Radang Kronis dan
Penyembuhan
dr.Eko N.R.,SpPA.,MKes.
Yang dimaksud dengan radang kronis adalah
radang yang berlangsung lama (berminggu atau
berbulan-bulan) di mana proses radang aktif,
kerusakan jaringan, dan usaha penyembuhan
berlangsung pada saat yang sama. Radang kronis
bisa merupakan lanjutan radang akut, tetapi radang
kronis sering bermula sebagai radang yang tidak
jelas, derajat rendah, tidak terlalu demam, bahkan
sering tanpa gejala. Mungkin itu sebabnya radang
kronis meliputi penyakit yang meninggalkan cacad,
seperti reumatoid artritis, aterosklerosis,
tuberkulosis dan penyakit paru kronis.
Radang kronis dapat terjadi karena:
Infeksi yang menetap oleh suatu
mikroorganisme, seperti basil TBC,
Treponema pallidum (penyebab sifilis) atau
jamur tertentu. Organisme ini toksisitasnya
rendah dan menimbulkan reaksi imun jenis
delayed hypersensitivity. Respons radang
kadang-kadang menunjukkan gambaran
patologis khas yang disebut reaksi
granulomatosa.
Kontak terus-menerus dengan suatu bahan
toksik, baik eksogen maupun endogen.
Misal kontak dengan partikel silika yang
dihirup dalam waktu lama; karena bahan
tersebut tidak bisa dihancurkan, maka akan
terjadi penyakit radang kronis paru disebut
silikosis (Kuliah PA II). Komponen plasma
lipid bila meningkat lama menyebabkan
aterosklerosis (Kuliah PA II).
Pada keadaan tertentu, reaksi imun terjadi
terhadap jaringannya sendiri, dikenal
sebagai penyakit autoimun. Pada penyakit
ini, autoantigen menimbulkan reaksi imun
yang terus menerus sehingga terjadi
penyakit radang kronis, seperti misalnya
reumatoid artritis dan lupus eritematosus.
Berbeda dengan radang akut, yang perubahan
vaskuler, edema dan infiltrasi neutrofilnya lebih
menonjol, radang kronis ditandai oleh (1) infiltrasi
sel mononukleus, a.l. makrofag, limfosit dan sel
plasma, (2) destruksi jaringan yang diinduksi oleh
sel radang dan (3) penyembuhan oleh jaringan ikat
yakni proliferasi pembuluh darah kecil
(angiogenesis) dan terutama fibrosis. Sekarang
akan kita bicarakan manifestasi radang kronis dan
mekanisme yang mendasarinya.
INFILTRASI SEL MONONUKLEUS
Infiltrasi makrofag adalah tanda terpenting
peradangan kronis. Akan kita bicarakan secara
singkat biologinya.
Makrofag merupakan salah satu komponen
mononuclear phagocyte system (MPS) yang dahulu
dikenal sebagai sistem retikuloendotelial (RES).
MPS berasal dari sumsum tulang, masuk kedalam
darah sebagai monosit dan tinggal di jaringan
sebagai makrofag/histiosit. Makrofag di organ
tertentu memiliki nama tersendiri, misalnya disebut
histiosit pada jaringan ikat, sel Kupffer di hati,
histiosit sinus di limpa dan kelenjar limfa, sel glia di
jaringan saraf, dan makrofag alveoler di paru-paru.
Half life monosit dalam darah sekitar satu hari,
sedang masa hidup makrofag dalam jaringan
beberapa bulan.
Seperti yang telah dibicarakan pada kuliah radang
akut, monosit datang relatif dini dan dalam waktu
48 jam merupakan sel infiltrat utama. Mekanisme
ekstravasasi monosit diatur oleh faktor yang sama
dengan ekstravasasi neutrofil yakni molekul adesi
dan mediator kimia yang bersifat kemotaktik dan
aktifasi. Ketika monosit sampai pada jaringan
ekstravaskuler mengalami perubahan menjadi sel
fagosit besar yaitu makrofag. Selain mampu
melakukan fagositosis, makrofag bisa teraktifasi
(activated), dengan ciri-ciri ukuran sel bertambah,
enzim lysosom bertambah, metabolisme lebih aktif,
kesanggupan memfagosit dan membunuh kuman
lebih besar. Sinyal aktifasi bisa berupa sitokin
(contoh IFN-) yang dihasilkan limfosit T,
endotoksin bakteri, mediator kimiawi lain, dan
protein matriks ekstraseluler (ECM) seperti
fibronektin. Begitu diaktifasi, makrofag
menghasilkan bermacam-macam produk aktif
biologi yang luas merupakan mediator penting pada
kerusakan jaringan, prolilferasi vaskuler, dan
fibrosis yang merupakan ciri khas radang kronis
Pada radang akut yang singkat, jika agen yang
mengganggu dihilangkan, makrofag akhirnya juga
hilang (apakah mati atau masuk ke saluran limfa
atau kelenjar limfa). Pada radang kronis akumulasi
makrofag menetap, yang diperantarai oleh
mekanisme yang berbeda, yang akan menentukan
tipe reaksinya:
1. Pengerahan monosit terus-menerus dari
sirkulasi karena ekspresi molekul adesi dan
faktor kemotaktik yang kontinu pula.Inilah
sumber makrofag yang terpenting. Faktor
kemotaktik untuk monosit a.l. komponen
C5a; IL-8 yang dihasilkan oleh aktifasi
mackrofag dan limfosit (contoh: MCP 1
untuk monosit); faktor pertumbuhan
1
 tertentu seperti PDGF dan TGF- ; fragmen
pemecahan kolagen dan fibronectin, dan
fibrinopeptida. Masing2 berperan pada
keadaan tertentu, misalnya sitokin yang
hampir selalu berperan pada reaksi imun
delayed-hypersensitivity.
2. Proliferasi lokal makrofag begitu datang
dari sirkulasi darah.
3. Imobilisasi makrofag pada daerah radang.
Sitokin tertentu (makrofage inhibiting
factor/MIF) dan lemak yang teroksidasi
dapat menyebabkan imobilisasi tersebut.
Makrofag adalah pemeran utama pada radang
kronis, karena banyak bahan aktif biologis yang
dihasilkannya. Beberapa diantaranya bersifat racun
untuk sel (contoh: metabolit oksigen) atau untuk
matriks ekstraseluler (misal: protease). Ada yang
dapat memacu influks sel lain (contoh: sitokin,
faktor kemotaktik) dan ada pula yang dapat
menyebabkan proliferasi fibroblas serta
penimbunan kolagen (contoh: faktor pertumbuhan).
Semua mediator ini merupakan senjata ampuh
pertahanan tumbuh yang dihasilkan oleh makrofag
guna menghadapi benda asing yang masuk tubuh.
Namun, senjata yang sama juga mengakibatkan
kerusakan jaringan. Oleh karena itu, kerusakan
jaringan merupakan salah satu tanda utama radang
kronis.
Jenis sel lain pada radang kronis ialah limfosit, sel
plasma, eosinofil dan sel mast. Limfosit dikerahkan
pada reaksi imun, baik yang humoral maupun cell
mediated, dan pada radang non-imun. Tergantung
jenisnya, (sel T, atau B) atau statusnya (nave,
teraktifasi atau sel T memori) limfosit memakai
molekul adesi yang berbeda (terutama VLA-
4/VCAM-1 dan ICAM-1/LFA-1) dan mediator
kimiawi yang berbeda pula (pada umumnya sitokin)
untuk bergerak menuju ke darah radang. Mereka
mempunyai hubungan timbal balik dengan
makrofag di radang kronis (Gambar 3-30). Limfosit
dapat diaktifkan melalui kontak dengan antigen.
Limfosit yang sudah diaktifkan menghasilkan
limfokin, dan satu diantaranya, IFN- yang
merupakan stimulator penting bagi monosit dan
makrofag. Makrofag yang teraktifasi menghasilkan
sitokin (monokin) dan kembali mengaktifkan limfosit
untuk memproduksi mediator radang maka
terjadilah respons radang yang persisten.
Sel plasma menghasilkan antibodi langsung
apakah melawan antigen tetap pada radang atau
mengubah komponen jaringan. Eosinofil adalah
khas untuk imun dihubungkan oleh IgE dan infeksi
parasit. Seperti neutrofil, mereka memakai molekul
adesi dan bahan kemotaktik (turunan mast cell,
limfosit atau makrofag) untuk keluar dari darah.
Eosinofil difagosit dan kurang aktif. Granula terdiri
dari major basic protein (MBP), suatu protein kation
tinggi yang toksik untuk parasit tetapi juga
menyebabkan lisis sel epitel mammalia. Mereka
mungkin bermanfaat pada infeksi parasit tetapi
menambah kerusakan jaringan pada reaksi imun.
Walaupun neutrofil adalah tanda utama radang
akut, banyak bentuk radang kronis berlangsung
ber-bulan bulan, terus memperlihatkan neutrofil
jumlah besar, induksi oleh bakteri tertentu atau oleh
mediator yang dihasilkan oleh makrofag atau sel
nekrotik. Pada radang bakteri kronis tulang
(osteomielitis), eksudat neutrofil dapat menetap
selama berbulan-bulan.
PENYEMBUHAN OLEH JARINGAN
IKAT (FIBROSIS)
Destruksi jaringan yang menetap, disertai
kerusakan pada sel parenkim dan stroma,
merupakan tanda khas radang kronis. Oleh karena
itu, penyembuhan tidak bisa dicapai semata-mata
dengan regenerasi sel parenkim, walaupun pada
organ yang selnya mampu beregenerasi. Usaha
memperbaiki jaringan yang rusak ialah dengan
mengganti sel parenkim yang tidak beregenerasi itu
dengan jaringan ikat, sehingga terjadi fibrosis dan
jaringan parut. Proses ini pada dasarnya mirip
dengan yang terjadi pada penyembuhan luka (akan
dijelaskan kemudian), tetapi karena jejas menetap
dan reaksi radang pasang-surut, perjalanannya
sukar diramalkan.
Ada empat komponen untuk proses ini:
Pembentukan pembuluh darah baru
(angiogenesis).
Migrasi dan proliferasi fibroblas
Penimbunan matriks ekstraseluler
Maturasi dan organisasi jaringan fibrous
(remodelling).
Proses penyembuhan radang dimulai sejak fase
dini. Kadang-kadang dalam 24 jam sejak terjadi
jejas, fibroblas dan sel endotelium pembuluh darah
berproliferasi membentuk (dalam 3-5 hari) jaringan
yang khas disebut jaringan granulasi yang
merupakan tanda penyembuhan. Disebut jaringan
granulasi karena secara makroskopik permukaan
luka granuler, berwarna merah muda, dan lunak,
tetapi gambaran histologik yang khas yaitu:
proliferasi pembuluh darah kecil baru dan fibroblas.
Pembuluh darah baru ini terjadi dari pembentuk
tunas pada pembuluh darah sebelumnya, disebut
angiogenesis atau neovaskularisasi. Angiogenesis
merupakan proses biologi yang penting, karena
juga terjadi pada pertumbuhan kanker. Ada empat
2
langkah yang diperlukan pada pertumbuhan
pembuluh kapiler baru: (1) degradasi membran
basal pembuluh induk oleh enzim proteolitik untuk
memungkinkan pembentukan tunas kapiler baru
dan migrasi sel endotelium, (2) migrasi sel
endotelium menuju stimulus angiogenik, (3)
proliferasi sel endotelium yang persis dibelakang
barisan terdepan sel yang bermigrasi dan (4)
maturasi sel endotelium dan organisasi membentuk
kapiler. Pembuluh yang baru ini masih bocor pada
sambungan interendotelium (interendothelial
junction), memberikan jalan bagi protein dan sel
darah merah ke ruang ekstravaskuler. Oleh karena
itu jaringan granulasi yang baru pada umumnya
bengkak.
Beberapa faktor dapat menginduksi
angiogenesis, khususnya basic fibroblast growth
factor (FGF) dan vascular endothelial growth factor
(VEGF atau vascular permeability factor [VPF]).
Basic FGF dapat menjadi mediator semua
tingkatan angiogenesis, baik in vitro maupun in
vivo, dihasilkan oleh makrofag yang teraktifasi.
VEGF/VPF, suatu polipeptida 46-kd yang dihasilkan
sel tumor, tidak hanya menyebabkan angiogenesis
dan kenaikan permeabilitas kapiler pada tumor,
tetapi juga terlibat pada pertumbuhan pembuluh
darah normal dan mungkin juga pada radang kronis
serta penyembuhan luka.
Migrasi fibroblas ke area jejas yang
diiringi proliferasi lokal sudah pasti dipicu oleh
faktor pertumbuhan, seperti PDGF, EGF, FGF, dan
TGF-, sitokin fibrogenik, yang berasal dari
makrofag radang. Di antara faktor-faktor
pertumbuhan ini ada yang memacu sintesis
kolagen dan molekul jaringan ikat lain dan
mengatur sintesis dan aktifasi metalloproteinase,
enzim yang dapat menguraikan komponen ECM.
Hasil akhir sintesis versus degradasi ECM inilah
yang menyebabkan "remodelling" kerangka
jaringan ikat, suatu ciri penting pada radang kronis
dan penyembuhan luka.
Dari sekian faktor pertumbuhan yang
berhubungan dengan fibrosis radang, yang
terpenting adalah TGF- karena gandanya yang
menunjang penimbunan serabut jaringan ikat. TGF-
dihasilkan oleh platelets, makrofag aktif, dan sel
lain, dan dikeluarkan dalam bentuk inaktif yang
memerlukan pemecahan oleh enzim proteolitik
untuk berfungsi. TGF- (terutama TGF- 1, tapi
juga isoform TGF- 2 dan TGF- 3) menyebabkan
migrasi dan proliferasi fibroblas, peningkatan
sintesis kolagen dan fibronektin, pengurangan
degradasi ECM oleh enzim metalloproteinase.
TGF- juga bersifat kemotaktik terhadap monosit
dan menyebabkan angiogenesis in vivo, mungkin
dengan menginduksi influks makrofag. TGF- juga
bisa dijumpai pada sejumlah penyakit fibrotik kronis
pada manusia dan binatang percobaan.
Setelah kita bicarakan gambaran umum
dan mekanisme molekuler pada radang kronis,
sekarang akan dibicarakan bentuk respons radang
kronis yang lebih spesifik, yaitu radang
granulomatosa.
RADANG GRANULOMATOSA
Ini adalah reaksi radang kronis yang
memiliki pola khas, yang jenis sel infiltratnya
terutama makrofag aktif berbentuk seperti sel
epitelial (epiteloid). Radang jenis ini dapat
ditemukan pada berbagai penyakit imun kronis dan
penyakit infeksi. Pembentukannya berhubungan
erat dengan reaksi imun. Contoh klasik reaksi
granulomatosa adalah tuberkulosis; tetapi reaksi ini
bisa juga dijumpai pada sarkoidosis, penyakit cat-
scratch, limfogranuloma inguinale, lepra,
bruselosis, sifilis, beberapa infeksi jamur, beriliosis
dan reaksi iritasi lemak. Kemampuan mengenali
pola reaksi granulomatosa pada bahan biopsi
adalah penting, sebab jumlah keadaan yang
menimbulkannya terbatas.
Granuloma adalah suatu fokus radang
granulomatosa. Secara mikroskopik ditemukan
agregasi makrofag yang telah berubah menjadi sel
epiteloid, dikelilingi leukosit mononukleus, terutama
limfosit dan kadang-kadang sel plasma. Sel
epiteloid ini pada pewarnaan HE
sitoplasmanya eosinofilik dan tampak granuler,
batas sel tidak jelas, sering terkesan bersatu
dengan sel lainnya. Inti kurang padat dibandingkan
limfosit (vesikuler), berbentuk oval atau
memanjang, dan membran inti kadang-kadang
terlipat. Granuloma yang lama akan dikelilingi
fibroblas dan jaringan ikat. Sering, tapi tidak selalu,
sel epiteloid bersatu untuk membentuk sel
raksasa/sel datia di tepi atau kadang-kadang di
tengah granuloma. Sel raksasa ini dapat mencapai
diameter 40-50 m, bersitoplasma banyak,
mengandung inti yang jumlahnya bisa mencapai 20
atau lebih, yang tersusun di tepi (sel raksasa tipe
Langhans) atau tidak teratur (sel raksasa tipe
benda asing).
Ada dua tipe granuloma:
Granuloma benda asing, dipicu oleh benda
asing yang lengai (inert).
Granuloma imun. Dua faktor yang
menentukan pembentukan granuloma
imun: adanya partikel (organisme) yang
tidak dapat dicerna (contoh: basil tuberkel)
dan T-cell mediated immunity terhadap
bahan pemicu. Produk limfosit yang
teraktifasi, terutama IFN- , penting untuk
mengubah makrofag menjadi sel epiteloid
3
 dan sel raksasa inti banyak.
Pada TBC, granulomanya disebut tuberkel
dan memiliki ciri khas adanya nekrosis kaseosa di
bagian tengah. Nekrosis kaseosa jarang pada
penyakit granuloma lain. Gambaran morfologi
berbagai penyakit granuloma tidak sama, sehingga
memungkinkan diagnosis yang akurat oleh ahli
patologi yang berpengalaman. Tetapi ada
granuloma yang tidak tipikal, yang membutuhkan
pemeriksaan khusus untuk mengetahui
penyebabnya. Bahan tersebut dapat dikenal secara
histologik (misalnya benda asing refraktil dapat
dideteksi dengan mikroskop polarisasi), dengan
pewarnaan khusus untuk organisme (contoh:
pewarnaan tahan asam untuk basil TBC), kultur
(kuman TBC, jamur) dan serologik (contoh: sifilis).
Penyebab sarkoidosis tidak diketahui.
Sebagai ringkasan, radang granulomatosa
merupakan bentuk spesifik reaksi kronis ditandai
dengan akumulasi makrofag yang dimodifikasi (sel
epiteloid) yang bisa disebabkan oleh agen infeksi
maupun bahan non-infeksi. Adanya bahan yang
sukar dicerna atau T cell-mediated immunity
terhadap bahan tersebut, atau keduanya,
diperlukan untuk pembentukan granuloma.
RADANG LIMFA
Sistem limfa dan kelenjar limfa menyaring dan
mengawasi cairan ekstraseluler. Bersama dengan
sistem fagosit mononukleus berperan sebagai
pertahanan sekunder yang berfungsi ketika reaksi
radang lokal gagal untuk menetralkan jejas.
Saluran limfa adalah saluran yang sangat
halus, sukar dilihat pada potongan jaringan biasa
sebab selalu kolaps. Saluran ini dilapisi oleh
endotelium tipis yang saling tumpang-tindih, sedikit
membran basal dan tanpa otot penyokong kecuali
saluran yang besar. Pada peradangan aliran limfa
meningkat guna membantu pengaliran cairan
edema dari ruang ekstravaskuler. Karena ikatan sel
endotelium limfa cukup longgar, cairan limfa
akhirnya keseimbangan dengan cairan
ekstravaskuler. Tidak hanya cairan, tetapi juga
leukosit dan debris sel dapat ditemukan pada
sistem limfa. Pada saluran limfa ada katup yang
menjaga agar aliran limfa hanya ke arah proksimal.
Ada serabut yang halus, menempel tegak lurus
terhadap dinding pembuluh limfa, meluas ke
jaringan sekitarnya, guna mempertahankan patensi
saluran limfa.
Pada jejas berat aliran ini dapat membuang bahan
yang merusak, baik bahan kimiawi atau pun
bakteri. Sistem limfa dapat menjadi radang
sekunder (limfangitis) seperti halnya kelenjar limfa
(limfadenitis). Itulah sebabnya jika terjadi infeksi di
tangan tak jarang terlihat garis merah sepanjang
lengan atas sampai aksila mengikuti saluran limfa,
disertai rasa sakit pada kelenjar limfa aksilla.
Pembesaran kelenjar biasanya disebabkan oleh
hiperplasia folikel limfoid dan hiperplasia sel fagosit
dalam sinus kelenjar limfa. Perubahan kelenjar
limfa seperti ini disebut reaktif atau limfadenitis
inflamasi.
Pertahanan sekunder ini biasanya mampu
menahan penyebaran infeksi, tetapi kadang-
kadang pertahan ini dapat diterobos dan organisme
mengalir terus ke saluran lebih besar dan mencapai
sirkulasi vaskuler, menyebabkan bakteremia. Sel
fagosit hepar, limpa dan sumsum tulang merupakan
benteng pertahanan berikutnya, tetapi pada infeksi
yang masif, bakteri menyebar ke jaringan tubuh
yang jauh. Katup jantung, meninges, ginjal dan
persendian merupakan tempat pilihan organisme
dalam darah, sehingga bisa terjadi endokarditis,
meningitis, abses ginjal dan septik artritis.
GAMBARAN
MORFOLOGIK RADANG
AKUT DAN KRONIS
Morfologi dasar radang akut dan kronis bervariasi,
bergantung pada berat-ringannya reaksi, penyebab
radang, dan jaringan atau organ yang dikenai.
RADANG SEROSA. Radang serosa ditandai oleh
sekresi cairan encer yang tergantung letak
jejasnya bisa berasal dari serum darah atau
sekresi sel mesotel pelapis peritonium, pleura dan
rongga perikardia (disebut efusi). Kulit yang
melepuh akibat luka bakar atau infeksi virus
menimbulkan akumulasi cairan serosa, baik di
dalam atau di bawah epidermis kulit.
RADANG FIBRINOSA. Pada jejas yang lebih
berat, yang mengakibatkan permeabilitas vaskuler
yang lebih besar, molekul besar seperti fibrin
menembus barier vaskuler. Eksudat fibrinosa
muncul ketika kebocoran vaskuler cukup besar atau
ada rangsangan prokoagulan dalam interstitium
(contoh: sel kanker). Eksudat fibrinosa terjadi pada
radang di rongga tubuh, seperti perikardium dan
pleura. Secara histologik, fibrin tampak sebagai
benang-benang eosinofil, atau kadang-kadang
seperti koagulum amorf. Eksudat fibrin dapat
dihilangkan dengan cara fibrinolisis, dan debris lain
oleh makrofag. Proses ini, yang disebut resolusi,
dapat mengembalikan struktur jaringan normal;
tetapi, kalau fibrin tidak dihilangkan, dapat
merangsang pertumbuhan fibroblas dan pembuluh
darah, sehingga terbentuk jaringan parut.
Perubahan eksudat fibrin menjadi jaringan parut
4
(organisasi) dalam kantung perikardia akan
mengakibatkan penebalan perikardia dan epikardia
oleh serat-serat yang opaque pada area eksudasi,
atau yang lebih sering pembentukan
anyaman serabut fibrosa yang menjembatani ruang
perikardia.
RADANG SUPURATIF ATAU PURULEN. Bentuk
radang ini ditandai oleh pembentukan eksudat
nanah atau eksudat purulen yang terdiri dari
neutrofil, sel nekrotik dan cairan edema. Organisme
tertentu (seperti stafilokokus) menimbulkan radang
supuratif yang terlokalisasi, oleh karenanya disebut
bakteri piogenik (memproduksi nanah). Contoh
umum radang supuratif akut yaitu apendisitis akut
(Gambar 3-37). Abses ialah timbunan nanah di
jaringan pada radang purulen lokal yang
disebabkan supurasi dalam jaringan, organ atau
dalam ruangan tubuh. Abses ditimbulkan oleh
bakteri piogenik yang masuk ke bagian dalam
jaringan. Pada bagian tengah abses terdapat
massa nekrotik terdiri atas sel darah putih dan sel
jaringan mati. Di keliling massa nekrotik ini terdapat
daerah neutrofil normal, dan di luarnya tampak
pembuluh yang melebar dan proliferasi sel
parenkim dan fibroblas, menunjukkan awal
penyembuhan. Akhirnya, abses akan dibatasi oleh
jaringan ikat sehingga tidak meluas.
ULKUS. Ulkus merupakan defek setempat atau
ekskavasi (excavation) permukaan organ atau
jaringan akibat pelepasan jaringan yang nekrotik.
Ulkus hanya akan terjadi kalau daerah nekrotik
akibat peradangan berada di atau dekat
permukaan. Ulkus sering ditemukan pada: (1)
nekrosis radang mukosa mulut, lambung, usus,
atau traktus urogenitalia, dan (2) radang subkutan
ekstremitas bawah pada orang tua yang mengalami
gangguan sirkulasi, sehingga mempunyai
predisposisi untuk nekrosis yang luas. Contoh
klasik ulserasi adalah ulkus peptikum lambung atau
duodenum. Pada stadium akut, terjadi infiltrasi
leukosit pmn padat dan dilatasi pembuluh di tepi
defek. Semakin kronis, terjadi proliferasi fibroblas,
pembentukan jaringan parut dan akumulasi limfosit,
makrofag, dan sel plasma di tepi dan dasar ulkus.
EFEK SISTEMIK PERADANGAN
Setiap orang yang pernah menderita sakit
tenggorokan berat atau infeksi jalan pernapasan,
tentu pernah merasakan manifestasi sistemik
radang akut. Demam merupakan manifestasi
utama, terutama kalau radang tersebut karena
infeksi. Manifestasi sistemik yang lain a.l. tidur
"gelombang-pendek", penurunan nafsu makan,
peningkatan degradasi protein, hipotensi dan
perubahan hemodinamik lain, sintesis protein fase
akut oleh hati, antara lain protein-C reaktif, serum
amiloid A, komplemen, dan koagulasi protein, dan
berbagai perubahan leukosit darah tepi.
Mediator penting untuk reaksi ini adalah IL-
1, IL-6 dan TNF. Sitokin tersebut yang dihasilkan
oleh leukosit (dan sel lain) sebagai respons
terhadap agen infeksi atau reaksi imunologik dan
reaksi toksik akan masuk sirkulasi. IL-1 bekerja
langsung dan juga tidak langsung dengan
menginduksi IL-6 yang pada dasarnya berefek
sama pada reaksi fase-akut. Keduanya
menghasilkan demam dengan jalan berinteraksi
dengan reseptor vaskuler pada pusat pengatur
panas di hipotalamus. Baik yang berupa aksi
langsung sitokin, atau dan ini yang lebih
mungkin melalui induksi produksi prostaglandin
lokal, informasi dikirim dari hipotalamus anterior
melalui hipotalamus posterior ke pusat vasomotor,
menimbulkan rangsang saraf simpatis,
vasokonstriksi pembuluh darah kulit, berkurangnya
pelepasan panas dan demam.
Leukositosis sering terjadi pada reaksi
radang, terutama yang disebabkan infeksi bakteri.
Biasanya jumlah leukosit 15000-20000 sel/ml,
tetapi dapat juga mencapai 40000-100000 sel/ml.
Peninggian yang sangat luar biasa ini dikenal
sebagai reaksi leukemoid, sebab mirip jumlah sel
darah putih pada leukemia. Mulanya leukositosis
terjadi karena percepatan pengeluaran sel dari
cadangan post-mitotic sumsum tulang (disebabkan
IL-1 dan TNF) dan ini disertai peningkatan jumlah
neutrofil imatur dalam darah (shift to the left).
Namun, infeksi yang lama juga memicun proliferasi
sel prekursor dalam sumsum tulang, karena
peningkatan produksi colony-stimulating factor
(CSF). Stimulasi produksi CSF juga karena pacuan
IL-1 dan TNF.
Infeksi bakteri pada umumnya
menimbulkan neutrofilia, kecuali mononukleosis
infeksiosa, mumps dan German measles yang
menimbulkan leukositosis disertai peninggian
absolut limfosit (limfositosis). Pada kelompok
gangguan tambahan, termasuk asma bronkial, hay
fever dan infeksi parasit, terjadi kenaikan jumlah
eosinofil disebut eosinofilia.
Pada infeksi tertentu (typhus abdominalis,
infeksi virus, riketsia dan protozoa tertentu) terjadi
penurunan jumlah sel darah putih sirkulasi
(leukopenia). Leukopenia juga bisa terjadi pada
infeksi yang mengenai pasien yang lemah, misal
pada penderita kanker atau tbc yang sudah
menyebar.
Setelah mendiskusikan kejadian seluler
dan molekuler pada radang akut maupun kronis,
sekarang akan kita akhiri kulian ini dengan
membicarakan secara singkat mekanisme
penyembuhan luka di kulit, karena pada organ ini
5
proses radang dan pemulihan tampak teratur rapi.
PENYEMBUHAN LUKA
Contoh penyembuhan luka paling tidak rumit
adalah penyembuhan luka insisi bedah yang
bersih, tidak terinfeksi dan sudah dijahit.
Penyembuhan tersebut penyembuhan primer
(primary union atau healing by first intention). Insisi
menyebabkan kematian sejumlah sel epitel dan sel
jaringan ikat serta disrupsi kontinuitas membran
basal. Celah insisi yang sempit segera diisi dengan
bekuan darah yang terdiri dari fibrin dan sel darah;
pengeringan permukaan bekuan darah tersebut
akan membentuk keropeng (scab) yang menutupi
luka.
Dalam waktu 24 jam, tampak neutrofil di
tepi insisi, bergerak menuju bekuan fibrin. Tepi
potongan epidermis menebal sebagai hasil
kegiatan mitosis sel basal, dan dalam 24-48 jam sel
epitel bergerak dari kedua tepi dan bertambah
sepanjang tepi potongan kulit, penimbunan
komponen lapisan basal. Mereka bersatu dibawah
permukaan keropeng, produksi lanjut tapi lapisan
epitel menipis.
Menjelang hari ke 3, sebagian besar
neutrofil diganti oleh makrofag. Jaringan granulasi
secara progresif masuk ke celah insisi. Serabut
kolagen muncul di tepi insisi, tetapi pada awalnya
arahnya vertikal dan tidak menjembatani insisi. Sel
epitel terus berproliferasi, sehingga lapisan
epidermis tebal.
Menjelang hari ke 5, celah insisi diisi
jaringan granulasi. Neovaskularisasi maksimal.
Serabut kolagen semakin banyak dan mulai
menjembatani insisi. Epidermis kembali ke
ketebalan normal, diferensiasi sel permukaan
menghasilkan arsitektur epidermis dewasa disertai
keratinisasi permukaan.
Selama minggu ke-2, akumulasi kolagen
dan proliferasi fibroblas terus berlanjut. Infiltrat
leukosit, edema dan neovaskularisasi banyak
berkurang. Pada saat ini, proses pemulihan jangka
panjang mulai, ditandai oleh akumulasi kolagen
dalam bekas insisi, disertai regresi vaskuler.
Pada akhir bulan pertama, jaringan parut
terdiri atas jaringan ikat yang seluler tanpa infiltrasi
radang, yang sekarang ditutupi epidermis utuh.
Appendage kulit yang telah rusak waktu insisi
hilang permanen. Kemampuan rentang bekas luka
semakin bertambah, tapi untuk mencapai
kemampuan maksimal butuh waktu berbulan.
Ketika kerusakan sel dan jaringan lebih
banyak, seperti pada infark, ulkus radang, abses
dan defek luka yang luas, proses penyembuhan
lebih rumit. Yang menentukan dalam hal ini ialah
defek jaringan yang luas yang harus diisi.
Regenerasi sel parenkim tidak dapat kembali
sempurna seperti semula. Jaringan granulasi
bertumbuh dari tepi untuk kesempurnaan proses
penyembuhan. Penyembuhan seperti ini
penyembuhan sekunder (secondary union atau
healing by second intention)
Penyembuhan sekunder berbeda dengan
penyembuhan primer pada beberapa hal:
1. Karena defek jaringannya luas, maka pada
awalnya lebih banyak fibrin, debris nekrotik
dan eksudat yang harus dibersihkan. Oleh
karena itu reaksi radangnya lebih hebat.
2. Jaringan granulasi yang dibentuk jauh lebih
banyak. Kalau defek luas terjadi pada
organ dalam, jaringan granulasi dengan sel
darah putih bertanggungjawab penuh atas
proses menutupan defek tersebut, karena
pembuangan ke dunia luar tidak
dimungkinan.
3. Mungkin perbedaan yang paling jelas
antara penyembuhan primer dan sekunder
adalah fenomena kontraksi luka, yang
terjadi pada luka permukaan yang luas.
Defek luas pada kulit kelinci setelah kira-
kira 6 minggu akan menjadi 5-10% ukuran
asli, terutama akibat kontraksi. Kontraksi
diduga karena adanya miofibroblas, yakni
fibroblas yang berubah menjadi sel yang
secara ultrastruktur mirip sel otot polos.
MEKANISME PENYEMBUHAN
LUKA
Penyembuhan luka, seperti yang telah kita
bicarakan di atas, merupakan fenomena yang
kompleks (tetapi teratur) yang melibatkan sejumlah
proses, a.l. induksi proses radang akut oleh
perlukaan, regenerasi sel parenkim, migrasi dan
proliferasi sel parenkim dan sel jaringan ikat,
sintesis protein ECM, remodeling komponen
parenkim dan jaringan ikat, dan kolagenisasi serta
peningkatan kemampunan rentang jaringan
penyembuhan.
Sebagai catatan deposisi matriks jaringan
ikat, terutama kolagen, remodeling menjadi jaringan
parut, dan kemampuan rentang luka adalah hasil
akhir penyembuhan luka. Kini akan akhiri
pembahasan penyembuhan luka ini dengan
meninjau unsur-unsur penting kolagenisasi luka.
6
SINTESIS DAN DEGRADASI KOLAGEN
SERTA ELASTISITAS LUKA
Kolagen merupakan protein yang paling umum
pada binatang, yang menjadi rangka ekstraseluler
bagi organisme multiseluler. Tanpa kolagen,
manusia akan menciut menjadi gumpalan sel yang
dihubungkan oleh beberapa neuron! Produk
penting fibroblas, kolagen, menentukan
kemampuan rentang luka yang menyembuh.
Berdasar komposisi biokimia rantai yang
membentuk triple helix molekul kolagen, dibedakan
14 tipe kolagen; kolagen yang terpenting disajikan
pada Tabel 3-9. Kolagen tipe I, II dan III adalah
kolagen interstitial atau fibril, tipe IV, V dan VI
bersifat amorf dan dijumpai pada jaringan interstitial
dan membran basal.
Setelah sintesis di ribosom, rantai alfa
mengalami sejumlah modifikasi enzimatik, a.l.
hidroksilasi prolin pada posisi alfa, sehingga
kolagen mengandung hidroksiprolin tinggi (kirakira
10%). Hidroksilasi ini yang tergantung
ketersediaan vitamin C penting untuk mengikat
ketiga rantai alfa.
Pada tahap ini molekul prokolagen masih bisa larut
(dalam air) dan mengandung polipeptida ekstra dan
terminal C pada ujung-ujung rantai. Selama atau
segera sesudah ekskresi dari sel, enzim
prokolagen peptidase clip rantai terminal peptida,
yang menunjang pembentukan fibril. Fibril
terbentuk dalam ruang ekstraseluler, dan serabut
kolagen inilah yang memberi kekuatan pada
jaringan ikat. Modifikasi ekstraseluler yang sangat
penting adalah oksidasi lisil hidroksilisil, sebab
reaksi ini mengakibatkan ikatan silang (cross
linkages) antar molekul rantai alfa yang berdekatan
dan merupakan dasar stabilitas struktur kolagen.
Cross linking (ikatan silang) inilah yang
menentukan elastisitas kolagen.
Seperti yang telah diuraikan sebelumnya,
sintesis kolagen oleh fibroblas dimulai pada awal
penyembuhan luka, pada hari ke 3 atau 5 dan
berlanjut selama beberapa minggu, tergantung
ukuran luka. Sintesis kolagen distimulasi oleh
beberapa faktor, a.l. faktor pertumbuhan (PDGF,
FGF, TGF- ) dan sitokin (IL-1, IL-4) yang disekresi
oleh leukosit dan fibroblas pada penyembuhan
luka. Walaupun demikian, hasil akhir akumulasi
kolagen tergantung pada sintesis dan degradasi
kolagen.
Degradasi kolagen dan protein ECM lain
dilakukan oleh enzim metaloproteinase, yang
aktifitasnya tergantung ion zinc. [Enzim neutrofil
elastase, catepsin G, kinin, plasmin dan enzim
proteolitik penting lain di atas juga dapat memecah
komponen ECM, tetapi enzim-enzim tersebut
golongan serine proteinase, bukan metalo-enzime].
Enzim metaloproteinase terdiri dari kolagenase
interstitial, yang memecah kolagen fibril menjadi
tipe I, II dan III; gelatinase (atau kolagenase tipe
IV), dimana menguraikan kolagen amorf dan
fibronektin; dan stromelisin, yang bekerja pada
macam-macam komponen ECM, a.l. proteoglikan,
laminin, fibronektin dan kolagen amorf. Enzim ini
dihasilkan oleh beberapa jenis sel (fibroblas,
makrofag, neutrofil, sel sinovial dan beberapa sel
epitel) dan sekresinya diinduksi oleh banyak stimuli,
a.l. faktor pertumbuhan (PDGF, FGF), sitokin (IL-1,
TNF-), dan rangsangan fagosit. Kolagenase
memecah kolagen, memotong triple helix menjadi 2
fragmen yang tidak sama, yang kemudian mudah
dicerna oleh protease lain. Ini berbahaya untuk
organisme yang bersangkutan, tetapi enzim tadi
dikeluarkan dalam bentuk laten (prokolagenase)
yang dapat diaktifkan oleh bahan kimiawi (HOCl -,
yang dihasilkan waktu oxidative burst leukosit ) dan
protease (plasmin). Begitu dibentuk, kolagenase
yang teraktifasi segera dihambat oleh suatu
inhibitor spesifik dari metaloproteinase (TIMP),
yang dihasilkan oleh kebanyakan sel mesenkim.
Jadi, ada pengawasan berganda terhadap kerja
proteinase yang tak terkontrol, seperti pada
Gambar 3-43. Meskipun demikian, kolagenase
berperan untuk degradasi kolagen pada
peradangan dan penyembuhan luka. Degradasi
membantu membersihkan daerah jejas dan
remodeling jaringan ikat.
Berapa lama waktu dibutuhkan luka kulit
mencapai kekuatan maksimum, dan bahan apa
yang menentukan kekuatan ini? Ketika jahitan
diambil, biasanya pada akhir minggu pertama,
penyembuhan luka mencapai kirakira 10%
kekuatan kulit normal, tetapi kekuatan ini meningkat
cepat selama 4 minggu berikutnya. Kecepatan
peningkatan ini kemudian menurun lagi kirakira
bulan ketiga setelah insisi awal dan mencapai
platau pada kirakira 70-80% kekuatan kulit normal,
yang mungkin bertahan sekian selamanya.
Pemulihan kekuatan regang tercapai karena
kenaikan sintesis kolagen melampaui degradasi
kolagen selama 2 bulan pertama, dan karena
modifikasi struktur serabut kolagen (cross-linking,
peningkatan ukuran serabut), setelah sintesis
kolagen berhenti.
Sebagai penutup, perlu ditekankan lagi
bahwa penyembuhan luka, sebagai prototipe
pemulihan jaringan, adalah proses yang dinamik
dan selalu perubahan. Diawali peradangan, diikuti
stadium fibroplasia, remodeling jaringan dan
pembentukan jaringan parut. Mekanisme lain
kadang terjadi yang memicu pelepasan sinyal
kimiawi yang mengatur migrasi, proliferasi dan
diferensiasi sel dan sintesis dan degradasi protein
ECM. Protein ini, pada gilirannya langsung
mempengaruhi peristiwa seluler dan mengatur
respons sel untuk faktor pertumbuhan.
7
 perbatasan antara tumor jinak dan ganas.
Memang kadang-kadang hiperplasia jinak
ASPEK PATOLOGIS PERADANGAN dan pada proses pemulihan sukar dibedakan
PENYEMBUHAN dari neoplasma.

Di atas telah kita bahas proses peradangan dan
pemulihan dalam keadaan normal. Namun ada
kalanya proses ini dimodifikasi oleh jumlah
pengaruh baik yang sudah diketahui dan belum,
yang mempengaruhi kwalitas dan kecukupan
peradangan dan penyembuhan.
Banyak faktor sistemik dan faktor lokal
yang mempengaruhi cukup-tidaknya
respons radang dan penyembuhan. Nutrisi
mempunyai efek kuat terhadap
penyembuhan luka. Defisiensi protein,
contohnya, dan terutama defisiensi vitamin
C, menghambat sintesis kolagen dan
menunda penyembuhan. Glukokortikoid
dikenal memiliki efek anti inflamasi yang
berpengaruh terhadap berbagai komponen
radang dan fibroplasia. Faktor lokal yang
terpenting adalah infeksi yang bisa
menunda penyembuhan. Faktor mekanik,
seperti kenaikan tekanan abdominal, dapat
menyebabkan ruptur luka abdomen,
disebut dehisensi luka (wound dehiscence).
Suplai darah yang inadekwat, biasanya
disebabkan arteriosklerosis, atau kelainan
venous yang memperlambat aliran venosa,
juga menghalangi penyembuhan. Yang
terakhir, benda asing seperti sisa benang
operasi atau fragmen besi, kaca, atau
bahkan tulang mengganggu penyembuhan.
Mekanisme fibroplasia pada penyembuhan
luka proliferasi sel, interaksi antar sel,
interaksi sel-matriks, dan penimbunan ECM
mirip dengan mekanisme fibrosis pada
radang kronis (misalnya pada reumatoid
artritis, fibrosis paru, sirosis hepatis).
Berbeda dengan penyembuhan luka
normal, pada penyakit ini stimuli fibroplasia
atau reaksi imun dan autoimun disebabkan
oleh interaksi limfosit-monosit yang
persisten, sintesis dan sekresi faktor
pertumbuhan dan sitokin fibrogenik, enzim
proteolitik dan molekul aktif biologis lain.
Degradasi kolagen oleh kolagenase
yang justru penting pada remodeling
normal penyembuhan luka
mengakibatkan destruksi sendi pada
reumatoid artritis.
---- Terima kasih ----

Aberasi pertumbuhan dapat juga terjadi

walaupun pada awalnya proses
penyembuhan luka berlangsung normal.
Akumulasi kolagen yang berlebihan dapat
menimbulkan penonjolan jaringan parut
dikenal sebagai keloid. Pembentukan
keloid dipengaruhi oleh predisposisi
individual, dan entah mengapa aberasi ini
lebih sering terjadi pada kulit hitam.
Mekanisme pembentukan keloid masih
belum diketahui. Penyimpangan lain pada
penyembuhan luka adalah pembentukan
jaringan granulasi yang berlebihan, yang
menonjol di atas kulit sekitarnya dan
bahkan menghambat reepitelialisasi.
Keadaan ini disebut granulasi eksuberan
atau proud flesh. Granulasi yang berlebih
harus dihilangkan dengan kauter atau
eksisi untuk mengembalikan kontinuitas
epitel. Jaringan parut bekas insisi atau jejas
traumatik dapat diikuti proliferasi fibroblas
dan elemen jaringan ikat lain yang
berlebihan dan bisa timbul lagi setelah
eksisi. Keadaan ini disebut desmoid atau
fibromatosis agresif, yang terletak di