EPILEPSI

DEFINISI

Epilepsi adalah serangan ulang seizure dengan atau tanpa konvulsi. Seizure muncul dari
aktivitas neuron kortikal berlebih dan dicirikan dengan perubahan aktivitas elektrik yang
terukur oleh electroencephalogram (EEG). Konvulsi adalah kontraksi tidak terkendali
dari otot voluntary (otot yang bisa dikendalikan).

PATOFISIOLOGI
Penyebab seizure bisa dilacak sampai ke membran sel yang
tidak stabil atau sel di sekelilingnya. Respon berlebih menyebar secara lokal (focal
seizure) atau lebih luas (generalized focal).
Kelainan pada konduktansi kalium, suatu defek pada
voltage-sensitive kalium channel, atau defisiensi adenosin tripospatase (ATPase)
membran yang terkait transpor ion bisa menyebaban instabilitas membran neuronal
dan seizure.
Aktivitas neuronal normal tergantung pada fungsi normal
dari neurotransmiter eksitatori (seperti, glutamat, aspartat, asetilkolin, norepinefrin,
histamine, corticotro pin-releasing factor, purine, peptida, sitokin, dan hormon
steroid) dan inhibitori (seperti, dopamin, -aminobutyric acid [GABA]); asupan
glukosa, oksigen, natrium, kalium, klorida, kalsium, dan asam amino yang cukup; pH
normal; dan fungsi reseptor normal.
TAMPILAN KLINIK
The International Classificatin of Epileptic Seizures (Tabel
49-1) menggolongkan epilepsi berdasar deskripsi klinik dan temuan elektrofisiologi.
Partial seizure mulai pada satu bagian otak dan, kecuali
berubah menjadi generalized seizure, menyebabkan seizure asimetri. Partial seizure
manifestasinya berupa perubahan pada fungsi motor, simtom sensori atau
somatosensori, atau automatism. Jika tidak terjadi kehilangan kesadaran, seizure
disebut simple partial seizure. Jika terjadi kehilangan kesadaran, disebut complex
partial seizure, dan pasien bisa mempunyai automatism, kehilangan memori, atau
kelakukan yang tidak semestinya.
Absence seizure biasanya muncul pada anak kecil atau
remaja dan mempunyai onset yang mendadak, menghentikan aktivitas yang sedang
dilakukan, tatapan kosong, dan kemungkinan rotasi mata ke atas sesaat. Absence
seizure mempunyai ciri spike 2-4 siklus/detik dan pola EEG gelombang lambat.
Pada generalized seizure, simtom motor adalah bilateral,
dan tidak terjadi kehilangan kesadaran.
Generalized tonic-clonic seizure bisa didahului oleh
simtom premonitor (yaitu, suatu aura). Suatu tonic-clonic seizure yang didahului aura
sangat mungkin merupakan secondary generalized partial seizure. Tonic-clonic
seizure dimulai dengan kontraksi tonic pendek dari otot diikuti periode kekauan.
Pasien bisa kehilangan kendali atas spinkter, menggigit lidah, atau menjadi cyanotic.

Episode ini bisa diikuti ketidak-sadaran, dan seringkali pasien mengalami tidur yang
dalam
Pergerakan mendadak myoclonic (myoclonic jerks)
merupakan kontraksi otot seperti-syok pada wajah, trunk, dan ekstremitas. Kondisi ini
bisa terbatas atau terjadi berulang dengan cepat.

Tabel 49-1. Klasifikasi Internasional dari Epileptic Seizure

I.
A.
1.
2.
3.
B.
1.
2.
C.
II.
A.
B.
C.
D.
E.
F.
G.
III.
IV.

Partial Seizure (seizure dimulai setempat)

Sederhana (tanpa gangguan kesadaran)
Dengan simtom motor
Dengan sensorik khusus atau simtom somatosensori
Dengan simtom psikis
Kompleks (dengan gangguan kesadaran)
Onset parsial sederhana diikuti gangguan kesadaran---dengan atau tanpa
automatism
Gangguan kesadaran saat onsetdengan atau tanpa automatism
Generalized sekunder (onset parsial berevolusi menjadi generalized tonic-clonic seizure)
Generalized seizure (simetris bilateral dan tanpa onset lokal)
Absen
Myoclonic
Clonic
Tonic
Tonic-clonic
Atonic
Spasme pada bayi
Seizure yang tidak terklasifikasi
Status epilepticus

Pada atonic seizure, terjadi kehilangan tonus otot secara

mendadak yang bisa digambarkan sebagai kepala tertunduk, jatuhnya anggota gerak,
atau terjatuh ke tanah
DIAGNOSA
Pasien dan keluarga sebaiknya ditanya untuk
menggolongkan seizure menyangkut frekuensi, durasi, faktor pencetus, waktu
munculnya, adanya aura, aktivitas ictal, dan status postictal
Pemeriksaan fisik, neurologik, dan laboratorium (SMA-20,
hitung darah lengkap, urinalisis, dan pemeriksaan kimiawi darah) bisa
mengidentifikasi etiologi. Punktur lumbar bisa diindikasikan jika terjadi demam
EEG sebaiknya dilakukan secepat mungkin setelah seizure.
EEG berkelanjutan dan pengawasan video bisa membantu.
Studi pencitraan (computed tomography [CT], positron
emission tomography [PET], single photon emission CT [SPECT], dan magnetic
resonance imaging [MRI]) bisa mengenali kelainan struktural atau fungsional
HASIL YANG DIINGINKAN

Tujuan perawatan adalah mengendalikan atau mengurani frekuensi seizure dan memasti
kan kepatuhan, sehingga pasien bisa kembali menjalani kehidupan normal. Penekanan

total seizure harus diseimbangkan dengan toleransi terhadap efek samping, dan pasien
sebaiknya disertakan dalam menentukan keseimbangan ini.

PERAWATAN

PENDEKATAN UMUM

Pilihan perawatan tergantung pada tipe epilepsi (Tabel 492) dan efek samping obat dan pilihan pasien. Gambar 49-1 adalah skema yang
dianjurkan untuk penanganan epilepsi
Mulai perawatan dengan monoterapi; sekitar 70% pasien
bisa dipertahankan menggunakan satu antiepilepsy drug, AED (obat antiepilepsi), tapi
tidak terbebas dari semua seizure
Sampai 60% pasien dengan epilepsi tidak patuh, dan ini
adalah alasan paling umum untuk kegagalan terapi
Terapi obat bisa tidak diindikasikan pada pasien dengan
hanya satu seizure atau mereka dengan efek minimal seizure terhadap kehidupan
mereka. Pasien dengan dua atau lebih seizure sebaiknya memulai dengan obat anti
epilepsi
Faktor yang menentukan kesuksesan penghentian obat
antiepilepsi termasuk periode bebas seizure 2-4 tahun, pengendalian total seizure
dalam 1 tahun sejak onset, onset seizure setelah usia 2 tahun dan sebelum usia 35
tahun, dan EEG normal. Faktor prognosi yang jelek termasuk riwayat seringnya
seizure, episode berulang status epilepticus, kombinasi beberapa tipe seizure, dan
terbentuknya kelainan fungsi mental. Periode bebas seizure selama 2 tahun dianjurkan
untuk absence epilepsy dan rolandic epilepsy, sedang periode bebas seizure selama 4
tahun dianjurkan untuk simple partial, complex partial, dan absence yang
dihubungkan dengan tonic-clonic seizure. Menurut American Academy of Neurology
Guidelines, penghentian obat antiepilepsi bisa dipertimbangkan jika pasien bebas
seizure selama 2-5 tahun, jika terdapat tipe tunggal partial seizure atau tipe tunggal
primary generalized tonic-conic seizure, jika pemeriksaan neurologik dan IQ normal,
dan jika EEG kembali normal dengan perawatan. Penghentian obat antiepilepsi
sebaiknya selalu dilakukan secara bertahap.
Pada umumnya, obat antiepilepsi terbaru tampaknya
mempunyai efikasi yang setara dengan agen yang lebih lama dan bisa lebih ditolerir.
Pengetahuan pasien akan epilepsi dan perawatan
berkorelasi dengan peningkatan kualitas hidup.

MEKANISME AKSI

Mekanisme aksi untuk hampir semua obat antiepilepsi

termasuk efek pada saluran ion (natrium dan kalsium), neurotransmisi inhibitori
(GABA) atau neurotransmisi eksitatori (glutamate dan aspartate). Obat antiepilepsi
yang efektif terhadap generalized tonic-clonic dan partial seizure kemungkinan
mengurangi pelepasan potensial aksi yang tertunda dengan menunda pemulihan
saluran natrium dari

Tabel 49-2. Obat Terpilih untuk Gangguan Seizure Tertentu

Tipe Seizure
Obat Pilihan Pertama

Obat Alternatif

Partial seizure

Generalized seizure
Absence
Myoclonic
Tonic-clonic

Carbamazepine
Phenytoin
Lamotrigine
Asam valproat
Oxcarbazepine

Gabapentin
Topiramate
Levetiracetam
Zonisamide
Tiagabine
Primidone, phenobarbital
Felbamate

Asam valproat, ethosuximide

Asam valproat, clonazepam
Phenytoin, carbamazepine, asam valproat

Lamotrigine
Lamotrigine, topiramate, felbamate
Lamotrigine, topiramate, phenobar
bital, primidone, oxcarbazepine

Kotak 1: diagnosa
epilepsi
Kotak 2: mulai
perawatan dengan
satu obat anti
epilepsi berdasar
klasifikasi seizure
dan efek samping
Kotak 3: bebas
seizure?
Ya

Tidak
Ya

Efek samping tidak

bisa ditolerir?

Tidak

Efek samping tidak

bisa ditolerir?

Tidak
Turunkan dosis
AED, lanjutkan ke
kotak 3

Naikkan dosis
AED, lanjutkan ke
kotak 3

Ya

QOL optimal?
Ya

Tidak

Lanjutkan perawatan
Bebas seizure selama
>2 tahun?

Tangani masalah QOL;

lanjutkan ke kotak 3

Kotak 4: bebas
seizure?

Ya

Tidak
Tidak

Pertimbangkan penghentian
AED pertama, lanjutkan
kekotak 3

Ya
Pertimbangkan
penghentian AED

Turunkan dosis
AED. Tambahkan
AED kedua

Lanjutkan kekotak 3

Efek samping tidak

bisa ditolerir?
Tidak

Ya
Hentikan AED yang
paling tidak efektif
Tambahkan AED lain

Naikkan dosis AED ke-2.

Periksa interaksi
Periksa kepatuhan
Lanjut kekotak 4

Bebas seizure?
Ya
Lanjutkan perawatan atau
lanjutkan ke kotak 4

Tidak
Pastikan lagi diagnosa,
pertimbangkan operasi
atau AED lain

Gambar 49-1. Skema penanganan untuk epilepsi

AED= obat antiepilepsi; QOL= kualitas hidup

aktivasi. Obat yang mengurangi arus kalsium tipe T corticothalamic efektif terhadap
generalized absence seizure
PERTIMBANGAN KHUSUS UNTUK PASIEN WANITA

AED yang bisa menginduksi enzim bisa menyebabkan

kegagalan terapi pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral; sehingga
perawatan dengan kontrasepsi hormon oral dosis sedang atau tinggi (>50 g)
diperlukan, dan dianjurkan pemberian suplemen pengendali kelahiran jika terjadi
breakthrough bleeding
Untuk catamenial epilepsy (seizure tepat sebelum atau
selama menstruasi) atau seizure yang terjadi sewaktu ovulasi, AED konvensional
sebaiknya dicoba dahulu, tapi terapi hormonal (agen progestasional) juga bisa
efektif.
Sekitar 25-30% wanita mengalami peningkatan frekuensi
seizure selama kehamilan, dan sejumlah persentase yang sama mengalami penurunan
frekuensi
Monoterapi AED lebih disukai sewaktu kehamilan. Kliren
phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, ethosuximide, dan clorazepate
meningkat selama kehamilan, dan ikatan protein bisa berubah. Terdapat tingkat
insiden lebih tinggi gangguan kehamilan pada wanita dengan epilepsi, dan resiko
malformasi bawaan adalah 4-6% (dua kali lebih besar dari wanita tanpa epilepsi).
Barbiturat dan phenytoin dihubungkan dengan malformasi jantung bawaan dan facial
cleft. Asam valproat dan carbamazepine dihubungkan spina bifida (=defek bawaan
pada spinal dimana spinal dan pembungkusnya terlihat melalui celah pada tulang
punggung) dan hypospadias (= kondisi bawaan pada pria dimana bukan uretra
terletak dibawah penis). Efek lain termasuk retardasi pertumbuhan, psikomotor, dan
mental. Beberapa dari kejadian ini bisa dicegah dengan asupan folate yang
mencukupi; vitamin prenatal dengan asam folat sebaiknya diberikan kepada wanita
yang menggunakan AED. Vitamin K yang diberikan pada ibu sebelum melahirkan
bisa mencegah gangguan hemorrhage neonatal.

FARMAKOKINETIK

Data farmakokinetik AED dirangkum pada Tabel 49-3.

Untuk populasi yang diketahui mengalami perubahan ikatan protein plasma, jika
AED sangat terikat protein sebaiknya diukur konsentrasi AED bebas, bukannya
konsentrasi plasma total. Kondisi yang bisa merubah ikatan protein-AED termasuk

gagal ginjal kronik, mengganti obat, dan usia (neonatus dan lansia). Pengawasan
konsentrasi tidak terikat terutama berguna untuk phenytoin
Neonatus bisa memetabolisme obat lebih lambat, dan bayi
serta anak bisa memetabolisme obat lebih cepat dari dewasa. Lansia memerlukan
dosis AED lebih rendah. Beberapa pasien lansia mengalami peningkatan sensitivitas
reseptor terhadap obat sistem saraf pusat, sehingga rentang terapi yang telah disetujui
menjadi invalid.

PERANAN PENGAWASAN KONSENTRASI SERUM

Pengendalian seizure bisa muncul sebelum rentang terapi

minimum tercapai, dan beberapa pasien bisa memerlukan konsentrasi diatas
rentang maksimum. Rentang terapi untuk AED bisa berbeda untuk tipe seizure
yang berbeda (seperti, lebih tinggi untuk partial seizure yang kompleks daripada
untuk tonic-clonic seizure)

Tabel 49-3. Data Farmakokinetik Obat Antiepilepsi

AED
t (jam)a
t untuk Steady
State (hari)
Carbamazepine
12 M;5-14 Co
21-28 untuk oto
induksi total
Ethosuximide
A 60
6-12
C 30
Felbamate
16-22
5-7
Gabapentinb
5-40c
1-2
Lamotrigine
25,4 M
3-15
Levetiracetam
7-10
2
Oxcarbazepine
3-13
2
Phenobarbital
A 46-136
14-21
C 37-73
Phenytoin
A 10-34
7-28
C 5-14
Primidone
A 3,3-19
1-4
C 4,5-11
Tiagabine
5-13
Topiramate
18-21
4-5
Asam valproat

Jumlah Tidak
Berubah (%)
<1

1-2

Metabolit Penting Secara

Klinik
10,11-epoxide

40-90

10-20

0,67

Tidak ada

50
100
0
20-40

0,73-0,82
0,65-1,04
1,28
0,7
0,7
0,6

Tidak ada
Tidak ada
Tidak ada
Tidak ada
10-hydroxy carbazepine
Tidak ada

<25
0
40-50
<10
40
50

<5

0,6-8,0

Tidak ada

90

40

0,43-1,1

PBd
PEMAd
Tidak ada
Tidak ada

80

Bisa berperan pada toksisitas

90-95, penjenuhan ikatan

Tidak ada

40-60

Tidak bermakna
50-70

A 8-20
1-3
<5
C 7-14
Zonisamide
24-60
5-15
a
A= dewasa, C= anak, M= monoterapi, Co= terpai kombinasi
b
Bioavalaibilitas gabapentin tergantung dosis
c
Waktu paruh tergantung fungsi ginjal
d
PB= phenobarbital, PEMA= phenylethylmalonamide

VD
(L/kg)

0,55-0,8 (pria)
0,23-0,4 (wanita)
0,1-0,5
0,8-1,6

Ikatan Protein
(%)

95
15

EFIKASI

Perawatan tradisional tonic-clonic seizure adalah

phenytoin atau phenobarbital, tapi penggunaan carbamazepine dan asam
valproat makin meningkat dengan setaranya efikasi tapi efek samping yang
lebih bisa diterima.
Carbamazepine dan asam valproat setara
keefektifannya untuk tonic-clonic seizure, tapi carbamazepine lebih superior
untuk partial seizure, dan asam valproat lebih menyebabkan efek samping
Untuk kombinasi absence dan generalized seizure
lainnya atau partial seizure, asam valproat lebih disukai. Jika asam valproat
tidak efektif dalam penanganan gabungan gangguan seizure yang termasuk
didalamnya absence, ethosuximide sebaiknya digunakan dalam kombinasi
dengan AED lainnya
Benzodiazepine bisa berguna untuk penanganan
tipe seizure yang muncul terutama pada anak, meski bisa terbentuk toleransi
AED terbaru pertama kali disetujui penggunaannya
sebagai terapi pelengkap untuk pasien dengan partial seizure yang refrakter
(bertahan, tidak mempan dengan pengobatan). Sampai saat ini, lamotrigine
dan oxcarbazepine telah menerima persetujuan FDA untuk digunakan sebagai
monoterapi pada pasien dengan partial seizure. Felbamate telah disetujui
penggunaannya untuk monoterapi tetapi menyebabkan beberapa efek samping
yang signifikan

EFEK SAMPING

Efek samping akut dan kronik dari AED

dicantumkan di Tabel 49-4
Ketika terjadi kegagalan organ akut, biasanya terjadi
dalam 6 bulan pertama terapi AED
Efek samping kronik bisa muncul meski konsentrasi
serum dalam rentang terapi, dan tingkat kejadiannya 33% untuk phenytoin,
23% untuk phenobarbital, 15% untuk carbamazepine, dan 12% untuk asam
valproat
Asam valproat tidak terlalu menyebabkan
gangguan kognitif jika dibandingkan dengan phenytoin dan phenobarbital.
Beberapa agen terbaru (seperti, gabapentin dan lamotrigine) telah
menunjukkan tidak terlalu menyebabkan gangguan kognitif jika dibandingkan
dengan agen yang lebih lama (seperti, carbamazepine)

INTERAKSI OBAT

Interaksi obat yang melibatkan AED dicantumkan di

Tabel 49-5 dan 49-6

Phenobarbital, phenytoin, primidone, dan

carbamazepine adalah penginduksi poten dari sistem enzim sitokrom P450,
epoxide hydrolase, dan uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT).
Asam valproat menginhibisi banyak sistem enzim hepatik dan menggantikan

beberapa obat dari ikatannya dengan albumin di plasma. Felbamate dan

topiramate bisa bekerja sebagai penginduksi dengan beberapa isofor dan
bekerja sebagai inhibitor dengan lainnya.
Selain dari levetiracetam dan gabapentin, yang
dieliminasi hampir keseluruhan tidak berubah pada rute ginjal, AED lain
dimetabolisme seluruhnya atau sebagian oleh enzim hepatik

DOSIS DAN PEMBERIAN

Dosis awal dan dosis maksimal harian dicantumkan

di Tabel 49-7. Biasanya terapi dimulai pada satu per empat sampai satu per
tiga dari dosis penjagaan yang akan

Tabel 49-4. Efek Samping Obat Antiepilepsi

AED
Efek Samping Akut
Tergantung
Idiosinkrasi
Konsentrasi
Carbamazepine
Diplopia
Diskrasia darah
Pusing
Kemerahan
Mengantuk
Mual
Goyah
Ethosuximide
Ataksia
Diskrasia darah
Mengantuk
Kemerahan
Gangguan sal. cerna
Goyah
Hiccup
Felbamate
Anoreksia
Anemia aplastik
Mual
Gagal liver akut
Muntah
Sakit kepala
Gabapentin
Pusing
Fatigue
Somnolence
Ataksia
Lamotrigine
Diplopia
Kemerahan
Pusing
Goyah
Sakit kepala
Levetiracetam
Sedasi
Belum didapatkan
Gangguan perilaku (?)
Oxcarbazepine
Sedasi
Kemerahan
Pusing
Ataksia
Mual
Phenobarbital
Ataksia
Diskrasia darah
Hiperaktivitas
Kemerahan
Sakit kepala
Goyah
Sedasi
Mual
Phenytoin
Ataksia
Diskrasia darah
Nystagmus
Kemerahan
Perubahan perilaku
Reaksi imunologis
Pusing

Efek Samping Kronik

Hiponatremia

Perubahan perilaku
Sakit kepala

Belum didapatkan

Berat bertambah

Belum didapatkan

Belum didapatkan
Hiponatremia

Perubahan perilaku
Gangguan pada jaringan penghubung
Menurunnya intelektual
Penyakit tulang metabolik
Perubahan mood
Sedasi
Perubahan perilaku
Sindrom serebelar
Perubahan pada jaringan penghubung
Penebalam kulit

Sakit kepala
In-koordinasi
Sedasi
Letargi
Gangguan kognitif
Fatigue
Pandangan kabur
Primidone

Perubahan perilaku
Sakit kepala
Mual
Sedasi
Goyah

Tabel 49-4 (lanjutan)

AED
Tiagabine

Topiramate

Asam valproat

Zonisamide

Diskrasia darah
Kemerahan

Efek Samping Akut

Tergantung
Idiosinkrasi
Konsentrasi
Pusing
Belum didapatkan
Fatigue
Kesulitan berkonsentrasi
Gugup
Tremor
Pandangan kabur
Depresi
Lemah
Kesulitan berkonsentrasi
Belum didapatkan
Perlambatan psikomotor
Gangguan percakapan
Somnolence, fatigue
Pusing
Sakit kepala
Gangguan sal. cerna
Gagal liver akut
Sedasi
Pankreatitis akut
Goyah
Tremor
Trombositopeni
Sedasi
Kemerahan
Pusing
Oligohidrosis
Gangguan kognitif
mual

Defisiensi folat
Gingival hyperplasia
Hirsutisme
Tampilan wajah menjadi kasar
Acne
Gangguan kognitif
Penyakit tulang metabolik
Sedasi
Perubahan perilaku
Gangguan pada jaringan penghubung
Gangguan kognitif
Sedasi

Efek Samping Kronik

Belum didapatkan

Batu ginjal

Sindrom seperti-polycystic ovary(?)

Alopecia
Berat bertambah
Hiperammonemia
Batu ginjal

digunakan, dan dinaikkan bertahap selama 3-4 minggu ke dosis efektif.

Konsentrasi serum bisa berguna, tapi rentang terapi harus dikorelasikan
dengan hasil klinik. Beberapa pasien memerlukan dan bisa mentolerir
konsentrasi diatas rentang