Idarubicin
Epirubicin
Mitomycin
Mitoxantrone
Plicamycin

Mitotic Inhibitors
Vinblastin
Vincristine
Vinorelbine
Paclitaxel
Docetaxel

Hormones and hormone antagonists

Androgen

Fluoxymesterone
Testosteron

Antiandrogen

Flutamide

Estrogen

Diethylstilbestrol
Ethinyl estradiol

Estrogen mustard Estramustine

Antiestrogen

Tamoxifen

Progestins

Medroxyprogeteron
Megestrol

Gn-RH analogues Leuprolide

Goserelin

Glucocorticoid

Prednisone

Bilogic Respons Modifiers

Interferon alfa-2a
Interferon alfa-2b
Interleukin-2 (aldesleukin)
Levamisole

Epipodophyllotoxins

Etoposide
Teniposide

Enzyme

L-Asparginase

Miscellaneous
Hydroxyurea
Procarbazine
Mitotane

Obat alami produksi TRADIMUN

Nama

Kandungan

Curlonga
Curzedo
Androhep
No-Flam
Gynura
Allium
Crucifera

Kunir/Kunyit
Kunir putih
Sambiloto
Jinten hitam
Sambungnyowo
Bawang putih
Sawi putih

Obat alami produksi TRADIMUN (Samb)

Nama

Kandungan

Centella
Aloe
Typhonium
Vinca
Solanig
Phylanthus
Morinda
Benalu

Pegagan
Lidah buaya
Keladi tikus
Tapak dara
Solanumnigrum
Meniran
Mangkudu
Benalu buah