Asam Valproat dan Kematian pada Anak: Sebuah Tinjauan dari

Laporan Keselamatan Kasus Individu di VigiBase

Kristina Star1*, I. Ralph Edwards1, Imti Choonara2
1

Uppsala Monitoring Centre, WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring, Uppsala,
Sweden, 2Academic Division of Child Health, University of Nottingham, Derbyshire Childrens Hospital,
Nottingham, United Kingdom

Abstrak
Pendahuluan

: Asam valproat adalah obat lini pertama yang efektif untuk pengobatan epilepsi.

Hepatotoksisitas adalah efek samping yang jarang namun berpotensi fatal dari obat ini.
Tujuan

: Pertama, untuk mengetahui karakteristik riwayat penggunaan asam valproat

pada anakanak yang dilaporkan dengan hasil yang fatal. Kedua, untuk menggambarkan pelaporan
dari waktu ke waktu tentang angka kejadian hepatotoksisitas dengan hasil yang fatal.
Metode

: Laporan keselamatan kasus individu (ICSRs) pada anakanak usia 17 tahun

dengan riwayat penggunaan asam valproat yang memiliki hasil fatal diambil dari database WHO
Global ICSR, VigiBase, pada bulan Juni 2013. Selanjutnya, laporan diklasifikasikan ke dalam
kelompok reaksi hepatotoksik atau kelompok reaksi lainnya. Penyusutan dengan rasio observasi
dan ekspetasi digunakan untuk mengeksplorasi pelaporan relatif dari waktu ke waktu dan
berdasarkan usia pasien. Mengenai frekuensi politerapi yaitu laporan mengenai penggunaan obat
antiepilesi lebih dari satu jenis, juga diselidiki.
Hasil

: Sebanyak 268 ICSRs dengan riwayat penggunaan asam valproat yang memiliki

hasil fatal pada anakanak, dilaporkan dari 25 negara sejak tahun 1977. Sebanyak 156 korban jiwa
dilaporkan mengalami hepatotoksisitas, yang telah terus menerus dan berbedabeda dilaporkan
dari waktu ke waktu. Sebanyak 31 korban jiwa mengalami pankreatitis. Efek samping lainnya
yang sering dilaporkan antara lain koma atau ensefalopati, kejang, gangguan pernafasan dan
koagulopati. Hepatotoksik paling sering dilaporkan pada anak usia 6 tahun ke bawah (104/156
laporan) tetapi dapat mengenai anakanak dari segala usia. Politerapi secara signifikan lebih sering
dilaporkan pada riwayat penggunaan asam valproat yang memiliki hasil fatal (58%) dibandingkan
dengan hasil tidak fatal (34%).
Kesimpulan

: Hepatotoksisitas tetap menjadi masalah yang besar. Resiko tampaknya paling

besar terjadi pada anakanak (usia 6 tahun ke bawah), tetapi dapat terjadi pada semua usia.
Politerapi juga banyak dilaporkan dan sepertinya menjadi faktor resiko untuk terjadinya
hepatotoksisitas, pankreatitis dan efek samping serius lainnya dari penggunaan asam valproat.

Pendahuluan
Asam valproat adalah obat antiepilepsi (AED) yang banyak digunakan dan
sangat efektif baik pada orang dewasa dan anak-anak. Obat ini adalah salah satu
obat lini pertama untuk pengobatan epilepsi. Pertama kali digunakan di Eropa
pada tahun 1968 dan di Amerika Serikat pada tahun 1978. [1] Efek samping obat
(ADR) yang paling sering timbul dari asam valproat adalah mengantuk, berat
badan, kelelahan dan sakit kepala.[2] Efek samping yang paling serius yaitu
hepatotoksisitas dan pankreatitis, yang keduanya bisa berakibat fatal.
Laporan kasus pertama tentang hepatotoksisitas setelah penggunaan asam
valproat berada di akhir tahun tujuh puluhan. [3,4] Pada tahun 1987, dilakukan
sebuah kajian komprehensif dari 37 kasus hepatotoksisitas yang fatal di Amerika
Serikat yang terjadi pada pasien dengan riwayat penggunaan asam valproat antara
tahun 1978 dan 1984.[5] Ulasan komprehensif yang dilakukan oleh Dreifuss,
mengidentifikasi tiga faktor resiko utama, yaitu anak di bawah usia tiga tahun,
pasien politerapi dan anak dengan gangguan tumbuhkembang. [5] Setahun
kemudian, Scheffner mendeskripsikan tentang 16 kematian di Jerman. [6] Sebelas
dari anakanak tersebut berada dalam kelompok politerapi dan 11 lainnya
memiliki gangguan tumbuhkembang. Hanya dua dari 16 anak yang berusia di
bawah tiga tahun. Pada tahun 1989, Dreifuss melakukan kajian kembali tentang
data di AS yang menunjukkan adanya penurunan signifikan pada kematian yang
terkait dengan penggunan asam valproat di Amerika Serikat. Ia memperkirakan
bahwa pemberian resep yang lebih rasional dalam penggunaan asam valproat
sebagai monoterapi telah menghasilkan penurunan angka kematian. [7] Efek
samping lainnya yang jarang terjadi dan juga dapat menyebabkan kematian adalah
pankreatitis.[8]
Dalam sebuah kajian di Inggris tentang efek samping obat dan kematian
pada anakanak, menyimpulkan bahwa asam valproat adalah obat anti epilepsi
yang paling sering dilaporkan dengan kematian.[9] Berdasarkan hal tersebut,
peneliti tertarik menggambarkan karakteristik dugaan efek samping asam valproat
yang memiliki hasil fatal seperti yang dilaporkan di seluruh dunia dan

menentukan apakah hepatotoksisitas dengan hasil fatal masih menjadi masalah

besra seperti yang diduga pada penelitian Dreifuss.
Metode
WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring di Uppsala,
Swedia, yaitu Uppsala Monitoring Centre (UMC), menerima laporan keselamatan
kasus individu (ICSRs) yang diduga terpapar efek samping obat dari pusat
pengawasan obat nasional di seluruh dunia. Laporan diserahkan di database WHO
Global ICSR, VigiBase.

[10]

Database di VigiBase adalah pusat pengambilan

informasi salah satunya tentang efek samping obat yang jarang terjadi, terutama
pada subpopulasi seperti anak, karena mencakup laporan dari seluruh dunia. [11]
Lebih dari 8 juta ICSRs dari lebih dari 100 negara telah disusun dalam VigiBase
hingga Juni 2013.
ICSRs pada anak-anak (usia 1 bulan sampai 17 tahun) yang mempunyai
riwayat penggunaan asam valproat (dicurigai atau berinteraksi) menurut WHO
DrugDictionaryEnhanced, diambil dari VigiBase yang berisi data sampai dengan
Juni 2013. Kematian pada penelitian ini didefinisikan sebagai laporan dengan efek
samping obat yang digunakan dengan hasil akhir kematian, atau laporan dengan
keadaan yang mengindikasikan adanya kematian (misalnya kematian mendadak
atau kematian), laporan dengan kriteria serius yang diklasifikasikan sebagai
kematian, atau laporan dengan kode post-mortem.
Penduplikatan laporan dicegah dengan metode skrining otomatis yang
diterapkan pada data VigiBase dan yang sebelumnya telah dijelaskan secara rinci.
[12]

Selanjutnya, juga dilakukan metode skrining manual. Namun, duplikasi

laporan masih dapat terjadi, terutama ketika laporan mengandung data yang
sangat sedikit. Laporan yang dikirim oleh pengacara atau tercatat sebagai kasus
literatur yang pernah diterbitkan diekslusi dari penelitian ini. Laporan yang
berasal dari Amerika Serikat tidak dikodekan menjadi laporan literatur atau tidak,
karena itu jenis laporan tersebut masih dapat diikutsertakan dalam penelitian ini.
Pembatasan penggunaan laporan diperuntukkan pada laporan pasien usia 1 bulan
ke atas untuk mengurangi jumlah laporan yang berkaitan dengan paparan ibu.

Laporan dengan anomali kongenital yang diakibatkan oleh ibu yang terpapat asam
valproat selama kehamilan juga disingkirkan dengan cara manual. Selain itu,
laporan dengan reaksi yang paling tidak mungkin menjadi penyebab kematian
juga disingkirkan.
Selanjutnya, laporanlaporan tersebut dikelompokkan menjadi kelompok
dengan hepatotoksisitas atau tidak. Beberapa efek samping obat yang terdaftar dan
sudah di kelompokkan oleh Medical Dictionary for Regulatory Activities
(MedDRA) yaitu gangguan hepar dan hepatobilier (kelompok jangka tingkat
tinggi),gangguananalisahepar(tingkattinggi),komahepatik,enselopatihepatik,
keadaantersebutdikelompokkankedalamkelompokhepatotoksisitas. Selain itu
berdasarkan

tinjauan

manual,

terdapat

tiga

keadaan

tambahan

yaitu

hiperammonaemia dan enselopati harus diklasifikasikan ke dalam kelompok

heoatotoksisitas.
Dalam penelitian ini, penggunaan asam valproat dan hasil yang fatal,
diklasifikasikan menjadi:
-

Seluruh kematian dengan dan tanpa kejadian hepatotoksik

Kematian dengan hepatotoksik
Kematian tanpa hepatotoksik
Untuk menentukan waktu dalam penelitian ini, digunakan tanggal awal

kejadian jika tertulis lengkap pada laporan. Jika tidak tersedia, maka tanggal
diperkirakan berdasarkan tanggal penghentian konsumsi obat, atau dipakai tanggal
ketika laporan diterima oleh pusat nasional, atau dipakai tanggal ketika pertama
kali laporan diterima di VigiBase. Pelaporan pada saat kejadian (atau diperkirakan
seperti yang dijelaskan sebelumnya) juga diselidiki. Periode pertama kali
mencakup periode 1977-1990 ketika hepatotoksisitas pertama kali diakui dan tiga
faktor resiko utama tentang hepatotoksisitas dipublikasikan. [5-7] Periode kedua,
tahun 1991 sampai dengan Juni 2013.
Laporan relatif secara grafis ditampilkan dengan menggunakan penyusutan
rasio observasi dan ekspetasi pada skala logaritmik.[13,14] Nilai observasi terdiri
dari jumlah laporan dalam setiap seri kasus hepatotoksik seperti yang
didefinisikan di atas dan dikelompokkan berdasarkan tahun atau jangka waktu.
Sedangkan nilai ekspetasi dihitung berdasarkan jumlah total laporan untuk asam

valproat jumlah kejadian; yaitu kematian dengan hepatotoksisitas atau kematian

tanpa hepatotoksisitas; dan jumlah laporan untuk anak-anak (obat atau kejadian)
berdasarkan usia atau jangka waktu. Ukuran ini disebut sebagai komponen
informasi (IC), yang memberikan nilai interval kredibilitas sebesar 95%, dimana
nilai positif yang lebih rendah digunakan untuk menyoroti pelaporan yang tidak
sesuai. Nilai observasi dan nilai ekspetasi tergambar dalam grafik. Pelaporan non
kumulatif untuk jangka waktu tiap 5 tahun dan pelaporan berdasarkan usia pasien
setiap tahun juga ditampilkan.
Laporan tentang lebih dari satu efek samping obat (yaitu, efek samping
obat selain asam valproat) dianggap sebagai kasus politerapi dalam penelitian ini.
Laporan penggunaan obat yang dilaporkan harus berdasarkan penggunaan obat
tunggal yang diduga, berinteraksi atau bersamaan. Pelaporan politerapi untuk tiga
seri kasus dengan hasil yang fatal akan dibandingkan dengan kelompok laporan
yang tidak fatal akibat penggunaan asam valproik dengan menggunakan
perhitungan Ood Ratio (OR).
Pernyataan Etika
Identifikasi laporan keselamatan kasus individu telah dikumpulkan secara
rutin sebagai pelayanan kesehatan masyarakat internasional sejak tahun 1968,
melalui WHO Programme for International Drug Monitoring. Perlindungan
tentang identitas pasien dan pelapor secara rutin dilakukan sejak awal.
Hasil
Setelah mengeleminasi beberapa laporan literatur (n = 42), laporan yang
dikirim oleh pengacara (n = 1), diduga duplikat (n = 63), berhubungan dengan
paparan ibu (n = 8) dan kejadian non-fatal (n = 5), sebanyak 268 laporan berhasil
ditetapkan dan dianalisis. Laporan telah diterima dari 25 negara di seluruh dunia
dari tahun 1977 sampai akhir tahun 2012. Usia pasien berkisar dari 2 bulan
sampai 17 tahun, dan sebanyak 54% dari laporan pasien berjenis kelamin anak
lakilaki. Sebanyak 156 laporan kematian dengan hepatotoksisitas, termasuk
gagal hati, nekrosis hati, abnormalitas fungsi hati dan cedera hepatoseluler adalah

kejadian yang paling sering dilaporkan. Jumlah rata-rata hari dari awal
penggunaan asam valproat sampai timbulnya reaksi untuk kelompok dengan
reaksi hepatotoksik adalah 66 hari (IQR: 38,75-121,5) dan untuk kelompok tanpa
reaksi spesifik hepatotoksik, waktu yang diperlukan untuk timbulnya reaksi
adalah 130 hari (IQR: 54-478). Waktu timbulnya reaksi dilihat berdasarkan
tanggal yang ttelah tercantum di laporan.
Jumlah korban jiwa setiap tahun berkisar dari satu sampai 24 laporan.
Jumlah terbesar kematian dilaporkan terjadi pada tahun 1983 (16 kasus
hepatotoksisitas dan 8 kasus lainnya). Jumlah rata-rata korban jiwa dilaporkan per
tahun adalah 7,4 laporan (Tabel 1) dengan sedikit perubahan sebelum dan sesudah
tahun 1990. Antara tahun 1977 dan 1990, dilaporkan sebanyak 68 korban jiwa
dengan

hepatotoksisitas.

Sebanyak

88 korban jiwa

dilaporkan

dengan

hepatotoksisitas dalam periode waktu kedua (1991-2012). Namun, rata rata

pelaporan keseluruhan asam valproat telah meningkat dari 122 per tahun menjadi
230 per tahun setelah tahun 1990 (Tabel 1).

Kematian dengan hepatotoksisitas dilaporkan terdistribusi tidak normal

selama periode waktu yang lengkap (Gambar 1). Kematian non-hepatotoksik
dilaporkan terjadi dari waktu ke waktu, meskipun didapatkan lebih jarang
daripada perkiraan yang diharapkan di VigiBase (Gambar 2).

Gambar 1. Pelaporan dari waktu ke waktu untuk penggunaan asam valproat dan kematian
dengan hepatotoksisitas; menampilkan Komponen Informasi (IC) dengan interval
kredibilitas sebesar 95%, nilai observasi dan nilai ekspetasi dari VigiBase. Waktu laporan
tersebut berdasarkan dari tanggal onset kejadian. doi:10.1371/journal.pone.0108970.g001

Gambar 2. Pelaporan dari waktu ke waktu untuk penggunaan asam valproat dan kematian
tanpa hepatotoksisitas; menampilkan Komponen Informasi (IC) dengan interval
kredibilitas sebesar 95%, nilai observasi dan nilai ekspetasi dari VigiBase. Waktu laporan
tersebut berdasarkan dari tanggal onset kejadian. doi:10.1371/journal.pone.0108970.g002

Hepatotoksisitas dilaporkan terdistribusi secara tidak normal yang terjadi

pada hampir semua usia termasuk dalam penelitian ini (Gambar 3), sementara
berlainan dengan laporan pada kelompok tanpa hepatotoksisitas (Gambar 4).

Gambar 3. Pelaporan berdasarkan usia pasien untuk penggunaan asam valproik

dan kematian dengan hepatotoksisitas; menampilkan Komponen Informasi (IC) dengan
interval kredibilitas sebesar 95%, nilai observasi dan nilai ekspetasi dari VigiBase. doi:
10.1371 / journal.pone.0108970.g003

Gambar 4. Pelaporan berdasarkan usia pasien untuk penggunaan asam valproik

tanpa kematian dengan hepatotoksisitas; menampilkan Komponen Informasi (IC) dengan
interval kredibilitas sebesar 95%, nilai observasi dan nilai ekspetasi dari VigiBase. doi:
10.1371 / journal.pone.0108970.g004

Hepatotoksisitas yang paling sering dilaporkan terjadi pada anak usia 6

tahun ke bawah (104/156 laporan). Nilai median tentang usia dan frekuensi efek
samping obat akibat politerapi pada sebelum dan sesudah tahun 1990 akan
dijelaskan pada Tabel 2. Tabel 2 mencakup kematian dengan hepatotoksisitas dan
kematian tanpa hepatotoksisitas. Hubungan antara politerapi dan usia pasien
ditunjukkan lebih lengkap pada Tabel 3.

Sebanyak 155 (58%) laporan, satu atau lebih dari satu efek samping obat
dilaporkan sepanjang penggunaan asam valproat. Sebanyak 28 efek samping obat
yang berbeda dilaporkan, dan sepuluh efek samping yang paling sering dilaporkan
di kelompok hepatotoksik dan non-hepatotoksik tercantum dalam Tabel 4. Obat

obatan seperti fenobarbital, fenitoin dan karbamazepin adalah penyebab efek

samping obat penyerta yang paling sering dilaporkan. Politerapi secara signifikan
lebih sering dilaporkan terjadi pada tiga seri kasus dengan kematian dibandingkan
dengan kelompok non-fatal. (Tabel 5).

Banyak kasus yang memiliki lebih dari satu efek samping obat yang
terdaftar. Di antara 268 laporan, efek samping obat yang yang paling sering
dilaporkan (selain hepatotoksisitas) adalah koma atau ensefalopati, kejang,

10

pankreatitis, gangguan pernapasan, koagulopati, trombositopenia dan aritmia

ventricular atau henti jantung (Tabel 6). Kelompok terbesar kedua terdiri dari
anak-anak yang mengalami koma atau ensefalopati, dimana sebanyak 35 dari 49
laporan juga memiliki reaksi hepatotoksik.

Suatu kelompok besar melaporkan kematian pada anak terjadi akibat

status epileptikus atau kejang yang berkelanjutan. Hal itu menyatakan bahwa
kejadian tersebut mungkin bukan efek samping dari obat tersebut, melainkan
bahwa obat itu tidak efektif. Sejumlah kejadian dilaporkan terjadi, yang biasanya
tidak berkaitan dengan penggunaan asam valproat adalah asidosis metabolik,
koagulasi intravascular dissaminata, hiperammonaemia, apneu, toksik epidermal
nekrosis (TEN) dan anemia aplastik. Terlepas dari dua kejadian terakhir, kejadian
yang lain tampaknya merupakan komplikasi serius dari pasien yang sakit parah.

11

Diskusi
Asam valproat dengan kematian dan hepatotoksisitas telah terus
dilaporkan secara tidak merata sejak tahun 1977. Politerapi secara signifikan lebih
sering dilaporkan pada kelompok kematian daripada non-kematian dan tampaknya
tetap menjadi faktor risiko yang cukup besar untuk terjadinya efek samping obat
yang lebih serius, termasuk hepatotoksisitas. Kelompok usia muda dengan
hepatotoksisitas dilaporkan memiliki proporsi tertinggi terkena efek samping obat
penyerta lainnya, hal ini menunjukkan bahwa usia ini sangat rentan terhadap
politerapi. Hal ini sesuai dengan tinjauan sebelumnya bahwa hepatotoksisitas fatal
berhubungan dengan asam valproat.[5,6] Di tahun 70-an, banyak pasien dengan
epilepsi (orang dewasa dan anak-anak) menerima politerapi. [15] Sebuah studi
prospektif pada orang dewasa di akhir 1970-an menunjukkan bahwa monoterapi
lebih efektif untuk epilepsi dan juga mengurangi risiko efek samping obat yang
merugikan.[15]
Meskipun jumlah terbesar kasus hepatotoksisitas fatal terjadi pada anakanak berusia antara 1 dan 2 tahun (Gambar 1), hal ini mungkin terjadi pada
sejumlah besar anak-anak dari segala usia, terutama pada anak usia enam tahun ke
bawah. Hal tersebut menunjukkan bahwa anak-anak muda (kurang dari 7,5 tahun)
memiliki peningkatan risiko hepatotoksisitas karena metabolisme dari asam
valproat yang abnormal pada mereka.[16] Dokter harus menyadari bahwa risiko
hepatotoksisitas yang fatal tertinggi pada anak-anak (usia 6 tahun ke bawah),
tetapi hal itu juga dapat terjadi pada semua usia. Hal ini terkait dengan dua
tinjauan terbaru mengenai kasus fatal dan kasus non fatal di Jerman, yang
menjelaskan bahwa resiko hepatotoksisitas akibat asam valproat tidak terbatas
terjadi pada bayi.[17,18]
Sayangnya, banyak laporan dengan informasi yang kurang memadai
sehingga tidak bisa dipastikan dengan baik apakah kejadian tersebut merupakan
efek samping obat yang merugikan seperti koma, kejang dan henti jantung / henti
napas. Kematian dengan pankreatitis dilaporkan sebanyaj 31 korban jiwa.
Pankreatitis pertama kali dilaporkan pada tahun 1979 dan beberapa ulasan juga
kasus yang membahas.[19,20] Salah satu studi, di sebuah rumah sakit, diidentifikasi

12

sebanyak 22 anak-anak dengan pankreatitis (didiagnosis dengan menggunakan

kriteria yang ketat) selama periode 10 tahun. [21] Hal ini menunjukkan bahwa
banyak kasus mengenai penggunaan asam valproat yang mengakibatkan
pankreatitis tidak dilaporkan. Politerapi tidak diidentifikasi sebagai faktor resiko
dalam setiap atau tinjauan sebelumnya. Namun sebagian besar pasien dengan
pankreatitis dalam tinjauan literatur, adalah yang menerima politerapi. [19]
Sehubungan dengan laporan yang diterima di VigiBase, politerapi dapat menjadi
faktor resiko untuk kejadian pankreatitis.
Koagulopati sekunder akibat asam valproat diperkirakan terjadi pada 4%
dari anak-anak.[22] Trombositopenia diduga terjadi sebanyak 5% dan 40% dari
mereka mempunyai riwayat penggunaan asam valproat.[23,24] Dalam sebagian besar
kasus, koagulopati adalah efek samping obat yang minimal dan tidak
mengakibatkan masalah klinis. Faktor yang terkait dengan peningkatan keparahan
klinis dari koagulopati belum dapat ditentukan dan masih membutuhkan
penelitian.
Selanjutnya pada anemia aplastik dan TEN adalah efek samping obat yang
sangat jarang pada pasien yang menerima obat anti epilepsi. Anemia aplastik telah
dilaporkan terjadi pada orang dewasa yang menggunakan asam valproat. [25] Hal ini
sebelumnya telah dilaporkan pada pasien anak dalam laporan kasus terisolasi.
[23,26,27]

Demikian pula, sindrom Stevens-Johnson (SJS) dan TEN dilaporkan

dominan terjadi pada orang dewasa[28] hanya kasus terisolasi yang dilaporkan
terjadi pada anak-anak yang menggunakan asam valproat. [29] Enam dari kasus SJS
atau TEN dalam penelitian kami berasal dari enam negara yang terpisah dan
dilaporkan menggunakan asam valproat dengan fenobarbital (n = 2);
carbamazepine;

lamotrigin

ditambah

acetazolamide;

paroxetine;

dan

carbamazepine ditambah fenitoin. Dalam tinjauan keseluruhan laporan VigiBase

(segala usia dan dengan hasil apapun), frekuensi pelaporan yang terdistribusi
secara tidak normal tercatat lebih tinggi pada anak-anak dibandingkan pada orang
dewasa pada kejadian asam valproat dan anemia aplastik. Jumlah yang lebih
tinggi tentang kejadian anemia aplastik pada anak dengan hasil yang fatal juga
tercatat (5/8 kasus anak-anak).

13

Penelitian ini menyajikan pola pelaporan dengan peringatan penggunaan

asam valproat pada anak-anak dengan hasil yang fatal, dapat dilihat lebih lanjut
Lampiran S1.[30] Laporan di VigiBase berasal dari berbagai sumber dan
kemungkinan bahwa efek samping obat merugikan yang dilaporkan tidak sama
dalam semua kasus. Laporan yang tersimpan di VigiBase disimpan dalam format
yang terstruktur dengan informasi dasar tentang pasien, obat dan reaksi yang
merugikan. Narasi yang menggambarkan kasus secara lebih rinci jarang tersedia
secara elektronis. Dalam penelitian ini, kami hanya menggunakan data VigiBase
tersedia dalam format yang terstruktur, walaupun rincian kasus secara detail untuk
mengkonfirmasi diagnosis atau untuk menilai kemungkinan hubungan sebab
akibat antara obat dan angka kejadian terbatas.
Beberapa obat anti epilepsi penyerta yang paling sering dilaporkan dalam
penelitian ini juga dapat dikaitkan dengan kerusakan hati. Akibatnya, ada
ketidakpastian apakah kerusakan hati yang terjadi itu akibat penggunaan asam
valproat atau penggunaan obat anti epilepsi lainnya. Untuk mengurangi
ketidakpastian tersebut, laporan yang kami digunakan hanya pada saat asam
valproat diduga menjadi penyebab. Keterbatasan lain dari penelitian ini adalah
bahwa obat antiepilepsi penyerta atau lainnya mungkin telah dihilangkan dari
laporan, yang bisa mengakibatkan penurunan dugaan politerapi dalam penelitian
ini. Namun, kami juga membuat asumsi bahwa anti epilepsi yang tidak
dicantumkan penggunaan tanggalnya telah digunakan bersamaan dengan asam
valproat sehingga kami menjadi berlebihan dalam mengestimasi frekuensi dari
politerapi.
Pada penelitian ini, mungkin terdapat bias pelaporan mengenai lebih
banyak anak yang lebih muda dengan hepatotoksisitas sebagai kerentanan mereka
terhadap hepatotoksisitas seperti telah dilaporkan sebelumnya. [5] Masalah
penggunaan asam valproat dan hepatotoksisitas diperkenalkan dalam literatur
ilmiah pada akhir tahun 1980. Hal tersebut mungkin telah menunjukkan adanya
peningkatan yang bias sepanjang waktu tersebut. Penurunan laporan relatif terjadi
setelah tahun 1996 mungkin dapat dijelaskan sebagai artefak karena tidak seperti
biasanya yang tinggi seperti kurun waktu sebelumnya. Namun penurunan

14

pelaporan relatif dapat dijelaskan berkaitan pemberian resep yang lebih hati hati
terhadap penggunaan asam valproat.
Kami juga tidak dapat menyimpulkan resiko relatif efek samping obat
tertentu atau kematian dalam kaitannya dengan penggunaan asam valproat karena
kami memiliki pembanding namun tidak memiliki informasi sebagai penyebut,
yaitu jumlah resep asam valproat yang digunakan pada anakanak dengan epilepsi
di seluruh dunia. Namun, sebaliknya kami menggunakan pelaporan secara
keseluruhan VigiBase untuk menghasilkan frekuensi relatif pada laporan kami.
Bahkan jika kami dapat mengakses jumlah penggunaan asam valproat di seluruh
dunia pada populasi anak, kami masih tidak mampu menghasilkan estimasi resiko
yang handal menggunakan data kami karena masalah yang diketahui tidak
dilaporkan secara spontan.[31,32] Kami mengetahui bahwa asam valproat adalah
obat anti epilepsi yang paling sering diresepkan untuk anak-anak di beberapa
negara di Eropa[33,34] dan kedua yang paling sering diresepkan sebagai obat anti
epilepsi untuk anak-anak di Amerika Serikat, Kuba dan Mesir.[35-37] Meskipun
jumlah korban jiwa yang dilaporkan kecil dalam kaitannya dengan jumlah
kemungkinan resep, satu lagi yang perlu diperhatikan bahwa sebagian besar efek
samping obat yang merugikan tidak dilaporkan atau terjadi tidak terduga. [31,32]
Sungguh disayangkan, padahal efek samping yang terjadi dapat menjadi serius
walapun efek samping obat yang minimal.
Faktor resiko hepatotoksisitas, pankreatitis dan efek samping obat yang
serius lainnya dalam hubungan dengan asam valproat selain politerapi, usia muda
dan gangguan metabolisme (tidak dipertimbangkan dalam penelitian ini) perlu
digali lebih lanjut. Perlu dipikirkan apakah terdapat disposisi genetik pada anakanak dan orang dewasa yang membuat mereka lebih rentan untuk mengalami
hepatotoksisitas. Sampai didapatkan informasi yang lebih banyak, dokter harus
tetap menyadari adanya resiko yang langka, efek samping obat yang serius, dapat
mengidentifikasi dan bertindak atas tanda-tanda awal dari hepatotoksisitas. [38]
Mereka juga perlu mengakui politerapi tampaknya menjadi faktor risiko utama
untuk kejadian efek samping obat yang serius dalam hubungannya dengan
penggunaan asam valproat.

15

Epilog
Sebagai orang tua, kita dapat memahami bahwa tulisan ini mungkin
menyebabkan kekhawatiran pada orang tua dari anak-anak, atau anak-anak
mereka sendiri yang menggunakan asam valproat. Namun, efek samping yang
serius jarang terjadi, terutama yang mengarah ke kematian dan manfaat
menggunakan obat antiepilepsi (untuk mencegah kejang dengan resikonya)
hampir pasti lebih besar daripada efek samping obat yang serius yang sedang kita
bahas di sini. Jika Anda melihat perubahan tak terduga dalam kesehatan anak
Anda, terutama gejala-gejala dicatat dalam informasi produk leaflet atau paket,
kami menganjurkan Anda untuk segera melaporkan dan membawa anak Anda ke
dokter keluarga Anda.
Ucapan Terima Kasih
Para penulis mengucapkan terimakasih kepada National Pharmacovigilance
Centres yang mempunyai kontribusi mengumpulkan data ke VigiBase. Pendapat
dan kesimpulan dalam penelitian ini tidak selalu sama dengan berbagai pusat atau
dari WHO. Penulis memberikan ucapan terima kasih khusus kepada Kristina
Juhlin di Uppsala MonitoringCentre atas dukungan komputasi yang diberikan
kepada penelitian ini.
Kontribusi Penulis
Penyusun dan perancang penelitian: IC KS. Eksperimen dan performa: KS.
Analisis data: KS IC IRE. Kontribusi reagen / bahan dan alat analisis: KS. Penulis
: KS IC IRE.

Daftar Pustaka
1. Colletti RB, Trainer TD, Krawisz BR (1986) Reversible valproate fulminant
hepatic failure. J Pediatr Gastroenterol Nutr 5: 9904.
2. Anderson M, Choonara I (2010) A systematic review of safety monitoring and

16

drug toxicity in published randomised controlled trials of antiepileptic drugs in

children over a 10-year period. Arch Dis Child 95: 7318.
3. Donat JF, Bocchini JA Jr, Gonzalez E, Schwendimann RN (1979) Valproic
acid and fatal hepatitis. Neurology 29: 2734.
4. Suchy FJ, Balistreri WF, Buchino JJ, Sondheimer JM, Bates SR, et al. (1979)
Acute hepatic failure associated with the use of sodium valproate. N Engl J
Med 300: 9626.
5. Dreifuss FE, Santilli N, Langer DH, Sweeney KP, Moline KA, et al. (1987)
Valproic acid hepatic fatalities: a retrospective review. Neurology 37: 37985.
6. Scheffner D, Konig S, Rauterberg-Ruland I, Kochen W, Hofmann WJ, et al.
(1988) Fatal liver failure in 16 children with valproate therapy. Epilepsia 29:
53042.
7. Dreifuss FE, Langer DH, Moline KA, Maxwell JE (1989) Valproic acid
hepatic fatalities. II. US experience since 1984. Neurology 39: 2017.
8. Grauso-Eby NL, Goldfarb O, Feldman-Winter LB, McAbee GN (2003) Acute
pancreatitis in children from Valproic acid: case series and review. Pediatr
Neurol 28: 1458. Clarkson A, Choonara I (2002) Surveillance for fatal
suspected adverse drug reactions in the UK. Arch Dis Child 87: 4626.
9. Clarkson A, Choonara I (2002) Surveillance for fatal suspected adverse drug
reactions in the UK. Arch Dis Child 87: 4626.
10. Lindquist M (2008) Vigibase, the WHO Global ICSR Database System: Basic
Facts. Drug Information Journal 42: 40919. Star K, Noren GN, Nordin K,
Edwards IR (2011) Suspected adverse drug reactions reported for children
worldwide: an exploratory study using VigiBase. Drug Saf 34: 41528.
11. Star K, Noren GN, Nordin K, Edwards IR (2011) Suspected adverse drug
reactions reported for children worldwide: an exploratory study using
VigiBase. Drug Saf 34: 41528.
12. Nore n GN, Orre R, Bate A, Edwards IR (2007) Duplicate detection in adverse
drug reaction surveillance. Data Mining and Knowledge Discovery 14: 305
28. Nore n GN, Hopstadius J, Bate A (2013) Shrinkage observed-to-expected
ratios for robust and transparent large-scale pattern discovery. Stat Methods
Med Res 22: 5769.
13. Nore n GN, Hopstadius J, Bate A (2013) Shrinkage observed-to-expected
ratios for robust and transparent large-scale pattern discovery. Stat Methods
Med Res 22: 5769.

17

14. Bate A, Lindquist M, Edwards IR, Olsson S, Orre R, et al. (1998) A Bayesian
neural network method for adverse drug reaction signal generation. Eur J Clin
Pharmacol 54: 31521.
15. Shorvon SD, Chadwick D, Galbraith AW, Reynolds EH (1978) One drug for
epilepsy. BMJ 1: 4746.
16. Gopaul S, Farrell K, Abbott F (2003) Effects of age and polytherapy, risk
factors of valproic acid (VPA) hepatotoxicity, on the excretion of thiol
conjugates of (E)- 2,4-diene VPA in people with epilepsy taking VPA.
Epilepsia 44: 3228.
17. Koenig SA, Buesing D, Longin E, Oehring R, Ha ussermann P, et al. (2006)
Valproic acid-induced hepatopathy: Nine new fatalities in Germany from 1994
to 2003. Epilepsia 47: 202731.
18. Schmid MM, Freudenmann RW, Keller F, Connemann BJ, Hiemke C, et al.
(2013) Non-fatal and fatal liver failure associated with valproic acid.
Pharmacopsychiatry 46: 638.
19. Chapman SA, Wacksman GP, Patterson BD (2001) Pancreatitis associated
with valproic acid: a review of the literature. Pharmacotherapy 21: 154960.
20. Sinclair DB, Berg M, Breault R (2004) Valproic acid-induced pancreatitis in
childhood epilepsy: case series and review. J Child Neurol 19: 498502.
21. Werlin SL, Fish DL (2006) The spectrum of valproic acid-associated
pancreatitis. Pediatrics 118: 16603.
22. Gerstner T, Teich M, Bell N, Longin E, Dempfle CE, et al. (2006) Valproateassociated coagulopathies are frequent and variable in children. Epilepsia 47:
113643.
23. Acharya S, Bussel JB (2000) Hematologic toxicity of sodium valproate. J
Pediatr Hematol Oncol 22: 625.
24. Kose G, Arhan E, Unal B, Ozaydin E, Guven A, et al. (2009) Valproateassociated coagulopathies in children during short-term treatment. J Child
Neurol 24: 14938.
25. Handoko KB, Souverein PC, van Staa TP, Meyboom RH, Leufkens HG, et al.
(2006) Risk of aplastic anemia in patients using antiepileptic drugs. Epilepsia
47: 12326.
26. Kishi T, Fujita N, Kawaguchi H, Ishimae M, Watanabe K, et al. (1994) Bone
marrow suppression induced by high dose valproic acid. Arch Dis Child 71:
1535.

18

27. Rajantie J, Kajosaari M, Ylitalo V (1992) Fatal pancytopenia during high-dose

valproate monotherapy. Eur J Pediatr 151: 619.
28. Rzany B, Correia O, Kelly JP, Naldi L, Auquier A, et al. (1999) Risk of
Stevens- Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis during first weeks
of antiepileptic therapy: a case-control study. Study Group of the International
Case Control Study on Severe Cutaneous Adverse Reactions. Lancet 353:
2190- 4.
29. Koh MJ-A, Tay Y-K (2010) Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal
necrolysis in Asian children. J AM ACAD DERMATOL 62: 5460. Uppsala
Monitoring Centre. WHO Collaborating Centre for International Drug
Monitoring. Caveat document. http://www.who-umc.org/graphics/25300.pdf.
Accessed 26 Sep 2013.
30. Uppsala Monitoring Centre. WHO Collaborating Centre for International
Drug

Monitoring.

Caveat

document.

http://www.who-

umc.org/graphics/25300.pdf. Accessed 26 Sep 2013.

31. Fletcher AP (1991) Spontaneous adverse drug reaction reporting vs event
monitoring: a comparison. J R Soc Med 84: 3414. Hazell L, Shakir SA
(2006) Under-reporting of adverse drug reactions: a systematic review. Drug
Saf 29: 38596.
32. Hazell L, Shakir SA (2006) Under-reporting of adverse drug reactions: a
systematic review. Drug Saf 29: 38596.
33. Cvitanovic-Sojat L, Bielen I, Sruk A, Kosicek M, Planjar-Prvan M, et al.
(2010) Social and medical care of preschool children with epilepsy in Croatia:
population-based survey. Eur J Paediatr Neurol 14: 737. Hsia Y, Neubert A,
Sturkenboom MC, Murray ML, Verhamme KM, et al. (2010) Comparison of
antiepileptic drug prescribing in children in three European countries.
Epilepsia 51: 78996.
34. Hsia Y, Neubert A, Sturkenboom MC, Murray ML, Verhamme KM, et al.
(2010) Comparison of antiepileptic drug prescribing in children in three
European countries. Epilepsia 51: 78996.
35. Arencibia ZB, Leyva AL, Pena YM, Reyes AR, Napolez MA, et al. (2012)
Access to antiepileptic drug therapy in children in Camaguey Province, Cuba.
Int J Pharm Pract 20: 3904. Berg AT, Levy SR, Testa FM, Shinnar S (1999)
Treatment of newly diagnosed pediatric epilepsy: a community-based study.

19

Arch Pediatr Adolesc Med 153: 126771.

36. Berg AT, Levy SR, Testa FM, Shinnar S (1999) Treatment of newly diagnosed
pediatric epilepsy: a community-based study. Arch Pediatr Adolesc Med 153:
126771.
37. Talaat F, El-Rabbat M, Atef M, Shaker E, Mohammed H (2009) Prevalence of
epilepsy in school children in El-Manyal Island. Egypt J Neurol Psychiatr
Neurosurg 46: 1932. Electronic Medicines Compendium. Summary of
Product

Characteristics

for

Epilim

Chronosphere.

2014;

http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/ 26144. Accessed July 09 2014.

38. Electronic Medicines Compendium. Summary of Product Characteristics for
Epilim Chronosphere. 2014; http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/
26144. Accessed July 09 2014.

20