INFLAMMATORY MEDIATORS IN VARIOUS MOLECULAR

PATHWAYS INVOLVED IN THE DEVELOPMENT OF

PULMONARY FIBROSIS
M. FATHIMATH MUNEESA, SADIYA B. SHAIKH, T.M. JEENA, YASHODHAR P. BHANDARY

dr. Nisa Aprilen (PPDS PARU)

Pembimbing: Dr. dr. Hani Susianti, Sp.PK (K)
 PENDAHULUAN: IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS

Patogenesis Peran inflamasi masih kontroversial

Inflamasi
IPF adalah ILD yang progresif Banyak penelitian menunjukkan hasil
yang bertentangan dengan teori inflamasi
Gangguan penyembuhan luka

Tingkat kelangsungan hidup setelah

Deposisi eksesif protein ECM: fibronectin & kolagen di didiagnosis: 3-5 tahun
intersisial dan septa alveolar
Tidak ada pilihan pengobatan yang
efektif secara klinis kecuali
Fibrosis tranplantasi paru
Tujuan Review:
Mekanisme molekuler yang Membahas peran molekul inflamasi
Gangguan pertukaran gas
mendasari tidak dipahami dengan dalam jalur molekuler inti yang terlibat
jelas
selama perkembangan fibrosis paru
Fungsi paru-paru berkurang dan gagal napas gradual
 Faktor seluler yang bertanggung jawab atas fibrosis paru: Berbagai proses seluler seperti
apoptosis sel epitel alveolar, EMT, infiltrasi sel inflamasi,invasi atau diferensiasi miofibroblas,
dan kerusakan DNA memainkan peran utama dalam patogenesis fibrosis paru.
MEDIATOR INFLAMASI DALAM EMT

Mengeluarkan
Miofibroblas
kemokin dan
& makrofag
growth factors
 Epithelial-mesenchymal transition (EMT): proses di
mana sel epitel mengalami perubahan morfologi dan
mencapai motilitas TGF-β, TNF-α
, IL-1β, IL- Produksi
 Monosit berinteraksi sel epiteleal  meningkatkan 17A, IL-18, sitokin
EMT IL-1α
 Proses EMT  melibatkan fibroblas dan
miofibroblas  dapat menghasilkan jumlah ECM
yang berlebihan  fibrosis Mengaktifkan
signaling Menginduksi
pathway EMT
MEDIATOR INFLAMASI DALAM APOPTOSIS SEL EPITEL

Sel epitel
 Apoptosis sel epitelial beperan penting dalam Memproduksi PGE2 Sebagai barrier sitokin

patogenesis PF
 Sel epitel alveolar tipe II (AT-II) adalah sel
epitel yang mengalami apoptosis Menginhibisi proliferasi fibroblast
 Sel epitel penting karena menghasilkan
mediator yang bersifat antifibrotik
 Mediator inflamasi terkait: TNF-α, IL-17A, IL-6,
TNF-α, IL-33, and IL-37 Fibrosis terhambat
MEDIATOR INFLAMASI DALAM SISTEM FIBRINOLITIK
YANG TERGANGGU

 Cedera terjadi pada jaringan paru  permeabilitas pembuluh darah meningkat  faktor
koagulasi dan fibrinolitik bocor ke jaringan  jika sistem fibrinolitik terganggu  trombosis
dan deposisi fibrin  fibrosis
 Sistem fibrinolitik paru: urokinase plasminogen activators (uPA), urokinase plasminogen
activator receptor (uPAR), and plasminogen activator inhibitor Type-1 (PAI-1)
 uPA dan uPAR memfasilitasi fibrinolisis
 PAI-1 menghambat fibrinolisis
 IL-β, TNF-α, TGF-β, IL-17A, IL-6 meningkatakan PAI-1
 IL-17A, TNF-α, , IL-6  meningkatakan p53  menurunkan uPA dan uPAR
PAI-1 juga memengaruhi respons inflamasi. Hal ini
dapat meningkatkan infiltrasi neutrofil, makrofag,
dan miofibroblas; dengan demikian berkontribusi
pada perkembangan fibrosis
MEDIATOR INFLAMASI DALAM AKUMULASI MIOFIBROBLAS

 Fibroblas  mengekspresikan α-smooth muscle actin (α-SMA) dan ECM  menyebabkan

kerusakan pada arsitektur alveolar
 bFGF: menginduksi PAI-1 dan proliferasi sel pada fibroblas paru

 TGF-β: : mendorong aktivasi dan diferensiasi fibroblas paru normal menjadi fibroblas paru fibrotic

 CCR7: meningkatkan proliferasi dan migrasi fibroblast

 CXCL16/CXCR6: mempercepat fibrosis dengan meningkatkan proliferasi, migrasi, dan sintesis kolagen
fibroblast
 IL-11: memiliki sifat mitogenik dan menghambat apoptosis fibroblas paru

 Oncostatin M: menginduksi ekspresi kolagen dalam fibroblas paru

 IGF-II: menginduksi transdiferensiasi fibroblas paru normal menjadi miofibroblas

MEDIATOR INFLAMASI DALAM INFILTRASI SEL IMUN

 Peningkatan kadar sitokin yang berperan dalam kemotaksis dan aktivasi neutrofil, limfosit, dan monosit
 Mediator inflamasi seperti CXCL5, IL-1β dan TNF α memainkan peran potensial dalam infiltrasi sel imun 
peningkatan inflamasi dan secara bertahap  fibrosis
 TERAPI YANG MENARGETKAN INFLAMASI

 Inflamasi  memperburuk PF  kematian dini

 Terapi: anti-inflamasi dan agen imunosupresif, dengan agen anti-fibrotik

Obat Mekanisme Aksi

Pirfenidon Imunosupresan + fungsi anti-inflamasi + anti-fibrotik + mengurangi produksi sitokin pro-
inflamasi, + mengurangi proliferasi sel-T + merusak polarisasi sel-T2
Nintedanib Mengurangi limfosit BAL & neutrofil (tidak mengurangi makrofag) menurunkan kadar IL-1b,
kemoatraktan keratinosit, TIMP-1, dan kolagen paru
Dabigatranetexilat Sifat anti-inflamasi dan antifibrotiknya mengatasi fibrosis paru di model eksperimental
Statin Mengurangi inflamasi + melepaskan sitokin pro-inflamasi + menghambat aktivitas fibroblast
Ibuprofen dosis tinggi Memperlambat perkembangan penyakit paru-paru pada CF
Kortikosteroid Menunda perkembangan penyakit aktif

Obat-obat ini efisien dalam mengatasi inflamasi, tetapi memiliki potensi efek samping dan beberapa manfaatnya belum terbukti.
 KONTROVERSI PERAN INFLAMASI PADA IPF
Menyangkal peran inflamasi
Tidak ada respons yang efektif terhadap obat
imunosupresif pada pasien PF
Beberapa ahli: inflamasi tidak berperan dalam patogenesis
IPF
Beberapa peneliti: inflamasi hanyalah penyebab sekunder
IPF
Murra et al: tidak ada korelasi yang signifikan antara
inflamasi dan perkembangan IPF
Grijm et al: pengurangan inflamasi yang efektif tidak
meningkatkan outcome klinis
Mendukung peran inflamasi
Penelitian yang melibatkan subjek manusia serta model
hewan menggambarkan peran inflamasi dalam proses
fibrosis
Peningkatan kadar neutrofil, sitokin pro-inflamasi, dan
sitokin M2 (indikasi aktivasi makrofag) dicatat selama
eksaserbasi akut pada BALF pasien IPF
Indeks inflamasi darah (NLR, dNLR, MLR, SIRI, AISI)
secara independen terkait dengan keberadaan IPF
Balestro et al: Analisis morfometrik pada PF menunjukkan
infiltrat sel inflamasi yang signifikan, sel imun innate dan
adaptif juga lebih banyak seiring progresifitas PF
KESIMPULAN

 Inflamasi memang berperan dalam perkembangan IPF, ditunjukkan pada model hewan
yang berbeda serta penelitian pada pasien IPF manusia.
 Karena model yang digunakan dan cara induksi penyakit pada model-model ini berbeda
dari satu studi ke studi lainnya, maka terdapat ketidakseragaman dalam penelitian dan
hasil yang diperoleh.
 Banyak sitokin yang terbukti terlibat dalam IPF, tetapi peran mekanistik mereka dalam
penyakit ini tidak dipelajari secara ekstensif.
 Dengan penggunaan teknologi canggih dalam biokimia dan biologi molekuler,
diharapkan akan ada penggambaran mekanisme yang mendasari penyakit ini 
penemuan pendekatan diagnostik dan terapeutik baru untuk pasien yang menderita IPF
CRITICAL APRAISAL
JBI TOOL
Tidak disebutkan adanya metode sistematis dalam pegambilan litelatur, namun susunandari penulisan sudah cukup
sistematis untuk dipahami

Pertanyaan klinis: apakah inflamasi berperan dalam IPF

1998 2021

Karena merupakan sumber primer

Ya, karena bebrapa obat yang disebutkan tersedia sedangkan opsi tranplantasi paru sulit tersedia di indonesia
TERIMAKASIH