Terapi IOL dengan Exjade

Nama Dokter
TOPIK

Manajemen Terapi IOL berdasarkan guideline

Kelebihan kadar besi di organ jantung vs organ hati
Terapi kelasi besi lini pertama menurut TIF Guideline
Indikasi Exjade (Deferasirox)
Tatalaksana Thalassemia

Tatalaksana Thalassemia Mayor Menurut PHTDI

Dimulai bila :

Feritin ≥ 1000 ng/mL

atau
Saturasi transferrin ≥ 55%
atau
Sudah menerima transfusi PRC 3-5 liter atau 10-20 kali

Panduan Penatalaksanaan Thalassemia Mayor, Perhimpunan Hematologi Dan Transfusi

Darah Indonesia 2011, page 7
 Iron Overload

Kelebihan kadar besi pada Hati lebih dulu terjadi

Berat
Kadar besi di jantung, T2*

(16.8%)
< 10
Asupan zat besi tanpa terapi
Sedang kelasi besi dari baseline
(20.1%)
10–20
Dampak jangka panjang tanpa
terapi kelasi besi

Dampak awal terapi kelasi besi

Normal
(63.1%) pada jantung dan hati
> 20
Dampak jangka panjang terapi
kelasi besi

Normal Sedang Berat

15.9% 19.6% 64.5%

Jumlah Zat Besi dalam tubuh

Zat Besi pada hati <7 7–15 > 15
Estimasi dengan SF < 1,000 1,000–2,500 > 2,500 SF = Serum Ferritin

Noetzli LJ, et al. Blood. 2008;112:2973-8.

 Iron Overload

Angka Kematian karena gangguan Hati menjadi

semakin menonjol
Data dari studi di Yunani

25
Mortalitas karena jantung
Mortalitas karena hati
20

15
Jumlah pasien

10

0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Tahun

Angka kematian karena gangguan jantung terus menurun, sementara angka kematian karena
gangguan hati terus meningkat selama 10 tahun

Voskaridou E, et al. Ann Hematol. 2012;91:1451-8.

 EXJADE 1st Line

Exjade sebagai Terapi Lini Pertama

TIF TdT 2014

“Deferasirox (DFX) was
developed as a once-daily oral
monotherapy for the treatment of
transfusional iron overload. The
drug has been licensed as first-
line monotherapy for
thalassaemia major in over 100
countries worldwide”

Thalassaemia International Federation, Guidelines For The Management of TdT 3rd Edition 2014,
page 64
 Mekanisme Kerja

Mekanisme Kerja

 Deferasirox adalah zat aktif pengikat

besi (Fe3+)
 Bentuknya adalah ligan tridentat yang
mengikat besi dengan afinitas tinggi
(rasio 2:1)
 Deferasirox akan membuang
kelebihan zat besi, terutama melalui
feses
 Memiliki afinitas rendah terhadap Zinc
dan Tembaga, sehingga tidak
menurunkan kadar serum kedua zat
tersebut

Exjade. Product Information. BPOM Approval 17 Oct 2017

Indikasi

Indikasi Deferasirox
Deferasirox adalah kelasi besi aktif untuk
pengobatan kelebihan zat besi kronis pada
pasien Thalassemia
Untuk pasien dewasa dan anak >6 tahun dengan
kelebihan zat besi kronis akibat transfusi darah
(transfusional haemosiderosis) pada β-
thalassemia, penyakit sel sabit dan anemia
langka lainnya
Exjade juga dipakai pada pasien anak usia 2-5
tahun yang tidak dapat diterapi dengan
deferoxamine atau yang telah terbukti tidak efektif
Untuk pasien dewasa dan anak berusia >10
tahun dengan sindrom thalassemia NTdT dan
kelebihan zat besi

Exjade. Product Information. BPOM Approval 17 Oct 2017

Efikasi
berdasarkan
studi klinis
 Serum Ferritin

Hubungan linear antara LIC dan total

zat besi dalam tubuh
300 Regression line and 95% confidence limits ● Hasil penelitian ini
(upper and lower) are shown
menunjukkan hubungan
Total body iron stores (mg/kg)

250 linear antara total zat

besi dalam tubuh dan
200
LIC (R=0.98, P<0.001)

150 ● LIC adalah indikator

standar untuk total zat
100
besi dalam tubuh
50

0
0 5 10 15 20 25
LIC (mg Fe/g dw)

Total iron body stores = 10.6 (LIC)

Angelucci E et al. N Engl J Med 2000;343:327–331

 LIC dan SF

Terapi dengan Deferasirox selama 3 tahun dapat menurunkan

LIC dan SF
BL LIC: 28.6 mg/g dw

LIC Serum ferritin

Median serum ferritin ± IQR, ng/mL

45 49.3% reduction 10,000 45.7% reduction
Mean LIC ± SD, mg/g dw

40 9000
35 8000
30 7000
28.6 6000 5575
25
20 5000 4044*
20.7* 4000 3012*
15 2917*
16.5* 14.8* 3000
10
2000
5
*P< 0.001 versus BL 1000
0 * P<0.001 vs BL
0
BL 12 24 36 BL 12 24 36
Time, months
Time, months

EPIC sub-study: 3 years, 71 patients, LIC analysed by R2-MRI.

Myocardial T2* >5–<20 ms; LVEF ≥56%; serum ferritin >2500 ng/mL; LIC >10 mg/g dw; lifetime
minimum of 50 transfused blood units. IQR, interquartile range; LVEF, left ventricular ejection
fraction; MRI, magnetic resonance imaging.

Pennell DJ et al. Haematologica 2012;97:842–848. EPIC cardiac sub-study; single-arm,

prospective, multicentre study; n=71.
 Exjade 5 Tahun

Deferasirox menurunkan LIC dan kelebihan zat besi total

pada tubuh selama 5 tahun

DFX cohort Crossover cohort†

BL LIC: 17.4 to 9.6 mg/g dw BL LIC: 12.5 to 9.3 mg/g dw
30 mg/kg/day 30 mg/kg/day
40 40
11,000 11,000
10,000 35 10,000 35

Mean LIC ± SD (mg/g dw)

Mean LIC ± SD (mg/g dw)

Mean actual DFX dose

Mean actual DFX dose

Median serum ferritin

Median serum ferritin

9000 30 9000 30

±SD (mg/kg/day)

±SD (mg/kg/day)
±range (ng/mL)

±range (ng/mL)
8000 25 8000 25
7000 7000
20 20
6000 6000
5000 15 5000 15
4000 10 4000 10
3000 3000
5 5
2000 2000
0 0
1000 1000
0 –5 0 –5
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 E 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 E
Time (months) Crossover from DFO to Time (months)
DFX
Serum ferritin, n=83; LIC, n=57 Serum ferritin, n=35; LIC, n=24

Mean LIC Median serum ferritin Mean actual DFX dose

†Crossover cohort: 1-year DFO (core – not shown), 4-

Penurunan LIC dan perubahan median SF terbesar terlihat year DFX (extension); E, end of study
pada pasien yang menggunakan dosis awal 30 mg/kg/hari

Cappellini MD et al. Blood 2011;118:884–893. Prospective, randomized, multicentre study;

n=555.
 BL LIC Rendah

Efikasi pada pasien dengan baseline LIC rendah (<7 mg Fe/g dw)
Rangkuman dari beberapa studi prospektif

Rata-rata baseline
Studi Jumlah pasien per terapi Dosis LIC,
mg Fe/g dw

Deferiprone 27 92 mg/kg/hari 6.2

Pennell DJ et al, 2006
43 mg/kg,
Deferoxamine 30 6.3
5.7 hari/minggu
Taher A et al, 2011
Deferasirox 22 22.4 mg/kg/hari 4.5
ESCALATOR
Porter JB et al, 2013
Deferasirox 71 20.7 mg/kg/hari 4.6
EPIC sub-study
Viprakasit V et al,
Deferiprone 73 79.1 mg/kg/hari N/A
2013

Studi prospektif pada pasien dengan baseline LIC rendah

DFO (2 studi); DFP (2 studi); DFX (2 studi); DFO+DFP (1 studi)

Pennell DJ et al. Blood 2006;107:3738–3744; Taher A et al. Eur J Haematol 2011;87:349–354; Porter
JB et al. Ann Hematol 2013;92:211 219; Viprakasit V et al. Am J Hematol 2013;88:251–260.
 BL LIC Tinggi

Efikasi pada pasien dengan baseline LIC tinggi (>7 mg Fe/g dw)
Rangkuman dari beberapa studi prospektif
Rata-rata baseline LIC,
Studi Jumlah pasien per terapi Dosis
mg Fe/g dw
Deferiprone 12 75 mg/kg/hari 30.7
Deferoxamine setiap hari + Deferiprone
Aydinok et al, 2007 Deferoxamine+Deferiprone 8 27.0
2X/minggu
Deferoxamine 12 40-50 mg/kg 2X/minggu 10.7
Deferiprone 17 71.1±7.1 mg/kg/hari 15.8
Deferiprone 7 hari/minggu,
Deferoxamine+Deferiprone 16 17.1
El Beshlawy et al, 2008 Deferoxamine 2 hari/minggu
42.4± 5.5 mg/kg/hari
Deferoxamine 15 22.5
5 hari/minggu
Wood et al, 2010
Deferasirox 28 35 mg/kg/hari 20.3
Study US04
Taher A et al, 2011
Deferasirox 209 25.7 ± 4.2 mg/kg/hari 21.1
ESCALATOR
Cappellini et al, 2011 Deferasirox 296 21.6 ± 6.4 mg/kg/hari 15.5
Study 107E Deferoxamine ke Deferasirox 259 23.2 ± 5.9 mg/kg/hari 11.5
Pennell et al, 2012
Deferasirox 71 33.6± 9.8 mg/kg/hari 28.6
EPIC sub-study
Porter J et al, 2013
Deferasirox 303 27.1 mg/kg/hari 25.0
EPIC sub-study
Deferasirox 20 mg/kg/hari
Aydinok et al, 2013 Deferasirox+Deferoxamine to
Deferoxamine 40 mg/kg/hari 33.4
HYPERION Deferasirox 52
5 hari/minggu
Pennell et al, 2014 Deferasirox 91 36.7± 4.2 mg/kg/hari 29.8
CORDELIA Deferoxamine 81 41.5 ± 8.7 mg/kg/hari 30.3

Exjade merupakan terapi kelasi besi yang paling banyak digunakan

pada penelitian ini
Porter JB et al. Ann Hematol 2013;92:211–219; Taher A et al. Eur J Haematol 2011;87:349–354. Wood JC et al. Blood
2010;116:537–543; Pennell DJ et al. Haematologica 2012;97:842–848; Pennell DJ et al. Blood 2014;123:1447–1454; Cappellini
MD et al. Blood 2011;118:884–893; Aydinok Y et al. Haematologica 2007;92:1599–1606; El Beshlawy et al. Ann Hematol
2008;87:545–550; Aydinok Y et al. Blood 2013;122(21):abst 2257.
 EFIKASI - LIC

Efikasi pada pasien dengan fibrosis hati

Rangkuman dari beberapa studi

Rata-rata baseline
Studi Jumlah pasien per terapi Dosis LIC,
mg Fe/g dw

Wanless IR et al, 2002 Deferiprone 56 75 mg/kg/hari >4

40–50 mg/kg
Berdoukas V et al, 2005 Deferoxamine 49 14.4
5–6 hari/minggu

Wu SF et al, 2006 Deferiprone 17 75 mg/kg/hari NR

Deugnier Y et al, 2011

Deferasirox 219 5–30 mg/kg/hari 15.7
Studi 107 dan 108

Exjade merupakan satu-satunya kelasi besi yang terbukti memberikan

perbaikan pada patologi hati (fibrosis dan inflamasi)

Deugnier Y et al. Gastroenterol 2011;141:1202–1211; Berdoukas V et al. Hematol J 2005;5:572–578;

Wanless IR et al. Blood 2002;100:1566–1569; Wu SF et al. haemoglobin 2006;30:215–218. Olivieri NF
et al. N Engl J Med 1998;339:41723.
MIC

Efikasi Exjade pada

jantung
Exjade menurunkan kelebihan zat besi dalam
jantung
 MIC

Mengukur zat besi pada jantung

Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) pada Cardiac T2*

T2* (ms) Category Classification

>20 Green Terapi kelasi besi disesuaikan dengan perubahan LIC yang diharapkan

Deposisi zat besi pada jantung telah terjadi namun sedikit risiko terjadi
10–20 Yellow dekompensasi jantung
Peningkatan risiko dekompensasi jantung, butuh penanganan dan terapi
<10 Red kelasi besi segera

Wood JC. Curr Opin Hematol 2007;14(3):183-190

 MIC

Efikasi pada kelebihan zat besi pada jantung

Rangkuman dari beberapa studi prospektif
Rata-rata baseline T2* Rata-rata baseline
Studi Jumlah pasien per terapi Dosis
(ms) LIC, mg Fe/g dw
MODERATE MYOCARDIAL IRON
Deferiprone 29 92 mg/kg/hari 13.0 6.2
Pennell DJ et al, 2006
Deferoxamine 32 43 mg/kg, 5.7 hari/minggu 13.3 6.3
MODERATE–SEVERE MYOCARDIAL IRON
Pathare A et al, 2010 37.7±5.5 mg/kg/hari 6.3 (n=6)
Deferasirox 19 24.2
ESCALATOR (rata-rata 18 bulan) 14.9 (n=7)
Wood JC et al, 2010 35 mg/kg/hari
Deferasirox 27 8.6 20.3
Study US04 (rata-rata 18 bulan)
Pennell DJ et al, 2012 33.6 ± 9.8 mg/kg/hari
Deferasirox 71 12 28.6
EPIC Cardiac sub-study (rata-rata >3 tahun)
36.7±4.2 mg/kg/hari
Deferasirox 98 11.2 29.8
(rata-rata >1 tahun)
41.5±8.7 mg/kg/hari
Pennell DJ et al, 2012, 2013, Deferoxamine 99 11.6 30.3
(rata-rata >1 tahun)
2014
35.5 ± 6.3 mg/kg/hari
CORDELIA Deferasirox 74 11.6 30.6
(rata-rata >2 tahun)
57.0 ±13.3 mg/kg/hari
Deferoxamine 29 10.8 36.8
(rata-rata >2 tahun)
DFX 20 mg/kg/hari,
Deferasirox +
Aydinok et al, 2013 7 hari/minggu;
Deferoxamine to 7.24 33.4
HYPERION DFO 40 mg/kg/hari,
Deferasirox 52
5 hari/minggu

Exjade merupakan satu-satunya kelasi besi yang terbukti menurunkan zat besi di jantung pada
pasien dengan baseline LIC yang tinggi

Pennell DJ et al. Haematologica. 2012;97:842–848; Pennell DJ et al. Blood 2006;107:3738–3744; Tanner MA et al.
Circulation 2007;115:1876–1884; 1Wood JC et al. Blood 2010;116:537–543; Pennell DJ et al. Blood. 2014 123:1447–1454;
Aydinok Y et al. Blood 2013;122(21):abst 2257; Pathare A et al. Ann Hematol 2010;89:405–409; Pennell DJ et al. Blood
2013;122(21):abst 1018
 MIC dan T2*

Terapi dengan Exjade meningkatkan myocardial T2*

dan MIC selama 3 tahun

30 5.0 >5–<10 ms 10–<20 ms All patients

4.5
55.6% increase
25 4.0 3.83
Gmean T2* ± 95% CI (ms)

22.3**

MIC ± SD (mg/g dw)

3.5
20 2.86**
17.1** 3.0
15.0 2.43
15 2.5
1.80**
12.0
10.5** 2.0 1.72
10 1.5
7.7 1.22**
45.7% increase
1.0
5
0.5
**P<0.001 versus baseline **P<0.001 versus baseline
0 0
Baseline 12 24 36 Baseline 12 24 36
Time (months) Time (months)

< 10 ms 24 24 24 24 24 24 24 24
10–< 20 ms 47 47 47 44 47 47 47 44
All patients 71 71 71 68 71 71 71 68

68% pasien dengan baseline T2* 10–<20 ms menjadi T2* ≥20 ms;
50% pasien dengan T2* >5–<10 ms menjadi 10–<20 ms

Pennell DJ et al. Haematologica 2012;97:842–848. EPIC cardiac sub-study; single-arm, prospective, multicentre study;
n=71.
 LIC dan T2*

Terapi dengan Exjade efektif menurunkan LIC dan

menjaga angka normal cardiac T2*
EPIC study – cardiac prevention arm

(n=75) Change in cardiac T2*

Change in LIC 40
40 32 32.5
35

Gmean cardiac T2* ± CV (ms)

35
30
Mean LIC (mg/g dw)

30 28.8
25
25
20 Mean change: +2%
20 P=0.57
21.6 30% reduction 15
15 P<0.001
10
10 5
5
0
BL 12
BL 12
Time (months) Time (months)
Tidak ada pasien yang MIC normal (T2* ≥ 20 ms) menjadi kelebihan zat
besi pada jantung setelah 1 tahun; rata-rata dosis DFX yang digunakan CV, coefficient of variation
pada studi EPIC adalah 27.6 (± 6.0) mg/kg/hari

Pennell DJ et al. Blood 2010;115:2364–2371.EPIC; Prospective, multicentre, open-label study; n=192.

 LVEF

Terapi dengan Exjade menjaga angka normal zat

besi dalam jantung

> 5–<10 ms (n=24) 10–<20 ms (n=47) All patients (n=71)

75

70
68.4 68.0 68.2 68.5
Mean LVEF ± SD (%)

67.6
67.5 67.9
66.0 66.9 66.9
66.3
65
64.8

60
Tidak ada pasien yang mengalami gagal jantung. Tidak ada perubahan
signifikan pada LVEF selama studi berlangsung, tetap di batas normal
P=NS for 12, 24 and 36 months
55
BL 12 24 36
Waktu (Bulan)
Values represent mean ± SD

Pennell DJ et al. Haematologica 2012;97:842–848. EPIC cardiac sub-study; single-arm, prospective,

multicentre study; n=71.
T2*

Exjade monoterapi terbukti secara efektif menurunkan zat

besi pada jantung tanpa menimbulkan resiko gagal jantung

Moved from severe to mild-

EPIC moderate myocardial iron
30 50%
>5–<10 ms All patients 10-<20 ms overload
25
Geometric mean T2* ±95% CI, ms

22.3b
20.3b
17.7b
20
17.1b
15.0 15.6b Moved from mild-moderate
15 13.9b
12.0
68% to normal myocardial iron
10.5b level
9.4b
10 8.6a
7.7

5 aP=0.0012 vs BL; bP<0.001 vs BL

Dashed line indicates normal cardiac T2* of ≥20 ms
Average dose of Exjade
0 33.6 (mg/kg/day)
Baseline 12 24 36

Waktu (Bulan)

Pennell DJ et al. Haematologica 2012;97:842–848. EPIC cardiac sub-study; single-arm,

prospective, multicentre study; n=71; Pennell DJ et al. Blood 2013;122(21):abst 1018;
 EFEK SAMPING

Efek Samping

Pada pasien dengan transfusi darah rutin,

efek samping yang sering muncul adalah :
Diare
Muntah
Mual
Sakit perut
Ruam
Peningkatan serum kreatinin

Exjade. Product Information. BPOM Approval 17 Oct 2017

EFEK SAMPING

Efek samping yang paling sering muncul (>5% secara keseluruhan)

pada pasien yang terapi dengan Exjade selama 5 tahun

Exjade group Crossover group

Year 1 (n=296) Year 2 (n=282) Year 3 (n=234) Year 1 (n=259) Year 2 (n=249)
10 10
Year 4 (n=213) Year 5 (n=196) Year 3 (n=229) Year 4 (n=205)
9 9

8 8

7 7

6 6
Patients (%)

Patients (%)
5 5

4 4

3 3

2 2

1 1

0 0
Increased Abdominal Nausea Rash Vomiting Diarrhea Increased Abdominal Nausea Rash Vomiting Diarrhea
blood pain* blood pain*
creatinine creatinine

Cappellini MD et al. Blood 2011;118:884–893. Prospective, randomized, multicentre study; n=555.

EFEK SAMPING

Efek pada serum kreatinin

Median serum kreatinin tetap setelah adanya penyesuaian dosis

Transfusion-dependent anaemias (n=224)

120

100
Serum creatinine levels (µmol/L)

80

60

40

20

0
−9 −6 −3 Baseline 3 6 9 12 15 18
Waktu (Bulan)

Taher A, Cappellini MD, Vichinsky E, et al. Efficacy and safety of deferasirox doses of >30 mg/kg
per d in patients with transfusion-dependent anaemia and iron overload. Br J Haematol.
2009;147(5):752-759
 EFEK SAMPING

Kontraindikasi

Hipersensitivas terhadap Exjade atau

komponen Deferasirox
Klirens kreatinin < 40 mL/min atau Serum
Kreatinin > 2X Upper Limit Normal (ULN)
Pasien dengan keganasan hematologi dan
non-hematologi lain dengan progresi penyakit
yang cepat

Exjade. Product Information. BPOM Approval 17 Oct 2017

 ADMINISTRASI

Administrasi
Diminum 30 menit sebelum atau saat perut
kosong dengan air putih, jus apel/jeruk.
Hindari untuk dilarutkan dengan minuman
berkarbonasi atau susu.

JKN JKN

Untuk informasi lebih lanjut, bacalah Informasi Produk

Exjade. Product Information. BPOM Approval 17 Oct 2017

 DOSIS

Anjuran Dosis
Dosis awal yang
20 mg/kg/day
direkomendasikan

Dosis awal juga dapat dimodifikasi berdasarkan hal berikut:

Transfusi Tujuan Terapi Dosis

pRBCs > 14 mL/kg/bulan Menurunkan zat besi

(~ 4 unit dewasa) pada tubuh 30 mg/kg/hari

pRBCs < 7 mL/kg/bulan Menjaga jumlah zat besi

(~ 2 unit dewasa) pada tubuh 10 mg/kg/hari

Bagi pasien yang sudah terapi dengan deferoxamine (DFO), dosis Exjade yang disarankan adalah setengah-nya
dosis DFP, e.g.:

DFO 40 mg/kg/hari untuk

5 hari dalam 1 minggu Deferasirox 20 mg/kg/hari

Untuk pasien anak, dosis yang direkomendasikan sama seperti dewasa; namun perubahan pada
berat badan, perlu menjadi pertimbangan ulang

Exjade. Product Information. BPOM Approval 17 Oct 2017