PERAN LOPINAVIR, RITONAVIR,

FAVIPIRAVIR DAN REMDESIVIR UNTUK

TATALAKSANA COVID-19

Oleh:
Agani Salsabila, S.Ked
Agilandiswary Kumaran, S.Ked
Ruli Bashiroh Habibah, S.Ked
M. Ridho Novtriawan Algifari, S.Ked
Nurul Ramadhanty Aditya Putri, S.Ked
Ilona Anaisela Salsabila, S.Ked

Pembimbing I: dr. Nelda Aprilia, Sp.PD

Pembimbing II: dr. Mega Permata, Sp.PD
 PENDAHULUAN

 31 Desember 2019, WHO China Country Office melaporkan kasus pneumonia yang tidak diketahui
etiologinya di Kota Wuhan, Provinsi Hubei, Cina.
 Virus penyebab COVID-19 ini dinamakan Sars-CoV-2.
 Tanda dan gejala umum infeksi COVID-19 antara lain gejala gangguan pernapasan akut seperti demam,
batuk dan sesak napas.
 Jumlah kasus positif di Indonesia sebanyak 12.438 dengan jumlah kematian 895 kasus. Di Indonesia
persentase kesembuhan terbilang rendah dibanding kesembuhan di dunia (3,4%) yaitu 1,8%.
 Saat ini belum terdapat bukti untuk rekomendasi pengobatan antivirus pengobatan infeksi COVID-19, namun
WHO menyatakan terdapat beberapa pengobatan yang dalam masa uji coba untuk meningkatkan kesembuhan
dari pasien COVID-19 salah satunya adalah antivirus berupa lopinavir, ritonavir, favipiravir dan remdesivir.
Maka dari itu perlu dilakukan peninjauan kembali mengenai potensi obat-obat tersebut sebagai antivirus
untuk COVID-19.
DEFINISI COVID-
19
COVID-19 (Coronavirus Disease 2019)
Penyakit menular yang disebabkan oleh jenis
virus corona virus yang baru ditemukan pada
Desember 2019 di Wuhan, Hubei, Tiongkok.

Virus baru dan penyakit yang sebelumnya tidak

dikenal sebelum terjadi wabah di Wuhan,
Tiongkok.
 EPIDEMIOLOGI
(Indonesia per 15 Mei 2020)
ETIOLOGI

Penyebaran:
Droplet yang dikeluarkan ketika
batuk atau bersin dapat menempel
pada benda berjarak satu meter.
PATOGENESIS & PATOFISIOLOGI
Sars-cov 2 berikatan dengan reseptor seluler ACE2 melalaui Protein spike →
Sars-cov 2 melakukan duplikasi materi genetik dan mensintesis protein-protein
yang dibutuhkan → membentuk virion baru → genom RNA virus akan
dikeluarkan ke sitoplasma sel dan ditranslasikan menjadi dua poliprotein dan
protein struktural → genom virus akan mulai untuk bereplikasi →
Glikoprotein pada selubung virus yang baru terbentuk masuk ke dalam
membran retikulum endoplasma atau Golgi sel → pembentukan nukleokapsid
yang tersusun dari genom RNA dan protein nukleokapsid → Partikel virus
akan tumbuh → vesikel yang mengandung partikel virus akan bergabung
dengan membran plasma untuk melepaskan komponen virus yang baru
PATOGENESIS & PATOFISIOLOGI
Respons Imun yang disebabkan oleh SARS-CoV2
Virus masuk ke dalam sel → antigen virus akan dipresentasikan
kepada APC, yang mempresentasikan MHC → presentasi antigen
menstimulasi respons imunitas humoral dan selular tubuh yang
dimediasi oleh sel T dan sel B yang spesifik terhadap virus → terjadi
pelepasan banyak sitokin dan kemukin → Pada respons imun
humoral terbentuk IgM dan IgG terhadap SARS-CoV
PATOGENESIS & PATOFISIOLOGI
 Gejala
Klinis
(berdasarkan
Onset)
GEJALA KLINIS
(berdasarkan keberatan gejala)
DIAGNOSIS
 Kategori
Pasien
COVID-19
MANAGEMEN KLINIS
TERAPI
TANPA GEJALA GEJALA GEJALA
GEJALA RINGAN SEDANG BERAT

Ditangani oleh FKTP Rujuk ke RS Darurat Isolasi di ruang isolasi

Isolasi di rumah
(eg. Puskesmas) (eg. Wisma Atlet) RS Rujukan
Edukasi Isolasi di RS
Isolasi di rumah Vit C IV
Vit C 3x1 tab Darurat (14h)
Edukasi Kloroquin fosfat 2x500mg (hari
(14 h) Vit C 3x1 tab (14 h) Vit C IV 1-3) dan 2x250mg (hari 4-10)
Ukur suhu tubuh Kloroquin fosfat 2x500mg (5h) Kloroquin fosfat Azitromisin 1x500mg (3h)
2x/hari (pagi dan Azitromisin 1x500mg (3h) 2x500mg (5h) Antivrus (Oseltamivir ataua
malam) Terapi simptomatis Azitromisin 1x500mg Favipiravir)
Dipantau oleh Antivirus (Oseltamivir 2x75mg (3h) Terapi suportif
FKTP atau Favipiravir 2x600mg) Terapi simptomatis Terapi penyakit komorbid
Kontrol di FKTP setelah 14 hari Antivirus (Oseltamivir Monitor untuk menghindari
Kontrol di FKTP
ataua Favipiravir) gagal nafas (ventilator)
setelah 14 hari Terapi Simptomatis
 PENCEGAHAN
1. Sering mencuci tangan dengan air bersih mengalir dan sabun atau cairan
antiseptik berbahan dasar alcohol.
2. Jaga jarak setidaknya 1 meter dengan orang yang batuk-batuk atau bersin-
bersin.
3. Hindari menyentuh mata, hidung, dan mulut.
4. Lakukan etika batuk dan bersin.
5. Tetap tinggal dirumah jika merasa kurang sehat. Jika terdapat gejala demam,
batuk dan kesulitan bernapas, segera cari pertolongan medis.
6. Hindari berpergian ke daerah-daerah dimana COVID-29 menyebar luas.
 KOMPLIKASI
- ARDS
- gangguan ginjal akut (29%)
- gangguan fungsi hati (29%), kerusakan jantung (23%)
- pneumotoraks (2%)

Komplikasi lain yang telah dilaporkan adalah rabdomiolisism koagulasi

intravaskular diseminata, syok sepsis, dan pneumomediastinum
 Lopinavir dan Ritonavir
◦ Obat antiviral golongan Protease Inhibitor
◦ Penghambat protease HIV-1 dan HIV-2
◦ Menghambat pemotongan polyprotein Gag dan Gag-Pol sehingga
mencegah pematangan virus
◦ Digunakan sebagai terapi lini kedua HIV/AIDS
 KONTRA INDIKASI
◦ Tidak boleh dierikan bersama obat antagonis adrenoreseptor α-1 (alfuzosin
HCl), antiangina (ranolazin), antiaritmia (dronadron) dll.
◦ Pasien dengan kerusakan ginjal
◦ Pasien dengan gangguan hati berat
◦ Lopinavir/ritonavir memiliki potensi penghambat tertinggi terhadap covid-
19 diantara protease inhibitor HIV-1 lainnya.
◦ Obat golongan protease inhibitor dianggap sesuai untuk mengobati infeksi
Covid-19 karena cara kerjanya dalam proses polyprotein yang diperlukan
Covid-19.
Berat Badan(Kg) Jumlah Tablet(100mg/25mg) dua kali sehari.

15-25 2(200 mg/50 mg)

>25-30 3(300 mg/75 mg)

>35 4(400 mg/100 mg)

◦ Hasil uji klinis Cao et all 199 subjek diterapi dengan LPV/r
400mg/100mg 2x sehari selama 14 hari memiliki angka mortalitas yang
lebih rendah (19,2%) dibandingkan dengan pengobatan standar pasien
Covid-19 (25%)
◦ Pemberian dosis ini masih direkomendasikan dalam terapi oleh WHO,
International Pulmonologist’s Consensus on COVID-19, Jepang, dan
Singapura.
◦ Penelitian Baden et all menunjukkan bahwa LPV/r memiliki
kemampuan inhibisi replikasi bukan supresi jumlah virus.
◦ Penelitian yang dilakukan oleh National Infectious Diseases dan rumah
sakit Shenzhen menunjukkan bahwa favipavir memiliki efek antiviral
yang lebih poten daripada LPV/r.
 FAVIPIRAVIR

Favipiravir adalah prodrug yang mengalami ribosilasi dan fosforilasi

intraseluler serta dikonversi menjadi bentuk ribofuranosilfosfat
(favipiravir-RTP) dalam sel dan dikenali sebagai substrat oleh RNA
polimerase virus sehingga menghambat aktivitas RNA polimerase dan
menghambat proses replikasi virus.
Farmakokinetik
◦ Mencapai kadar puncak dalam plasma setelah 2 jam dikonsumsi.

◦ Terikat protein plasma sekitar 54%.

◦ Terdisitribusi luas di dalam tubuh, termasuk ke trakhea dan paru.

◦ Dimetabolisme di hati menjadi metabolit utama (T-705M1) oleh enzim aldehyde

oxidase (AO) dan terkadang oleh enzim xanthine oxidase (XO), sedangkan metabolit
aktif (favipiravir-RTP) dibentuk intraseluler.

◦ Waktu paruhnya 2-5,5 jam, dan memanjang pada dosis tinggi (≥ 800 mg).

◦ Metabolit favipiravir diekskresi melalui ginjal.

Mekanisme kerja obat
Dosis
- Berdasarkan WHO

◦ Dosis 1600 mg pada hari pertama sebagai dosis muatan (loading dose) diikuti
dengan 600 mg, 2 x sehari mulai hari kedua sampai tidak lebih dari 14 hari.

- Di Indonesia, sesuai tata laksana pasien COVID-19 PDPI:

◦ Gejala ringan: bila perlu, faviripavir 600 mg, 2 x sehari selama 5 hari

◦ Gejala sedang dan berat: favipiravir, loading dose 1600 mg, 2 x sehari, hari
pertama, dan selanjutnya 600 mg 2 x sehari (hari ke 2-5)
Interaksi obat
Efek samping
  ≥ 1% 0,5 - < 1 % < 0,5 %
Hipersensitivitas   Ruam Eksem, pruritus
Hepatik Peningkatan   Peningkatan ALP dan
SGOT, SGPT, bilirubin darah
γ-GT
Saluran cerna Diare (4, 79%) Mual, muntah, Perut tidak nyaman,
sakit perut ulkus duodenum,
hematokezia, radang
perut
Hematologi Penurunan   Peningkatan jumlah
jumlah neutrofil leukosit dan monosit
dan leukosit serta penurunan jumlah
retikulosit
Efek samping(cont)
Gangguan Peningkatan asam Adanya Penurunan kadar kalium
metabolisme urat dalam darah glukosa dalam dalam darah
(4, 79%) dan darah
trigliserida

Saluran nafas     Asma, rhinitis,

oropharyngeal pain, naso-
pharyngitis
Lainnya     Peningkatan kadar kreatinin
kinase, hematuria, polip
tonsil, pigmentasi, memar,
pandangan kabur, vertigo,
sakit pada mata, dysgeusia,
supra ventricular
extrasystoles.
Peran favipiravir sebagai obat COVID-19
 Uji klinik favipiravir untuk obat COVID-19 di Jepang dan Tiongkok dengan hasil
sementara menunjukkan efektifitas yang baik, namun hasil penelitian ini telah ditarik
dari publikasi atas pemintaan penulis dengan alasan yang belum jelas.

 Bukti efikasi dan keamanan penggunaan favipiravir pada COVID-19 saat ini masih
sangat terbatas. Penggunaannya memerlukan pertimbangan cermat pada manfaat dan
risiko bagi pasien.

 Beberapa uji klinik penggunaan favipirafir pada COVID-19 masih berlangsung atau
dalam perencanaan.
 REMDESIVIR

Remdesivir adalah analog nukleotida adenine dengan

aktivitas antiviral spectrum luas terhadap berbagai virus
RNA, seperti SARS, MERS, dan Ebola.
Farmakokinetik

Terdisitribusi luas di dalam tubuh, termasuk ke kelenjar mandibula dan testis.

Dimetabolisme intraseluler menjadi metabolit aktif (GS-441524) oleh enzim CYP3A4

Waktu paruhnya 0,84-1,04 jam (remdesivir) dan 20,4-25,3 jam (GS-441524)

Metabolit favipiravir diekskresi melalui urin (74%) dan feses (18%).

 Mekanisme
Kerja Obat

Remdesivir mengalami
konversi metabolic efisien
dalam sel dan jaringan
menjadi metabolit nukleosida
trifosfat aktif yang
menghambat RNA-dependent
RNA polymerase (RdRp)
virus, tetapi tidak
menghambat RdRp pasien.
Dengan demikian remdesivir
menghambat COVID-19 pada
stadium awal replikasi virus.
 Penggunaan pada dewasa:
DOSIS  Hari pertama, 200 mg IV 1 x sehari (diinfus
selama > 30 menit), sebagai dosis muatan
(loading dose)

 Hari ke-2 sampai ke-10 diberi 100 mg IV

sekali sehari (diinfus selama > 30 menit)
Interaksi Obat
Data interaksi obat rendesivir dengan obat lain belum diketahui
dengan pasti karena belum ada uji yang spesifik. Namun, berdasarkan
karakteristik kelompok obat serupa, penggunaan beberapa obat dapat
mengakibatkan peningkatan atau penurunan kadar remdesivir dalam darah
atau sebaliknya.
Efek samping

 Dari data non klinik:

Risiko rendah terjadinya efek pada SSP, pernapasan, dan kardiovaskular

pada perkiraan terapi pada manusia.
Dosis 150 mg IV 1 x sehari selama 7-14 hari pada manusia menunjukkan
tidak ada kelainan uji laboratorium derajat 3 atau 4, terjadi peningkatan
ALS dan AST derajat 1 atau 2 tanpa abnormalitas pada bilirubin total,
fosfatase alkali atau albumin, serta tidak ada efek pada fungsi ginjal.
 Peran remdesivir sebagai obat COVID-19

 Dari beberapa uji in-vitro dan in-vivo, remdesivir menunjukkan aktivitas antivirus yang kuat, dan
juga telah terbukti dapat mengurangi patologi pulmonari (uji in-vitro).

 Remdesivir memiliki potensi efikasi klinis terhadap filovirus, termasuk virus Ebola dan SARS-
CoV-2.
 Peran remdesivir sebagai obat COVID-19 (cont)

 Pengobatan dengan remdesivir intravena menunjukkan perbaikan signifikan untuk kasus COVID-
19 pertama di AS dan kemudian percobaan telah dimulai dengan cepat untuk menilai kemanjuran
dan keamanan remdesivir pada pasien yang dirawat di rumah sakit dengan infeksi COVID-19.
 Peran remdesivir sebagai obat COVID-19 (cont)

 Wang et al. menemukan remdesivir berpotensi menghambat infeksi SARS-CoV-2 pada

konsentrasi micromolar yang rendah dan memiliki indeks selektivitas yang tinggi.
 KESIMPULAN
 Penatalaksanaan COVID-19 berupa isolasi harus dilakukan untuk
mencegah penyebaran lebih lanjut. Pasien dengan hasil rapid test
antibody positif diberikan obat berikut hingga hasil pemeriksaan spesifik
terbukti negative dengan antibiotic empiris seperti; makrolida:
azitromisin 1 x 500 mg selama 5-7 hari dan Fluorokuinolon:
levofloksasin 1 x 750 mg selama 7 hari. Seterusnya, diberikan Antivirus,
Vitamin C dosis tinggi selama 14 hari, Hepatoprotektorbila SGOT dan
SGPT meningkat, Klorokuin fosfat dapat ditambahkan bila kondisi
pasien berat dan obat-obatan lain sesuai gejala dan penyakit penyerta.
Terdapat beberapa macam alternatif untuk pemberian antivirus yaitu lopinavir, ritonavir
favipiravir dan remdesivir.
Pemberian lopinavir/ritonavir tidak memiliki perbaikan klinis yang bermakna dibanding
bemberian favipiravir karena hanya dapat menginhibisi replikasi virus tidak mensupresis
jumlah virus.
Favipiravir memiliki mekanisme kerja menghambat aktivitas RNA polimerase dan
menghambat proses replikasi virus.
Pemberian remdesivir dapat menghambat replikasi virus Covid-19 pada stadium awal.
Beberapa macam obat antivirus diatas hanya membantu menghambat aktivitas dari virus
Covid-19 namun tidak dapat menyembuhkan penyakit Covid-19 sehingga masih diperlukan
penelitian selanjutnya mengenai pengobatan ini.
TERIMA KASIH 