Pengetahuan Penting

Tentang
Diabetes Mellitus
(DM)
 APA ITU
DIABETES MELLITUS?
 Definisi
Suatu kondisi / penyakit dimana didapatkan kadar
gula darah yang tinggi (=hiperglikemia) secara kronik,
sehingga dapat menyebabkan berbagai komplikasi
pada berbagai organ tubuh.

Menurut ADA (American Diabetes Association, 2005)

merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan
karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan
sekresi insulin, kerja insulin (resistensi insulin) atau
kedua-duanya.
Komplikasi-komplikasi Kronik
dari DM
Kadar glukosa  jangka lama

Perlekatan glukosa dng. protein sel (AGE)

Perubahan fungsi sel

Komplikasi
Mikroangiopati
Makroangiopati
Neuropati
 Komplikasi-komplikasi Kronik
dari DM
• Mikrovaskuler
•Pembuluh darah mata (retinopati diabetik)
•Pembuluh darah ginjal (nefropati diabetik)
• Makrovaskuler
•Pembuluh darah jantung (koroner)
•Pembuluh darah otak
•Pembuluh darah tepi (perifer)
• Neuropati (saraf)
 Kadar Gula Darah sebagai patokan
penyaring dan diagnosis
Bukan DM Belum pasti DM DM

Kadar glukosa darah sewaktu Plasma vena < 100 110 – 199  200

Darah kapiler < 90 90 – 199  200

Kadar glukosa darah puasa Plasma vena < 100 110 – 125  126

Darah kapiler < 90 90 – 109  110

Kadar Glukosa darah : mg/dL

Pemeriksaan penyaring (skrining): bagi mereka yang tidak bergejala (ada

risiko)  risiko-risiko a.l: obesitas, memiliki keluarga/saudara langsung yang
terkena diabetes (anak penyandang diabetes), hipertensi, dll

Uji diagnosis: bagi mereka yang memperlihatkan gejala DM. Mungkin

memerlukan 2 kali pemeriksaan pada hari yang berbeda.
Source : Konsensus DM 2006
 Diagnosis DM
140 GDS 200

D
N TGT M

110 GDP 126

 Klasifikasi DM
Destruksi sel beta, umumnya menjurus ke defisiensi insulin absolut
Tipe 1
Autoimun
Idiopatik

Tipe 2 Bervariasi, mulai yang terutama dominan resistensi insulin disertai

defisiensi insulin relatif sampai yang terutama defek sekresi insulin
disertai resistensi insulin
Defek genetik fungsi sel beta
Tipe Lain Defek genetik kerja insulin
Penyakit eksokrin pankreas
Endokrinopati
Karena obat/zat kimia
Infeksi
Sebab imunologi yang jarang
Sindrom genetik lain yang berkaitan dengan DM
DM
Gestasional

Source : Konsensus DM 2006

 DM tipe 1
 Prevalensi di Indonesia sangat kecil

 Penyebab : proses autoimun atau idiopatik (tak diketahui)

 Pengobatan dengan insulin adalah mutlak

 Mencegah kematian karena komplikasi akut
 Memperbaiki gejala hiperglikemi
 Mencegah komplikasi lanjut (mikrovaskular)

 Penelitian utama : DCCT (Diabetes Control and Complication Trial)

 Metode pemberian insulin yang sering digunakan :

“split-mixed” program (2 x suntikan perhari) dengan kombinasi
insulin kerja cepat dan insulin kerja menengah
“basal-bolus” program (3 x suntikan insulin kerja cepat + 1 x
insulin kerja menengah)
 DM tipe 2

Tipe DM yang utama di Indonesia (~ 98%)

Kombinasi antara defisiensi insulin relatif dan resistensi insulin

Bersifat progresif, dimana produksi insulin akan makin berkurang dan

kebutuhan insulin eksogen akan meningkat

Pengobatan umumnya dengan 1 / lebih OHO, tetapi makin lama

kontrol glukosa makin menurun sehingga perlu insulin

Penelitian utama : UKPDS dan Kumamoto

Faktor2 Risiko DM tipe-2
Usia > 45 tahun

Berat badan lebih : BBR >110% BBI atau IMT >23 kg/m²

Hipertensi ( 140/90 mmHg)

Riwayat DM dalam garis keturunan

Riwayat abortus berulang, melahirkan bayi cacat atau BB

lahir bayi > 4000 gram

Kolesterol HDL  35 mg/dL dan atau trigliserida  250

mg/dL.
 Perjalanan Alamiah DM T2

Insulin sensitivity Insulin secretion

Type 2
30% 50%
diabetes
50% IGT 70-100%

70% Impaired glucose 150%

metabolism
100% Normal glucose metabolism 100%

Diabetes Obes Metab 1999; 1(1): S1

 Profil sekresi insulin (DM T2 dan orang sehat)

800
Healthy people
Insulin secretion (pmol/min)

700
Type 2 diabetic patients
600

500

400

300

200

100

6am 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am

Polonsky KS. Et al., 1988
Time
BAGAIMANA TATALAKSANA
DIABETES MELLITUS?
Pilar Penatalaksanaan DM tipe-2
1. edukasi

Pilar
4.obat penata- 2. gizi medik
laksanaan

3. Aktivitas
fisik

Source : Konsensus DM 2006

 Intervensi Farmakologik
Obat Hipoglikemik Oral (OHO/OAD)
Meningkatkan sekresi insulin oleh sel beta Sulfonilurea
Pemicu Sekresi
Insulin Pilihan utama untuk pasien dengan BB normal/kurang namun Glinid
masih boleh diberikan untuk BB berlebih

Menurunkan resistensi insulin dengan meningkatkan jumlah Tiazolidindion

Penambah orotein pengangkut glukosa shg meningkatkan pengambilan (Rosiglitazon,
sensitivitas insulin glukosa perifer pioglitazon)
Kontra indikasi pada pasien gagal jantung
TZD tidak digunakan sebagai obat tunggal
Menurunkan glukoneogenesis disamping memperbaiki Biguanida -
Penghambat ambilan glukisa perifer Metformin
Glukoneogenesis
Penggunaan terutama pada orang gemuk
Kontra indikasi pada pasien dengan gangguan fs ginjal
(kreatinin serum > 1.5)
Mengurangi absorbsi glukosa di usus halus shg mempunyai Acarbose
Penghambat efek menurunkan kadar glukosa darah setelah makan
Glukosidase alpha
Tidak menimbulkan efek samping hipoglikemi
(Acarbose)
Menghambat kerja dari enzim DPP-4 sehingga memacu Sitagliptin
Penghambat enzim sekresi insulin yang tergantung kadar glukosa dan
DPP-4 menghambat sekresi dari glukagon Vildagliptin

Source : ADA/EASD Guideline 2008

 Mekanisme Kerja, Efek samping utama
dan pengaruh terhadap penurunan A1c
Cara Kerja Utama E.S. Utama Penurunan A1c
Sulfonilurea Meningkatkan sekresi insulin BB naik, hipoglikemi 1–2%

Glinid Meningkatkan sekresi insulin BB naik, hipoglikemi 0.5 – 1.5 %

Biguanida- Menekan prod glukosa & Diare, dispepsis, asidosis 1–2%

Metformin menambah sensitivitas thd laktat
insulin

Penghambat α- Menghambat absorbsi glukosa Flatulens/kembung, tinja 0.5 – 0.8 %

glukosidase lembek

TZD menambah sensitivitas thd Edema 0.5 – 1.4 %

insulin

Penghambat Memicu sekresi insulin dan Peningkatan risiko infeksi 0.5 – 0.8 %
DPP-4 menghambat sekresi glukagon

Insulin Menekan prod glukosa hati, BB naik, hipoglikemi 1.5 – 3.5 %

stimulasi pemanfaatan glukosa  Potensial sampai
normal
Source : ADA/EASD Guideline 2008
 INSULIN
Merupakan protein dengan 2 rantai A dan B

Diproduksi oleh sel ß pulau Langerhans di pankreas

Pankreas dewasa mengandung 200 unit (= 8 mg) insulin

Dalam 24 jam :
50% total insulin diproduksi dalam kondisi basal
50% lainnya sebagai response terhadap asupan makanan

Kisaran (range) insulin basal = 18 – 32 U / 24 jam

Sekresi insulin berlangsung secara pulsatif setiap 1.5 – 2 jam

Joslin
HUMAN INSULIN
SIRKULASI INSULIN

Insulin bersirkulasi bebas

T 1/2 dalam sirkulasi : 4 –5 menit

Jika terikat dengan reseptor insulin,

maka T 1/2 menjadi beberapa jam.
 FUNGSI UTAMA INSULIN

 Mempermudah masuknya glukosa ke dalam sel pada otot (a.l. otot

rangka, otot jantung, otot polos), lemak dan jaringan

 Mempermudah sintesis glikogen dalam hati (glukosa diubah menjadi

glikogen)

 Menghambat pemecahan lemak dari jaringan lemak

 Mempermudah sintesis protein dan mencegah pemecahan protein

terutama pada otot.
Glukosa Darah & Insulin
GLUKOSA DARAH

PUASA PRANDIAL

Produksi Glukosa
oleh Hepar Beban Glucosa
(Hepatic Glucose (makanan)
Production)

INSULIN INSULIN
BASAL PRANDIAL
 Insulin Basal & Prandial

• Sekresi insulin basal : dipertahankan terus menerus dalam jumlah

relatif tetap (~1 U/jam) - untuk mempertahankan GDP

• Sekresi insulin prandial : terjadi waktu makan

Menghasilkan peningkatan yang tajam (5-10 x kadar basal) dalam
waktu singkat (½ - 1 jam) dan kembali ke keadaan basal dalam waktu
2-4 jam (normal)
 INSULIN

Insulin Endogen
Insulin Eksogen
 INSULIN ENDOGEN
 Insulin = salah satu hormon yang disekresi oleh sel beta yang
berada di pulau Langerhans di dalam pankreas

 Polipeptida dengan BM ± 6000

 Terdiri dari 51 asam amino, tersusun atas 2 rantai; rantai A 21 a.a

dan rantai B 30 a.a.

 Antara rantai A dan B ada 2 jembatan disulfida yaitu antara A-7 dgn
B-7 dan A-20 dgn B-19, selain itu ada 1 ikatan lagi di A-6 dgn A-11
 INSULIN EKSOGEN (1)

INSULIN

SPESIES LAMA KEKUATAN

KERJA INSULIN

Sapi Singkat
Menengah
Babi
NPH
Zn
Human
Insulin
Panjang
Bifasik
 INSULIN EKSOGEN (2)
Insulin preparation Onset of action Peak of action (hrs) Duration of action (hrs)
Rapid-acting (kerja sangat cepat)
Insulin glulisine 5–15 mins 1–2 3–4
Insulin lispro/aspart 5–15 mins 1–2 3–4
Short-acting (kerja singkat)
Regular human insulin 30–60 mins 2–4 6–8
Intermediate-acting (kerja
menengah)
NPH 1–3 hrs 5–7 13–16
Lente 1–3 hrs 4–8 13–20
Detemir — 4–6 20
Long-acting (kerja panjang)
Insulin glargine 1–2 hrs No peak 24
Ultralente 2–4 hrs 8–14 <20
Premixed (kerja bifasik)
Insulin lispro 75/25 10 mins 1–4 10–20
Insulin aspart 70/30 10 mins 1–4 16–20
 INDIKASI INSULIN

DM tipe-2

Diabetes tipe-1

Diabetes pada kehamilan

Diabetes yang gagal dengan OHO / OAD

 Insulin Kerja Panjang yang Ideal

1 suntikan perhari  bekerja 24 jam

Tanpa puncak / puncak pada saat yang tepat
Aman
• Tidak ada efek toksik
• Tidak ada efek mitogenik
• Tidak ada efek imunogenik
Variasi intrasubyek dan intersubyek yang rendah
Penanganan yang mudah
• Suntikan pada tempat yang berbeda
• Suntikan pada waktu yang berbeda
• Tidak perlu pencampuran
Kontrol glikemik yang bagus
Tingginya tingkat penerimaan dan kepuasan thd pengobatan
 Structure

Gly
A chain
1 5 10 15 20 Asn
Substitution

B chain
1 5 10
10 15
15 19 25 30
Extension
Asparagine at position A21 replaced by ArgArg
glycine
Provides stability

Addition of 2 arginines at the C-terminus of

the B chain
Soluble at slightly acidic pH

1. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.

2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.
Mechanism of Action

The mechanics of sustained release1,2Injection of an acidic solution

(pH 4.0)3

Microprecipitation of insulin glargine
in subcutaneous tissue (pH 7.4)3

Slow dissolution of free insulin
glargine hexamers from
microprecipitates (stabilised
aggregates)3

Protracted action3

Balance state at day 2 with 1 injection/day and without accumulation

1. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product

Characteristics. 2002.
Administration of Lantus Injection

SC once a day1,2
Not intended for intravenous
administration1,2
Must not be diluted or mixed with any
other insulin or solution1,2
Available in 3-mL cartridge and 10-mL
vial for injection1,3
Continuous rotation of injection site
within a given area may help reduce or prevent
SC, subcutaneously.
injection-site reactions 1
©
1. Lantus (insulin glargine) US PI. 2002.
 Apidra: Struktur
Recombinan human insulin analog

Qualitative composition

Formula unik dari insulin glulisine Human Lispro Aspart Glulisine

Insulin
Components Function

Glycerol (85%) tonicity agent x x x ---

Zinc complexing agent x x x ---

Polysorbate 20 stabilising agent --- --- --- x

Becker RHA . Diabetes Ther & Tech 2007;9(1)109-21

Apidra: Mekanisme kerja
Substitusi dari 2 aa mempercepat pembentukan
monomer dan memfasilitasi penyerapan yang cepat
(rapid) dari jaringan slama disuntikan secara SC
Insulin glulisine memiliki profil farmakokinetik yang
menyerupai respon insulin mealtime fisiologis

Pada larutan, human insulin berkaitan erat dengan

bentuk dimer, heksamer dan bentuk yang lebih
kompleks

Monomer=1.2 nm, Hexamer=2.3 nm Kecepatan penyerapan tergantung pada berat
Capillary pore=1 nm molekul
Action: Apidra terikat dengan reseptor
insulin pada jaringan meningkatkan

pengambilan glukosa Analog dengan bentuk heksamer yang tidak stabil akan
meningkatkan kecepatan absorbsi

1.Becker RHA . Diabetes Ther & Tech 2007;9(1)109-21. 2. Hollemen F, et al. N Engl J Med 1997;337:176–83 (adapted from Brange 1988)
 PROFIL FISIK DAN KIMIAWI

FORMULA EMPIRIK C24 H34

N4 05 S

BERAT MOLEKUL 490.62

TITIK LELEH 207 °C

15
TERIMA KASIH