Post Antibiotic Effect

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS AIRLANGGA
SURABAYA

1
 2

Definisi PAE
Persistent suppression of bacterial growth following
antimicrobial exposure

Time it takes for an organism to recover from effects of

exposure to an antimicrobial and resume normal growth.

Nightingale., et al. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Clinical Practice.2001

3
 4

Post Antibiotic Effect (PAE)

10000
Antibiotic
Viable Count (cfu/ml)

Induced death
1000
1.6 hours to increase 1 log10

100
Removal of 1 log10 increase
Antibiotic
10
3.1 hours to increase 1 log10
Control
1
0 1 2 3 4 5 6
Time (hours)
PAE = 3.1 - 1.6 = 1.5 hours Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother
1995;39:650–655
Due to antibiotic effect only
 5

Quantification of Post-Antibiotic Effect (PAE)

Persamaan umum untuk PAE adalah :

PAE (jam) = T - C - M

T = waktu yang diperlukan oleh CFU untuk bertambah jumlahnya sebesar 1

log10 (10-fold) diatas jumlah yang terlihat segera setelah pemberian obat
C = waktu yang dibutuhkan untuk mencapai peningkatan jumlah hitung sebesar 1
log10 dalam kultur kontrol tanpa perlakuan
M= waktu yang diperlukan kadar dalam plasma melebihi MIC

PAE menyatakan waktu untuk mencapai pertumbuhan logaritmik normal

Nightingale., et al. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Clinical Practice.2001

 6

PAE dari Beberapa Antibiotik

• waktu interaksi ikatan kovalen antara beta laktam dan
Beta Lactam PBP untuk terjadi penggabungan.

Aminoglikosida • waktu yang diperlukan untuk membuat ribosom baru.

Makrolide, tetracycline, • waktu yang diperlukan untuk berdisosiasi dari

chloramfenicol antimikroba /komplek ribosom

• waktu yang dibutuhkan untuk berdisosiasi

Fluoroquinolon Fluoroquinolon dengan DNA/ komplek gyrase DNA

Zhaenal GG., Pharmacokinetics Contributions to post antibiotik effect,1994

 7

Faktor yang mempengaruhi PAE:

Tipe Organisme
• Cth: Strep.Faecalis dg Fluoroquinolon PAEnya antara1,5-3 jam sedangkan dg
aminoglikosida tdk mempunyai PAE

Tipe Antibiotik
• Aminoglikosida terhadap P.Aeroginosa PAEnya > 3jam, sedangkan terhadap
enterobacter cloase PAEnya hanya 2 jam

Konsentrasi Antimikroba, ada 3 kategori:

• Dgn conc.dependent kecil sdh bersifat bacterisid (aminoglikosida, beta-lactam)
• Dgn Conc. Dependent agak bsr : mis.Aminoglikosida dg E.coli : 1mg/L dan
Aminoglikosida dg P. aeruginosa :64 mg/l
• Konsentrasi bacteriostatik: adalah konsentrasi yang diberikan 5-10 kali MIC

Zhaenal GG., Pharmacokinetics Contributions to post antibiotik effect,1994

 8

Faktor yang mempengaruhi PAE (lanj.)

Lamanya terpapar antibiotik
• digambarkan dg AUC yang menyatakan hubungan antara konsentrasi dg waktu.

Inokulm (CFU/ml)

Medium

Kombinasi Antimikroba

Efek leukosit (Pale :Post Antibiotik Leucosit Effect)

• stlh PAE terjadi peningkatan leukosit berkaitan dengan peningkatan fagisotosis dan
pembunuhan bakteri intraseluler selama tidak ada pengaruh antimikroba.

Zhaenal GG., Pharmacokinetics Contributions to post antibiotik effect,1994

 9

Farmakokinetik dan Farmakodinamik

Farmakokinetik (PK) berhubungan dengan seberapa lama

suatu antibiotika berada dalam tubuh, sedangkan
Farmakodiamik (PD) menjelaskan hubungan antara
konsentrasi antibiotik dengan efek antimikrobanya

Bauer, LA, Applied Clin Pharmacokinetics

 10

Parameter PK menyatakan besaran kadar antibiotik dalam

serum darah. 3 Parameter PK yang utama adalah:

kons serum Conc.Minim

puncak (Cmax) um (Cmin)
Parameter tersebut memberikan gambaran besaran kadar
obat dalam serum, tetapi tidak bisa menggambarkan
gambaran aktivitas antimikroba dari antibiotik
Luas Area
dibawah kurva
(AUC)
Bauer, LA, Applied Clin Pharmacokinetics
 11

Penggabungan parameter PK dengan MIC menghasilkan 3

parameter PK/PD, yang dapat memberikan gambaran besaran
aktivitas suatu antibiotik
3 Parameter tersebut adalah :

Rasio
Peak/MIC
T>MIC
Rasio Peak/MIC didapat dengan membagi Cpmax dengan MIC.
T>MIC (time above MIC) adalah persentase dari suatu interval dosis
rasio 24h-
yang kadar serum obatnya melampaui MIC. Rasio 24h-AUC/MIC
ditentukan dengan membagi AUC selama 24 jam dengan MIC.

AUC/MIC Bauer, LA, Applied Clin Pharmacokinetics

 12

Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy Review

 13

Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy Review

 14

Kecepatan aktivitas membunuh Persistent effects terdiri dari

mikroba ditentukan baik oleh waktu Post-Antibiotic Effect (PAE).
yang diperlukan untuk membunuh PAE adalah hambatan
mikroba (time-dependent), atau pertumbuhan bakteri yang
pengaruh dari peningkatan persisten setelah paparan
konsentrasi (concentration-dependent antibiotik

Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy Review

 15

Dengan parameter tersebut, antibiotik dapat

dibagi dalam 3 katagori:
Pola Aktifitas Antibiotik Tujuan Terapi Parameter PK/PD
24 jam AUC/MIC
Type I Aminoglikosida Maximize conc.
peak/MIC
Conc.dependent killing Daptomycin  
 
and prolonged persistent Fluoroquinolon  
 
effect Ketolides  
 
Carbapenems Maximizes duration T> MIC
Type II
Cephalosporin of Exposures  
Time dependent killing
Erythromycin    
and minimal
Linezolid    
persistent effect
Penicillins    
Type III Azithromycin Maximizes amount 24 jam AUC/MIC
Time dependent killing Clndamycin of drug  
and Moderate to Oxazolidinones    
prolonged persistent Tetracycline    
effect Vancomycin    
 16

Antibiotik Tipe I
(Aminoglikosida, Daptomycin, Fluoroquinolon)
 pemberian dosis yang ideal adl conc.max krn semakin tinggi conc.
Semakin luas dan semakin cepat derajat pembunuhannya. Sehingga
ratio 24 jam AUC/MIC dan Ratio Puncak/MIC : penentu yg utama dari
efikasi antibiotik.

 Untuk Aminoglikosida yang plg baik jika rasio puncak/MIC sekitar 8-

10 untuk mencegah resistensi.

 Floroquinolone vs bakteri gr -, optimal rasio AUC/MIC selama 24 jam

sekitar 125. Vs gr +, sepertinya 40 lbh optimal. Bgmpun jg, rasio
AUC/MIC selama 24 jam utk floroquinolones bervariasi di berbagai
literatur.
Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy Review
 17

Antibiotik Tipe II
-lactams, clindamycin, erythromycin & linezoid)
Menunjukkan yg berlawanan. Dosis regimen
yang ideal adalah memaksimalkan durasi dari
paparan.T> MIC merupakan parameter yg
berhubungan dg efikasi. Untuk beta lactam dan
eritromycin, Conc. Max killing terlihat ketika
diatas MIC yaitu sekitar 70% dari interval dosis

Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy Review

 18

Antibiotik Tipe III

Vancomycin, tetracyclin, Azitromycin dan Dalfopristyn-
quinopristyn

Antibotik ini berupa campuran, mempunyai time

dependent killing dan efek persistent yang sedang.
Dosis regimen yang ideal adalah memaksimalkan
jumlah obat yang diterima. Sehingga rasio
AUC/MIC selama 24 jam merupakan parameter
yang berhubungan dg efikasi. Untuk vancomycin
ratio AUC/MIC sekitar 125.

Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy Review

 19

Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy Review

 20

Pharmacodynamic parameters predictive of

outcome
Parameter
correlating
with efficacy Cmax:MIC AUC:MIC T>MIC

Contoh Aminoglycosides Azithromycin Carbapenems

Fluoroquinolones Fluoroquinolones Cephalosporins
Ketolides Macrolides
Penicillins

Organism kill Concentration- Concentration- Time-dependent

dependent dependent

Therapeutic Maximise Maximise Optimise duration

goal exposure exposure of exposure
Drusano & Craig. J Chemother 1997;9:38–44
Drusano et al. Clin Microbiol Infect 1998;4 (Suppl. 2):S27–S41
Vesga et al. 37th ICAAC 1997
 21

Cmax:MIC
Concentration

Cmax:MIC

MIC

0
Time (hours)
Cmax = Maximum plasma concentration
Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650–655
 22

Aminoglycosida : hubungan antara rasio

Cmax:MIC dan respon klinik
Respon klinik (%)
100 89 92
83
80 70
65
60 55

40

20

0
2 4 6 8 10 12
Cmax :MIC
Moore et al. J Infect Dis 1987;155:93–99
 23

Optimising aminoglycoside therapy for

nosocomial pneumonia
Probability of resolution (%)
100

80 Probability of temperature resolution by Day 7

Probability of white blood cell (WBC) count resolution
60 by Day 7

40 First Cmax:MIC 10 gives

90% probability of WBC
20
and temperature resolution
0
0 5 10 15 20 25 30
First Cmax:MIC
Kashuba et al. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623–629
 24

Once-daily vs conventional three-times

daily aminoglycoside regimens
Concentration (mg/L)
14
12 Once-daily regimen
10 Conventional (three-times daily regimen)
8
6
4
2
0
0 4 8 12 16 20 24
Time (hours)
Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650–655
 25

Parameter PK berhubungan dengan klinik

Beta lactam PAEnya berkurang

terutama terhadap basil gram negatif
sehingga dianjurkan pemberian dosis
regimen dengan interval beberapa kali
sehari multiple dose daily (MDD
Aminoglikosida, quinolon : PAEnya
panjang dan mengikuti kinetika dosis
dependent, hal ini dianjurkan
menggunakan dalam dosis besar
dengan interval pemberian yang
diperpanjang / single dose daily (SDD).

Setelah I jam paparan, rata-rata PAE

adalah 1.5 ± 0.1 jam untuk tobramycin
dan 3.0 ± 0.1 jam untuk rifampicin

Zhaenal GG., Pharmacokinetics Contributions to post antibiotik effect,1994

Li, RC. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 54, 904–908
 26

Parameter PK berhubungan
dengan klinik (lanj.)
PAE untuk E. coli ATCC
25922 adalah sbb: (pd kons 8
kali MIC): aztreonam, 0.52
jam; ceftazidime, 0.61 jam;
cefuroxime, 0.9 jam;
imipenem, 2.0 jam; dan
Pada kons 32 0.75
piperacillin, kali MIC,
jam.
besaran PAE adalah sbb:
aztreonam,0.64 jam;
ceftazidime, 1.2 jam;
cefuroxime, 2.6 jam;
imipenem, 4.5 jam; dan
piperacillin, 0.78 jam.

Hanberger, H. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Jan. 1990, p. 102-106

 27

DAFTAR PUSTAKA
 Hanberger, H, et al. Postantibiotic Effect of ,3-Lactam Antibiotics on Escherichia coli
Evaluated by Bioluminescence Assay of Bacterial ATP. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, Jan. 1990, p. 102-106
 Li, RC. Post-antibiotic effect induced by an antibiotic combination:influence of mode,
sequence and interval of exposure Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 54, 904–908
 Nicolau, David., Presentation Pharmacokinetic/Pharmacodynamic and clinical implications,
Antimicrobial agents chemotherapy, 1995
 Nightingale, Charles, et al. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Clinical Practice.
2001. New York : Marcel Dekker,Inc.
 Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy Review
 Reese Re, Betts RF., Handbook Of Antibiotics Rd. Little Brown and Company 1993: 226-50
 Rybak, MJ,Ebert S.C Antimicrobial pharmacodynamics. In Carter B L, Pharmacotherapy self
Program, 2 nd Ed, Modul 3 Infecton Disease : American College Of Clinical Pharmacy,
1995:1-13
 Zhanel GG.craig W.A Pharmacokinetics Contributions To post Antibiotic Effects.
Clin.Pharmacokinetic 1994; 27 (5):377-92