JOURNAL READING

DRUG TREATMENT OF CHRONIC SUBDURAL

HEMATOMA

Oleh
dr. I Gede Supriadhiana
NEUROTRAUMA
dr. I Komang Arimbawa, Sp.S(K)
Dr. dr. A.A.A. Putri Laksmidewi, Sp.S(K)
dr. Ida Bagus Kusuma Putra, SpS(K)
dr. I Wayan Widyantara, M.Biomed, SpS (K)
Pendahuluan
Chronic subdural hematoma (CSDH) adalah kondisi yang
didefinisikan sebagai akumulasi progresif darah dalam kontraktur
kapsular membran seperti kista antara arachnoid mater dan dura
mater.

Prevalensi rata-ratanya adalah sekitar 13,1 per 100.000 orang, tetapi

mencapai 58 per 100.000 di antara mereka yang berusia 70 tahun
atau lebih

Cedera otak traumatis ringan atau sedang seperti akut subdural

hematoma (ASDH) dan edema serebral adalah faktor risiko paling
umum untuk CSDH pada pasien usia lanjut

1,2
Pendahuluan

Sekitar 70% - 90% pasien CSDH memilikii riwayat cedera kepala

traumatis atau Anak-anak dan dewasa muda yang telah menjalani
operasi untuk mengangkat kista arachnoid.

Kausa berupa kelainan struktural otak yang sudah ada sebelumnya,

ketidakseimbangan osmotik lokal, angiogenesis yang belum matang,
peradangan otak, dan hiperfibrinolisis.

Insiden CSDH sesuai dengan peningkatan usia atrofi serebral

progresif, yang memungkinkan perkembangan kronis hematoma
setelah trauma kepala, memiliki komorbiditas, dan diobati dengan
obat anti-platelet dan anti-koagulasi.
Pendahuluan

Pembedahan saat ini dianggap sebagai pengobatan lini pertama untuk

CSDH dan termasuk drainase lubang-burr (BHD), kraniotomi twist-bor
(TDC), dan kraniotomi mini.

Pada orang tua karena pembedahan lebih mungkin dikontraindikasikan

pada pasien ini dan mereka dapat memiliki hasil bedah yang lebih buruk
karena komorbiditas yang sudah ada sebelumnya.

Karena keterbatasan operasi ini, pengobatan CSDH non-bedah yang

aman dan efektif sangat diinginkan.

Di sini kami membahas patogenesis CSDH dan perawatan non-bedah

yang telah dikembangkan berdasarkan jalur patogenik CSDH yang
diketahui dan dievaluasi secara klinis.
Patogenesis
CSDH berkembang secara progresif dengan volume
hematoma meningkat sekitar 2,0% menjadi 27,2% perhari

Diperngaruhi oleh beberapa mekanisme :

1. Poor angiogenesis

2. Inflammation-induced vascular leakage

3. Coagulation and fibrinolysis dysregulations

3
Patogenesis
1. Poor angiogenesis

Angiogenesis yang didorong oleh vascular endothelial growth factor (VEGF) dan
angiopoietin 2 (Ang-2) mengalami gangguan pada lokasi yang mengalami cedera
vaskular, mengakibatkan perembesan yang membentuk hematoma.

Placental growth factor receptor (PIGF), yang merupakan bagian dari sitokin VEGF
yang diekspresikan secara sementara dalam plasenta, juga terdeteksi di CSDH.

PIGF diketahui mengaktifkan dan memperkuat jalur sinyal VEGF-VEGFR untuk

meningkatkan efek angiogenik VEGF. Ang-2 juga diekspresikan secara berlebihan
dalam kontraktur kapsular CSDH, menghasilkan rasio Ang-1 dan Ang-2 yang berubah.
Patogenesis
Meskipun keduanya dapat meningkatkan angiogenesis, Ang-1
dan Ang-2 memiliki efek yang berlawanan pada pematangan
pembuluh darah.

Ekspresi Ang-2 tingkat tinggi dapat mengakibatkan

pembentukan pembuluh darah yang kurang berkembang
yang memiliki permeabilitas lebih besar.

Rendahnya tingkat endothelial progenitor cells (EPC) yang

bersirkulasi menyebabkan perbaikan vaskular dan
angiogenesis yang buruk.

3
Patogenesis
2. Inflammation-induced vascular leakage

Inflamasi pada lokasi cedera otak traumatis ringan-sedang dapat bertahan

untuk waktu yang lama dan menarik sel-sel inflamasi ke dinding hematoma.

Mediator pro-inflamasi endogenik multi-fungsi interleukin (IL)-6 dan IL-8

secara signifikan lebih terkonsentrasi dalam cairan CSDH daripada dalam
darah yang bersirkulasi.

Kedua sitokin ini menarik sel inflamasi dan meningkatkan permeabilitas

pembuluh darah.
3
Patogenesis
Sebaliknya, IL-10 anti-inflamasi yang juga ditemukan di CSDH berpotensi
mencegah produksi dan aktivitas interferon-γ proinflamasi, IL-2, IL-6, IL-8
dan faktor nekrosis tumor-α

Ekspresi sitokin anti-inflamasi ditemukan untuk meningkatkan penyerapan

CSDH.

Temuan ini menunjukkan bahwa ketidakseimbangan antara aktivitas

proinflamasi dan antiinflamasi dapat menentukan tingkat keparahan
peradangan, yang akan memfasilitasi pembentukan dan perluasan CSDH.

3
Patogenesis
3. Coagulation and fibrinolysis dysregulations

Disregulasi koagulasi dan fibrinolisis yang disebabkan oleh cedera otak dapat
menyebabkan diatesis perdarahan.

Peningkatan jumlah pasien lanjut usia yang menggunakan obat antikoagulan

(misalnya warfarin) dan/atau anti-platelet (misalnya, clopidogrel dan aspirin) untuk
mengobati atau mencegah penyakit kardiovaskular atau pembuluh darah otak.

Pasien-pasien ini memiliki risiko perdarahan dan CSDH yang lebih besar secara
signifikan, terutama setelah cedera otak traumatis ringan atau sedang
3
Terapi
• Drug treatment of CSDH

1. Atorvastatin
2. Corticosteroids
3. Mannitol
4. Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors
5. Tranexamic acid
6. Celecoxib
7. Goreisan
8. Antiepileptic drugs

3
Terapi
• Drug treatment of CSDH

Atorvastatin
 Atorvastatin adalah inhibitor kompetitif sintetik dari 3-hidroksi- 3-
metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktase, yang mereduksi
HMG-CoA menjadi mevalonat, langkah pembatas laju dalam
biosintesis kolesterol hati
 Obat ini juga menaikan penyerapan LDL dengan meningkatkan
ekspresi reseptor lipoprotein densitas rendah pada permukaan sel
hati dan sel mononuklear dalam sirkulasi, sehingga mengurangi
jumlah partikel kolesterol LDL yang bersirkulasi.
 Ada semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa atorvastatin
juga mempromosikan angiogenesis dan mengurangi peradangan,
yang keduanya terkait dengan pembentukan CSDH.

3
Terapi
• Drug treatment of CSDH

Atorvastatin
 Pada penelitan yang melibatkan 200 pasien, yang secara acak
menerima 20 mg atorvastatin atau plasebo setiap hari selama 8
minggu.
 Studi ini menemukan bahwa atorvastatin aman dan efektif dalam
mengurangi volume hematoma dan meningkatkan fungsi neurologis
pasien, dibandingkan untuk mereka yang menerima plasebo.
 Efek terapeutik atorvastatin bertahan selama periode tindak lanjut 16
minggu. Beberapa studi klinis telah menemukan bahwa atorvastatin
juga mengurangi tingkat kekambuhan CSDH pada pasien yang
menjalani operasi

3
Terapi
• Drug treatment of CSDH

Corticosteroids
Terapi ini didasarkan pada aktivitas kortikosteroid yang terbukti anti-
inflamasi, anti-fibrinolitik, dan anti-angiogenik.
Meskipun penggunaan awal prednisolon, deksametason dengan
cepat menjadi pengobatan pilihan untuk CSDH karena aktivitas
antiinflamasi dan anti-angiogeniknya yang kuat, waktu paruhnya yang
lama, dan rejimen dosisnya tidak bergantung pada berat badan.
Deksametason diterapkan sebagai terapi tambahan setelah operasi
CSDH di 23% unit bedah di antara negara-negara Eropa

3
Terapi
• Drug treatment of CSDH

Corticosteroids
Sebuah analisis multivariat dari 496 pasien konservatif menemukan
bahwa pasien yang menerima pengobatan deksametason sebelum
burr hole kraniotomi memiliki tingkat kekambuhan CSDH yang lebih
rendah
Namun, pasien yang diobati dengan kortikosteroid sering mengalami
hiperglikemia dan komplikasi terkait.

3
Terapi
• Drug treatment of CSDH

Mannitol
• Manitol yang diberikan secara oral berfungsi sebagai diuretik untuk
meningkatkan produksi urin pada pasien gagal ginjal.
• Ketika diberikan secara intravena, manitol mengurangi edema serebral dan
karena itu mengurangi tekanan intrakranial pada pasien dengan cedera otak
traumatis.
• tekanan osmotik lebih besar pada hematoma CSDH daripada darah perifer,
mengakibatkan aliran darah masuk untuk memperbesar hematoma. Teori ini
mengarah pada osmoterapi dengan manitol, yang secara metabolik inert
pada manusia dan dapat memfasilitasi penyerapan hematoma dengan
meningkatkan tekanan osmotik darah.

3
Terapi
• Drug treatment of CSDH

Mannitol
• Dalam sebuah penelitian baru-baru ini terhadap 116 pasien,
osmolalitas serum dan CSDH ditemukan sebanding, meskipun
protein total, albumin dan globulin, yang dianggap berkontribusi pada
osmolalitas cairan, secara signifikan lebih tinggi dalam serum
daripada di CSDH
• Temuan ini menunjukkan bahwa peningkatan osmolalitas darah
berpotensi menguras CSDH, tetapi implikasinya terkait dengan
pengobatan osmolalitas untuk pasien dengan CSDH masih harus
diselidiki lebih lanjut

3
Terapi
• Drug treatment of CSDH

Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors

ACE adalah komponen kunci dari sistem renin-angiotensin yang
mengontrol tekanan darah dengan mengatur volume cairan dalam
tubuh.
ACE Meningkatkan tekanan darah dengan mengubah dekapeptida
angiotensin I yang tidak aktif menjadi oktapeptide vasokonstriktor
angiotensin II yang aktif dengan menghilangkan dipeptida His-Leu.
ACE inhibitor awalnya dikembangkan untuk mengobati pasien
dengan hipertensi. Karena ACE terlibat dalam pembentukan
pembuluh darah pada fase awal kanker dan jaringan lain,
penghambatnya juga telah digunakan untuk menghambat
angiogenesis retina abnormal pada pasien diabetes.

3
Terapi
• Drug treatment of CSDH

Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors

• Karena kemampuannya untuk memblokir angiogenesis yang belum
matang, ACE inhibitor telah dievaluasi untuk mengurangi atau
menghilangkan CSDH secara non-bedah dengan mengurangi
pembentukan pembuluh darah yang belum matang di dinding
hematoma dan mencegah perdarahan dari pembuluh darah yang
belum sempurna terbentuk.

3
Terapi
• Drug treatment of CSDH

Tranexamic acid
 Asam traneksamat (TXA) adalah turunan sintetis dari asam amino
lisin yang secara reversibel memblokir situs pengikatan lisin pada
plasminogen untuk menghambat fibrinolisis.
 TXA telah ditemukan efektif dalam mengurangi kematian pasien
trauma ketika diberikan dalam waktu 3 jam setelah cedera dalam uji
coba acak, doubleblind, terkontrol plasebo (CRASH-2).
 Pada percobaan CRASH-3. TXA pertama kali dilaporkan mengurangi
hematoma pada pasien dengan CSDH dalam penelitian kohort kecil
dari 21 pasien. Dalam survei yang menarik, 45% dokter dari Austria,
Jerman dan Swiss akan mempertimbangkan pengobatan TXA untuk
pasien dengan CSDH

3
Terapi
• Drug treatment of CSDH

Tranexamic acid
 Yang perlu di perhatikan adalah bahwa TXA terutama diindikasikan
untuk kontrol perdarahan dengan memblokir keadaan hiperfibrinolitik
yang ditemukan pada pasien dengan trauma termasuk cedera otak
traumatis.
 Ini berpotensi menyebabkan komplikasi trombotik pada pasien
dengan CSDH karena pasien ini berusia lanjut dan memiliki
komorbiditas yang rapat berhubungan dengan keadaan
hiperkoagulasi atau protrombotik

3
Terapi
• Drug treatment of CSDH

Celecoxib
Celecoxib adalah obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) yang bertindak
terutama dengan secara selektif menghambat siklooksigenase-2
(COX-2) untuk memblokir konversi asam arakidonat menjadi
prostaglandin H2.
Hara M, dkk melaporkan bahwa konsentrasi proinflamasi prostaglandin
E2 dan COX-2 secara signifikan lebih tinggi dalam cairan CSDH
dibandingkan dalam serum, menunjukkan bahwa COX-2 mungkin
memainkan peran kausal dalam pengembangan CSDH.
Secara mekanis, ada satu laporan yang diterbitkan yang mengevaluasi
kemanjuran penghambat COX-2 melalui studi prospektif, acak, dua
tangan, fase II/III terbuka dari 180 pasien setelah CSDH diangkat
melalui pembedahan.
3
Terapi
• Drug treatment of CSDH

Celecoxib
• Secara mekanis, ada satu laporan yang diterbitkan yang
mengevaluasi kemanjuran penghambat COX-2 melalui studi
prospektif, acak, dua tangan, fase II/III terbuka dari 180 pasien
setelah CSDH diangkat melalui pembedahan.

3
Terapi
• Drug treatment of CSDH

Goreisan
Goreisan adalah obat tradisional Kampo Jepang yang terdiri dari lima
herbal galenikal (rimpang Alismatis, hoelen, rimpang Atractylodis
lanceae, kulit kayu manis, dan Polyporus).
Telah digunakan sebagai diuretik untuk meningkatkan keluaran urin
dan untuk mengobati edema jaringan karena memodulasi tekanan
hidrostatik.
Dilaporkan juga untuk mengurangi edema serebral pada model tikus
stroke iskemik. Karena aktivitas 'modulator hidrostatik', Goreisan
telah digunakan untuk mengobati CSDH ringan tanpa pembedahan
atau sebagai adjuvant untuk pasien setelah operasi untuk
menghilangkan CSDH.

3
Terapi
• Drug treatment of CSDH

Antiepileptic drugs
• Kejang adalah gejala yang sering pada pasien dengan CSDH dan
dapat mengakibatkan angka kekambuhan yang lebih tinggi dari
CSDH.
• Sebuah studi retrospektif dari 95 pasien CSDH melaporkan bahwa
pengobatan antikonvulsif profilaksis mengurangi kejang dan kematian
pasca operasi.
• Tinjauan kasus lain dari 88 pasien menunjukkan bahwa obat
antiepilepsi mengurangi kejadian epilepsi pasca operasi setelah
drainase burr-hole.
• Sebuah studi kohort dari 120 kasus lebih lanjut mempertanyakan
efektivitas profilaksis anti-epilepsi untuk pasien dengan CSDH.
3
Kesimpulan
 Karena patofisiologi yang kompleks dan prevalensi yang relatif
rendah, sebagian besar obat dievaluasi untuk mengurangi CSDH
dalam studi klinis kecil dengan ukuran sampel terbatas dan
stratifikasi yang tidak memadai untuk variabel pengganggu.
 Akibatnya, sebagian besar obat terbukti efektif dalam studi klinis non-
kontrol kemudian gagal dalam uji coba acak dan terkontrol plasebo.
 Atorvastatin telah ditemukan efektif dalam uji coba secara acak dan
terkontrol plasebo.
 Kesimpulan
• Penelitian ini menambah dasar untuk menentukan mekanisme yang
mendasari CSDH oleh karena itu dapat mengidentifikasi jalur baru
patogenesis CSDH untuk memfasilitasi uji coba yang ditargetkan dan
terkontrol untuk mengembangkan perawatan obat CSDH yang aman
dan efektif.
TERIMAKASIH