Efek Karbondioksida Intra Nasal Pada Respon Akut Terhadap

Uji Nasal Alergen

ABSTRAK
Karbon dioksida (CO2) intranasal terbukti mengurangi gejala rinitis alergi
musiman (SAR). Penelitian ini dirancang untuk mengevaluasi efek dari CO2
terhadap uji alergen hidung. Kami melakukan acak, terkontrol, percobaan silang
pada 12 subyek dengan SAR luar musim serbuk sari mereka. Tiga puluh menit
setelah 20 detik paparan CO2 atau tidak ada paparan, subyek menjalani unilateral,
lokal, uji alergen hidung. Kertas filter ditempatkan pada septum hidung untuk
dilakukan uji diikuti oleh 2 kali meningkatkan dosis. Sekresi dikumpulkan dari
kedua sisi septum untuk mengevaluasi refleks nasonasal dan diuji untuk histamin.
Gejala yang timbul

hidung dan mata dicatat. Hasil utama ukuran adalah

kontralateral, refleks, respon yang keluar dengan alergen yang diukur dengan
bobot sekresi. Hasil sekunder termasuk ipsilateral bobot sekresi hidung, gejala
hidung dan mata, tingkat histamin dalam sekresi hidung, dan eosinofil kerokan di
hidung. Subyek melaporkan sensasi terbakar sementara selama paparan CO2.
Dibandingkan dengan tidak pengobatan, pengobatan aktif menghasilkan
penurunan yang signifikan dalam bersin (p = 0,05), bobot sekresi kontralateral (p
= 0,04) dan gejala pilek bilateral (p = 0,01). Bobot sekresi ipsilateral yang
numerik berkurang. Tingkat histamin di sekresi hidung ipsilateral meningkat
secara signifikan saat subyek menerima pengobatan palsu (plasebo) tetapi tidak
meningkat setelah pretreatment dengan CO2. Pengobatan dengan CO2 hidung
mengakibatkan pengurangan parsial respon akut terhadap uji alergen. Respon
refleks berkurang, mendukung efek pada mekanisme neuronal, yang memprediksi
kegunaan dalam pengobatan rhinitis alergi.

Rhinitis alergi adalah penyakit umum yang menyebabkan morbiditas yang

signifikan dan nmempengaruhi kualitas hidup pasien. Patofisiologi dari penyakit
melibatkan respon akut didominasi oleh pelepasan sel mediator inflamasi seperti
histamin dan leukotrien. Selama fase akut selain adanya mediator, mukosa hidung
juga diinfiltrasi dengan sel-sel inflamasi termasuk eosinofil dan limfosit. Hasil
peradangan ini tampak adanya gejala spontan dan memuncak reaktivitas mukosa
hidung oleh adanya paparan alergen lebih lanjut dan iritanyang spesifik. Uji
alergi pada subyek dengan alergen yang relevan di laboratorium telah
menunjukkan bahwa respon alergi diperkuat oleh reflek nasonasal dan reflek
nasookular. Refleks nasonasal adalah sekretori sebuah refleks dalam rongga
hidung kontralateral dalam menanggapi allergen unilateral atau stimulan sensorik
lainnya seperti udara dingin yang kering, histamin, dan capsaicin. Meskipun
histamin hanya keluar di sisi uji dengan antigen, oral H1-antihistamin mengurangi
efek kontralateral. Uji alergen hidung dan antihistamin topikal menghambat reflek
nasookuler, menunjukkan bahwa histamin kontribusi untuk inisiasi refleks.
Refleks sekretori juga efektif dikurangi dengan agen antikolinergik topikal yang
diterapkan pada rongga hidung kontralateral, yang dimediasi saraf parasimpati
eferen. Bukti lain yang mendukung peran saraf di nasal pusat respon alergi pada
identifikasi peptida saraf sensorik pada mukosa hidung dan pemulihan
neuropeptida ini dalam sekresi hidung setelah terpapar alergen. Meskipun
ketersediaan berbagai pengobatan untuk rhinitis alergi, sejumlah besar pasien
memiliki

gejala

yang

terus

mengganggu.

Dalam

upaya

untuk

mengeksplorasiterapi baru untuk penyakit ini, Casale dan rekan diberikan

intranasal karbon dioksida non inhaled (CO2) dan menguji efeknya terhadap
gejala alergi selama paparan beberapa waktu musiman. Hasil menunjukkan bahwa
intranasal CO2 mengakibatkan peningkatan dalam total gejala hidung rhinitis
alergi dibandingkan dengan plasebo. Efek menguntungkan yang sama yang
dicatat pada pasien dengan rinitis alergi.

Alasan untuk penggunaan CO2 adalah bahwa hal itu telah terbukti dapat
menghambat aktivasi neuronal dan kalsitonin peptida (CGRP) release-gen yang
terkait bila diberikan untuk neuron trigeminal di media buffer. Karena adanya
aktivasi saraf trigeminal dan pelepasan CGRP terjadi pada rhinitis alergi,
berspekulasi bahwa CO2 intranasal diterapkan mungkin memiliki efek
penghambatan pada penyakit melalui mekanisme ini. Selain itu, intranasal CO2
juga telah terbukti efektif dalam pengobatan sakit kepala migrain, dengan
mekanisme aksi penghambatan yang terkait dengan saraf yang sama proses.
Mekanisme potensial lain tindakan CO2 pada penyakit alergi adalah
penghambatan sel mast pelepasan histamin, yang telah ditunjukkan pada tikus
peritoneal sel mast dalam vitro. Untuk menyelidiki kemungkinan mekanisme CO2
di rhinitis alergi, kami memeriksa pengaruh intranasal CO2 pada uji hidung
dengan alergen dengan penekanan khusus pada refleks nasonasal dan mast
pelepasan histamin sel.

METODE
Desain Studi
Kami melakukan acak, dua arah crossover. Penelitian pada subyek dengan
rhinitis alergi musiman dari musim. Subyek datang ke Laboratorium Fisiologi
Hidung untuk skrining, di mana mereka menyelesaikan alergi kuesioner dan
menjalani tes tusukan kulit untuk konfirmasi alergi rumput atau ragweed. Uji kulit
termasuk kontrol dan positif dan negatif.
Hasil yang dinilai dibandingkan dengan kontrol sebagai 1+ sampai 4+ (1
+, bintul lebih besar dari kontrol negatif dan lebih kecil dari kontrol positif; 2 +,
bintul 5-7 mm; 3+ bintul 7-10 mm; 4 + reaksi bintul dengan itu 10 mm atau
disebut pseudopodia). Subyek dengan tes kulit positif (antara 2+ dan 4+) dan
positif terdapat riwayat gejala alergi selama musim relevan kemudian menjalani
tantangan skrining hidung dengan alergen rumput atau ragweed. Subyek yang
lulus tantangan screening (peningkatan dua kali lipat baik ipsilateral atau ingus

kontralateral paparan alergen) memiliki 2 minggu periode bebas dan kembali ke

laboratorium, di mana nantinya mereka secara acak menerima pengobatan
intranasal dengan baik CO2 atau tanpa pengobatan. Tiga puluh menit setelah
pengobatan, subyek menjalani uji hidung dengan alergen. Tujuh subyek diuji
dengan ragweed dan lima subyek diuji dengan rumput. Subjek memiliki periode
periode bebas selama 2 minggu dan kemudian akan kembali kelaboratorium untuk
mengetahui respon alergi.

Subyek
Dua belas subyek berpartisipasi. Subyek dipelajari di luar musim alergi
mereka. Semua subjek yang sehat kecuali untuk asma ringan hanya membutuhkan
bronkodilator. Mereka tidak mendapatkan obat apapun dan belum menerima
antihistamin atau reseptor leukotrien antagonis selama minimal 1 minggu dan
intranasal steroid setidaknya 1 bulan sebelum pendaftaran dan untuk durasi
penelitian.

Pengobatan
CO2 diaplikasikan selama 10 detik di setiap lubang hidung menggunakan
aplikator khusus (plastik ketat segel nosepiece) terpasang untuk tabung CO2 dan
katup aliran kontrol. Kecepatan aliran dari 0,5 standar L / min dengan mulut
terbuka untuk mencegah inhalasi. Dengan demikian, dalam durasi 20 detik, total
dosis CO2 yang disampaikan adalah 167 mL. Jumlah CO2 yang disampaikan
pada mukosa tidak diketahui. Subyek maupun peneliti dibutakan dengan
perlakuan diberikan. Tidak terdapat pengobatan selama dilakukan CO2 intranasal
yang ditakutkan akan mengacaukan hasil. Udara yang dingin dan kering dapat
membuat lingkungan menjadi hiperosmolar, memicu aktivasi sel mast, dan
menginduksi reaksi nasonasal dengan demikian hasil utama kami adalah ukuran
yang obyektif dari refleks nasonasal.

Uji Nasal
Subyek diizinkan 15 menit untuk membiasakan diri dengan lingkungan
laboratorium sebelum tantangan. Bersin mencerminkan 15 menit aklimatisasi
gejala pada hidung dan mata diikuti menggosok hidung untuk kuantisasi eosinofil
dalam sekresi hidung (Gambar. 1). Bersin dicatat oleh subjek dan masing-masing
dinilai interval protokol uji. Subyek penelitian diingatkan untuk mengitung jumlah
bersin oleh Koordinator Penelitian yang hadir untuk durasi uji. Intranasal CO2
atau palsu kemudian diterapkan selama 10 detik untuk setiap lubang hidung. Tiga
puluh menit kemudian, bersin dan gejala dicatat lagi, untuk mencerminkan jangka
waktu 30 menit, dan uji hidung dimulai. Karena kami tertarik untuk mengevaluasi
efek pengobatan pada alergen yang diinduksi refleks hidung, kami menggunakan
disk kertas filter untuk melakukan tantangan dan memantau respon sekresi seperti
sebelumnya dijelaskan.

Secara singkat, 8-mm disk kertas filter yang digunakan untuk kedua uji hidung
dan jumlah sekresi yang dihasilkan. Mereka ditempatkan pada septum hidung
anterior, di luar mukokutan persimpangan, di bawah penglihatan langsung
menggunakan speculum hidung, tang, dan lampu. Lima puluh mikroliter uji solusi
ditempatkan pada disk, yang kemudian diterapkan pada septum hidung selama 1
menit. Tiga puluh detik setelah penghapusan, dua disk kertas preweighed
penyaring ditempatkan pada kedua sisi septum hidung selama 30 detik,
mengumpulkan sekresi hidung dari uji ipsilateral dan lubang hidung kontralateral.
Disk yang kemudian segera ditempatkan kembali ke microtubes dan ditimbang.

Perbedaan berat mereka sebelum dan setelah tantangan adalah berat dari yang
dihasilkan sekresi hidung, yang tercatat dalam miligram. Sepuluh menit setelah
setiap tantangan, jumlah bersin serta gejala di setiap sisi dicatat oleh subyek
mencerminkan interval 10 menit (Gbr. 1). Tantangan pertama dilakukan dengan
menggunakan fenol-buffered saline, pengencer untuk ekstrak alergen, dan ini
diikuti oleh 2 meningkatkan dosis rumput atau ragweed alergen (Gbr. 1). Waktu
dari perlakuan administrasi tantangan alergen pertama 40 menit dan tantangan
alergen kedua, 50 menit. Jumlah alergen diaplikasikan pada kertas disk untuk
tantangan yang 333 dan 1000 BAU (bioekuivalen Unit alergi) rumput ekstrak
alergen (Hollister- Stier, Spokane, WA) atau 50L dari ragweed ekstrak antigen
pada konsentrasi 1: 666 dan 1: 200 b / v (Hollister- Stier). Subyek kembali ke
laboratorium 24 jam kemudian dan sekresi hidung mereka untuk mengevaluasi
masuknya jumlah eosinofil.

Gejala
Jumlah bersin tercatat setelah setiap uji mencerminkan jangka waktu uji. Gejala
bumpet, rhinorrhea, hidung / tenggorokan gatal, mata gatal, dan berair mata yang
dinilai pada skala 0-3 (0, none; 1, ringan, 2, sedang, 3, parah) oleh subyek. Gejala
hidung dicatat untuk setiap rongga hidung secara terpisah, sedangkan gejala mata
mencerminkan status kedua mata.

Sekresi dan Mediator

Setelah pengumpulan sekresi hidung, kertas saring disk digantikan dalam tabung
Eppendorf dan disk / Kombinasi tabung ditimbang untuk merekam diproduksi
sekresi. Tiga ratus mikroliter 0,9% sodium larutan klorida kemudian ditempatkan
dalam tabung dan mediator diizinkan untuk mengelusi dari disk untuk 24 jam
pada suhu 4 C. Eluat yang kemudian dipindahkan ke tabung dan disimpan pada
subu 20 C sampai diuji untuk histamine.

Histamin Assay
Histamin diuji dengan ELISA (Oxford Biomedis Penelitian, Oxford, MI). Batas
bawah deteksi assay adalah 2,5 ng / mL dan sampel di bawah batas deteksi yang
sewenang-wenang diberi nilai 1,25 ng / mL.

Penghitungan Eosinofil
Sebuah gesekan pada mukosa septum diperoleh sebelum dan 24 jam
setelah tantangan alergen menggunakan Rhinoprobe. Sekresi yang dioleskan pada
slide, udara kering, dan diwarnai dengan noda Wright dimodifikasi dan tertutup.
Slide kemudian dievaluasi oleh seorang pengamat independen di bawah minyak
imersi dan 1000x pembesaran. Jumlah tersebut eosinofil per 200 sel darah putih
dihitung dan dicatat persentase eosinofil.

Statistika
Sebuah perhitungan dilakukan sebelum penelitian didasarkan pada
pekerjaan kami sebelumnya dengan uji yang sama menunjukkan reflex nasonasal.
Perhitungan ini didasarkan pada perubahan total dari respon pengencer dalam
respon sekresi kontralateral untuk alergen tantangan dan menunjukkan bahwa
12% subyek memiliki kekuatan untuk mendeteksi perbedaan dari 8 mg 80 antar
perlakuan. Parameter utama adalah respon sekresi kontralateral untuk alergen
yang diukur dengan bobot sekresi kontralateral. Semua lainnya tindakan
dievaluasi adalah sekunder. Data yang diperoleh dari tantangan yang tidak normal
didistribusikan dan dianalisis menggunakan nonparametrik statistik dan
digambarkan sebagai median atau individu titik data dan median bar. Kami
pertama kali mengeevaluasi respon untuk alergen setelah ada pengobatan untuk
menunjukkan adanya respon yang signifikan untuk alergen. Ini dicapai dengan

melakukan analisis Friedman varians untuk menilai signifikansi keseluruhan

tanggapan (Baseline, pengencer, dan alergen). Analisis post hoc adalah kemudian
dilakukan untuk mengetahui signifikansi antara uji pengencer dan uji alergen
masing menggunakan Wilcoxon signed peringkat tes. Untuk membandingkan dua
perlakuan, kita menghitung perubahan bersih dari ui pengencer dengan
mengurangi respon pengencer dari setiap respon alergi dan menjumlahkan angkaangka. Perubahan bersih kemudian dibandingkan antara perawatan menggunakan
Wilcoxon signed-peringkat tes. Statistik Analisis dilakukan dengan menggunakan
software SYSTAT 12.

HASIL
Subyek mengeluh adanya sensasi terbakar bersifat sementara setelah
pemberian CO2, pengobatan baik ditoleransi dan tidak ada yang lain efek samping
selama penelitian baik pengobatan atau uji alergen. Bersin dan hidung dan mata
gejala dievaluasi pada awal dan setelah pengobatan, sebelum inisiasi uji alergen.
Tidak ada dampak signifikan dari pemberian CO2 pada jumlah dari bersin atau
hidung atau mata gejala (p >0,05). Hasil setelah uji alergen dengan pengencer dan
kedua uji alergen dengan pasien tanpa terapi yang digambarkan dalam Tabel 1.
Seperti dapat dilihat, ada peningkatan yang signifikan di hampir semua parameter

setelah uji alergen dibandingkan dengan pengencer kecuali bobot sekresi

kontralateral dan tingkat histamin dalam sekresi hidung. Kontralateral bobot
sekresi, ukuran hasil utama kami, menunjukkan peningkatan setelah uji alergen
dibandingkan dengan pengencer tetapi perbedaan tersebut tidak secara statistik
signifikan. Skor pilek kontralateral itu, bagaimanapun, menunjukkan peningkatan
yang signifikan setelah alergen dibandingkan dengan respon pengencer,
menunjukkan nasonasal sebuah respon refleks sekretori. Alasan di balik
perbedaan antara hasil obyektif dan subyektif ukuran respon sekresi refleks
nasonasal tidak jelas, tetapi mungkin terkait dengan individu variabilitas respon
tersebut. Hal ini harus disimpan dalam pikiran bahwa tren yang sangat mirip.
Pengaruh perlakuan aktif seperti disebutkan sebelumnya, perubahan bersih dari
pengencer respon untuk setiap parameter respon dihitung setelah lengan aktif dan
tidak ada perawatan. Nilai-nilai ini dibandingkan untuk menentukan efek
pengobatan dan ditunjukkan pada Tabel 2. Pretreatment dengan intranasal CO2
yang dihasilkan penurunan yang signifikan dalam bersin (Gbr. 2), ipsilateral dan
gejala pilek kontralateral (Gambar 3.), dan bobot sekresi kontralateral (out- utama
kami datang ukuran), (Gambar. 4) dibandingkan dengan pengobatan palsu. Tidak
ada efek yang signifikan pada sekresi ipsilateral bobot, gejala hidung tersumbat,
gejala mata total, atau tingkat histamin (Gambar. 5) dalam sekresi. Tidak ada
peningkatan yang signifikan dalam persentase eosinofil setelah alergen tantangan
setelah baik tidak ada perawatan atau pengobatan CO2 dan tidak ada efek CO2
pada respon diabaikan ini.

PEMBAHASAN
Studi kami memberikan hasil yang positif dengan efek penghambatan
intranasal CO2 pada gejala yang dilaporkan oleh pasien dengan alergi rhinitis.
Perbedaan antara penelitian kami dan studi musiman, dilakukan oleh Casale dan
rekan, adalah bahwa mereka diperiksa pengaruh CO2 pada penyakit musiman
alami sedangkan kita mempelajari patofisiologi dalam tantangan subyek alergi
dari musim. Sehubungan dengan itu, selain mempelajari efek pengobatan CO2
pada gejala hidung, kami mampu melihat dampaknya pada refleks saraf (bersin
dan nasonasal dan refleks mata hidung), serta degranulasi sel mast sebagaimana
dinilai oleh pelepasan histamin. Perbedaan lain adalah bahwa mereka diberikan
total dosis yang lebih tinggi CO2 ke pelajaran. Kami menggunakan dosis total 167
mLCO2 diberikan selama 10 detik di setiap lubang hidung dan mereka
menggunakan dosis total 1200 mL diberikan lebih dari 60 detik untuk setiap
lubang hidung.
Pretreatment dengan intranasal CO2 dalam penelitian kami menghasilkan
penghambatan respon bersin setelah alergen tantangan, gejala yang berhubungan
dengan stimulasi saraf sensorik oleh mediator yang dihasilkan selamareaksi alergi.
Selain itu, tantangan hidung menghasilkan peningkatan refleks sekretori hidung
kontralateral (dalam gejala pilek) serta peningkatan yang signifikan gejala okular
ketika subjek terkena tidak ada perawatan menduplikasi nasonasal dijelaskan
sebelumnya dan hidung mata reflexes. Pretreatment dengan CO2 mengakibatkan
penghambatan sekresi hidung kontralateral dan gejala pilek, mendukung
penghambatan efek pada refleks saraf. Sekresi ipsilateral adalah hasil dari
stimulasi langsung kelenjar hidung oleh mediator dibebaskan setelah alergen
tantangan, pembuluh darah kebocoran dirangsang oleh mediator yang sama, dan
potensial akson refleks sekunder untuk alergen tantangan. CO2 mungkin belum
efektif dalam menghambat inirespon. Ada kecenderungan untuk CO2 untuk
menghambat refleks mata hidung yang dibuktikan dengan kurangnya signifikan
peningkatan gejala keseluruhan mata setelah alergen tantangan dibandingkan
dengan respon pengencer.

Ketika perubahan bersih dari respon pengencer dibandingkan antara

perawatan, pengurangan parameter bahwa dengan CO2 tidak signifikan secara
statistik. Ini bisa terkait fakta bahwa jumlah mata pelajaran yang digunakan untuk
penelitian ini tidak memberikan daya yang cukup untuk menunjukkan efek dari
pengobatan pada refleks mata hidung. Dalam Studi sebelumnya kami
mengevaluasi dampak dari perawatan intranasal pada refleks ini pada 20 pasien.
Penelitian kami saat ini ini didukung untuk pembentukan penghambatan
nasonasal refleks, yang dicapai. Ketika memeriksa efek pengobatan terhadap
tingkat histamin pada sekresi hidung ipsilateral, tidak ada efek pengobatan aktif
pada tingkat ini ketika bersih perubahan dari tanggapan pengencer yang dianalisis.
Ketika seseorang meneliti data lebih lanjut, ada yang signifikan peningkatan kadar
histamin setelah uji 2 alergen. Dosis dibandingkan dengan pengencer ketika
pasien menerima ada pretreatment, sedangkan tidak ada yang signifikan
Peningkatan yang sama ketika subjek premedikasi dengan CO2 (Gambar. 5).
Hal ini menunjukkan bahwa ada kecenderungan pengobatan untuk
menghambat pelepasan histamin. Jika memang demikian, maka ini akan, pada
gilirannya, menyebabkan penghambatan refleks nasonasal histamin-induced
tanggapan. Bahkan, dalam studi saat ini, ada korelasi positif antara pelepasan
histamin pada sisi tantangan dan kontralateral, refleks, peningkatan dalam sekresi
hidung. Korelasi lebih kuat ketika pasien tidak menerima pengobatan (r=0,39)
daripada setelah mereka pra-perawatan dengan CO2 (r = 0,06). Ini lebih lanjut
mendukung peran pelepasan histamin alergen yang diinduksi dalam inisiasi
respon refleks nasonasal. Mendukung untuk kemungkinan efek penghambatan
CO2 pada tiang pelepasan histamin sel disediakan oleh baru-baru ini dalam data
vitro yang mengevaluasi efek dari CO2 pada tikus tiang peritoneal cells. Dalam
percobaan ini, para peneliti melaporkan signifikan efek penghambatan CO2 pada
48/80 dirangsang rilis sel mast. Apakah atau tidak ini juga akan berlaku untuk
manusia dalam hidung vivo pelepasan histamin sel mast memiliki belum diteliti
kecuali dalam data yang disajikan dalam Artikel dan pasti akan menjamin
konfirmasi.

Percobaan lain yang akan didukung untuk menunjukkan efek pada

pelepasan histamin antigen-induced. CO2 intranasal telah terbukti mempengaruhi
saraf di beberapa pengaturan. Non inhaled intranasal CO2 efektif dalam
pengobatan gagal dari migrain. Sakit kepala migrain berhubungan dengan
trigeminal aktivasi neuronal dan pelepasan CGRP, a neuropeptida juga terlibat
dalam rhinitis alergi. Di vitro dengan neuron berbudaya telah menunjukkan bahwa
CO2 mengurangi pH intraseluler sekaligus menekan sekresi neuropeptide,
khususnya, CGRP.15 Memang, penurunan pH setelah paparan intranasal CO2
telah didokumentasikan pada manusia dengan pengukuran dari pH.21 mukosa
hidung Selanjutnya, nyeri transien yang dialami oleh subjek setelah CO2
administrasi berbicara kepada efek pada saraf hidung. Oleh karena itu, masuk akal
bahwa premedikasi dari hidung mukosa dengan CO2 mengakibatkan penurunan
pH mukosa hidung dan penghambatan berikutnya saraf transmisi yang mengarah
ke penghambatan nasonasal yang tanggapan refleks. Intranasal CO2 juga bisa
menghambat allergen- diinduksi inflamasi dengan efek penghambatan pada
pelepasan neuropeptida, yang mungkin bertanggung jawab untuk efek positif
diamati dalam sebelumnya klinis studies. Mekanisme potensial ini tidak dibahas
oleh penelitian kami, karena kami fokus pada histamin release dan refleks hidung
tanggapan. Singkatnya, data kami mendukung sebelumnya didirikan efek
penghambatan pemberian CO2 intranasal pada respon alergi hidung. Efeknya
adalah jelas pada bersin, gejala hidung, dan nasonasal refleks. Sulit untuk
menyimpulkan dari hasil kami apakah efek penghambatan CO2 terkait dengan
nya pengurangan pelepasan histamin setelah tantangan atau ke efek langsung pada
stimulasi saraf dalam menanggapi histamin atau keduanya.
Percobaan kami tidak dirancang untuk mengatasi mekanisme ini dan
dimaksudkan untuk memberikan bukti objektif awal dari keberhasilan intranasal
CO2 di rhinitis alergi. Data tujuan ini dan hasil studi klinis menggunakan pasien
dilaporkan Hasil menjamin studi serius CO2 sebagai agen terapi mungkin dalam
rhinitis alergi.