NEFROPATI DIABETIKUM

BAB I
PENDAHULUAN
Nefropati diabetikum merupakan komplikasi mikrovaskuler utama dari diabetes mellitus baik pada
diabetes mellitus tipe 1 maupun tipe 2 yang dapat berakhir sebagai gagal ginjal. Keadaan ini banyak dijumpai
pada 35-45 penderita diabetes mellitus terutama pada diabetes mellitus tipe 1.
1!
Nefropati diabetikum
didefinisikan sebagai proteinuria "albuminuria# yang menetap "$3!! mg%24 jam# se&ara klinis pada minimal
dua kali pemeriksaan dalam kurun 'aktu 3 sampai ( bulan. )al ini berhubungan dengan peningkatan tekanan
darah dan penurunan *+, "*aju +iltrasi ,lomerulus#. -rang dengan diabetes. khususnya yang telah
mengalami komplikasi pada ginjal. juga akan mengalami peningkatan mortalitas dan morbiditas oleh
kardiovaskular. -leh karena itu. sangat pentung untuk mengidentifikasi lebih dini pada orang yang berisiko
tinggi dan dibutuhkan pengobatan a'al untuk melindungi ginjal dan kardiovaskular.
5.14
/iperkirakan satu pertiga pasien dengan diabetes mellitus "/0# tipe 1 dan satu perenam pasien
dengan /0 tipe 2 akan berkembang menjadi nefropati diabetikum.
1!
Ketika nefropati diabetikum telah
terjadi. interval menuju end stage renal disease "123/# bervariasi dari 4 tahun hingga lebih dari 1! tahun dan
terjadi kemiripan antara /0 tipe 1 dan tipe 2. 0eskipun /0 tipe 2 merupakan penyebab 123/ yang umum
terjadi. orang dengan penyakit ginjal dan /0 tipe 2 tidak men&apai 123/ karena mortalitas kardiovaskular
meningkat dua sampai empat kali lipat karena adanya mikroalbuminuria atau nefropati.
2.5
+aktor-faktor risiko yang dapat dimodifikasi pada pasien nefropati diabetikum adalah kontrol gula
darah. tekanan darah. dislipidemia dan merokok. 2edangkan faktor-faktor risiko yang tidak dapat
dimodifikasi yaitu jenis kelamin. lamanya menderita diabetes. genetik keluarga dan faktor etnis. 4enelitian di
5nggris membuktikan bah'a pada orang 6sia jumlah penderita nefropati diabetikum lebih tinggi
!
dibandingkan dengan orang barat. )al ini disebabkan karena penderita diabetes melitus tipe 2 orang 6sia
terjadi pada umur yang relatif lebih muda sehingga berkesempatan mengalami nefropati diabetikum lebih
besar. /i 7hailand prevalensi nefropati diabetik dilaporkan sebesar 28.4. di +ilipina sebesar 2!.9. sedang
di )ongkong 13.1. /i 5ndonesia terdapat angka yang bervariasi dari 2.! sampai 38.3.
1.2.3.4
)ipertensi merupakan suatu tanda telah adanya komplikasi makrovaskuler dan mikrovaskuler pada
diabetes. )ipertensi dan diabetes biasanya ada keterkaitan patofisiologi yang mendasari yaitu adanya
resistensi insulin. 4asien-pasien diabetes tipe 2 sering mempunyai tekanan darah lebih tinggi atau sama
dengan 15!%8! mm)g. :eberapa penelitian klinik menunjukkan hubungan erat tekanan darah dengan
kejadian serta mortalitas kardiovaskuler. progresifitas nefropati. dan retinopati. 4asien diabetes. hipertensi.
*;) dan nefropati diabetikum mempunyai resiko tinggi terhadap morbiditas dan mortalitas atau <;/ "infark
dan stroke#. -leh karena itu perlu adanya perhatian khusus terutama kalangan medis untuk men&ari upaya
yang terbaik dalam usaha men&egah dan mengatasi penyakit ini.
1.2.5
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
A. Definisi
Nefropati diabetikum adalah sindrom klinis pada pasien diabetes mellitus yang ditandai
dengan albuminuria menetap "$3!! mg%24 jam# pada minimal dua kali pemeriksaan dalam kurun 'aktu
3 sampai ( bulan yang berhubungan dengan peningkatan tekanan darah dan penurunan *+, "*aju
+iltrasi ,lomerulus#.
5.14
0ikroalbuminuria didefinisikan sebagai ekskresi albumin lebih dari 3! mg per hari dan
dianggap sebagai indikator penting timbulnya nefropati diabetikum.
5
Gambar 2.. 6lgoritma diagnosis albuminuria
8
1
0ogensen membagi 5 tahapan nefropati diabetikum. yaitu =
(
a. 7ahap 1
7erjadi hipertrofi dan hiperfiltrasi ginjal pada saat diagnosis ditegakkan. *aju filtrasi glomerolus
dan laju ekskresi albumin dalam urin meningkat.
b. 7ahap 2
2e&ara klinis belum tampak kelainan yang berarti. laju filtrasi glomerolus tetap meningkat. ekskresi
albumin dalam urin normal ">3! mg%24 jam# dan tekanan darah normal. 7erdapat perubahan
histologis a'al berupa penebalan membrana basalis yang tidak spesifik. 7erdapat pula peningkatan
mesangium fraksional.
&. 7ahap 3
4ada tahap ini ditemukan mikroalbuminuria. *aju filtrasi glomerulus meningkat atau dapat
menurun sampai derajat normal. *aju ekskresi albumin dalam urin adalah 3!-3!! mg%24 jam.
7ekanan darah mulai meningkat. 2e&ara histologis. didapatkan peningkatan ketebalan membrana
basalis dan volume mesangium fraksional dalam glomerulus.
d. 7ahap 4
0erupakan tahap nefropati yang sudah lanjut. 4erubahan histologis lebih jelas. juga timbul
hipertensi pada sebagian besar pasien. 2indroma nefrotik sering ditemukan pada tahap ini. *aju
filtrasi glomerulus menurun. sekitar 1! ml%menit%tahun dan ke&epatan penurunan ini berhubungan
dengan tingginya tekanan darah.
e. 7ahap 5
0erupakan End Stage Renal Disease "123/#. dialisis biasanya dimulai ketika *+,nya sudah turun
sampai 15ml%menit.
Tabe! 2.. /erajat Nefropati /iabetikum berdasarkan Cutoff Values dari 6lbumin ?rine untuk /iagnosis dan
Karakteristik Klinis yang ?tama
2
Dera"a# Cutoff values A!b$min$ria Kara%#eris#i% %!ini%
mikroalbuminuria
2!-188 @g%menit
No&turnal
4eningkatan tekanan darah
3!-288 mg%24 jam
4eningkatan trigliserida. kolesterol total.
*/*. dan asam lemak jenuh
3!-288 mg%*
4eningkatan jumlah komponen sindrom
metabolik
/isfungsi endotel
:erhubungan dengan retinopati
diabetik. amputasi. dan penyakit
kardiovaskuler
4eningkatan mortalitas kardiovaskuler
*+, stabil
$ 2!! @g%menit )ipertensi
$ 3!! mg%24 jam
4eningkatan trigliserida. kolesterol total
2
makroalbuminuria dan */*
$ 3!! mg%*
6simptomatik
5skemik miokardial
4enurunan *+, progresif
B. E&i'emi(!()i
5nsidens kumulatif mikroalbuminuria pada pasien /0 tipe 1 adalah 12.( berdasarkan
1uropean /iabetes "1?3-/56:# Prospective Complications Study Group selama lebih dari A.3 tahun
dan hampir 33 pada follow-up selama 19 tahun pada penelitian di /enmark. 4ada pasien dengan /0
tipe 2. insidens mikroalbuminuria adalah 2 per tahun dan prevalensi selama 1! tahun setelah diagnosis
adalah 25 di ?nited Kingdom Prospective Diabetes Study "?K4/2#. 4roteinuria terjadi pada 15-4!
dari pasien dengan /0 tipe 1 dengan pun&ak insidens sekitar 15-2! tahun dari pasien diabetes. 4ada
pasien dengan /0 tipe 2. prevalensi sangat berubah-ubah. berkisar antara 5 sampai 2!.
2.3.5
Nefropati diabetikum lebih umum di antara orang 6frika-6merika. 6sia. dan 6merika asli
daripada orang Kaukasia. /i antara pasien yang memulai renal replacement therapy pada tahun 2!!1-
2!11. insidens nefropati diabetikum dua kali lipat dari tahun 1881-2!!1. 3ata-rata peningkatan menjadi
semakin menurun. mungkin karena pemakaian pada praktek klinis berma&am-ma&am langkah yang
berperan pada diagnosis a'al dan pen&egahan nefropati diabetikum. yang dengan &ara demikian
menurunkan perkembangan penyakit ginjal yang terjadi. :agaimanapun. pelaksanaan langkah-langkah
ini jauh di ba'ah tujuan yang diharapkan.
2
4enelitian di 5nggris membuktikan bah'a pada orang 6sia jumlah penderita nefropati diabetikum
lebih tinggi dibandingkan dengan orang barat. )al ini disebabkan karena penderita diabetes melitus tipe
2 orang 6sia terjadi pada umur yang relatif lebih muda sehingga berkesempatan mengalami nefropati
diabetik lebih besar. /i 7hailand prevalensi nefropati diabetikum dilaporkan sebesar 28.4. di +ilipina
sebesar 2!.9. sedang di )ongkong 13.1. /i 5ndonesia terdapat angka yang bervariasi dari 2.!
sampai 38.3.
1.2.3.4
*. E#i(!()i
7idak semua pasien /0 tipe 1 dan tipe 2 berakhir dengan nefropati diabetikum. /ari studi
perjalanan penyakit alamiah ditemukan beberapa faktor risiko antara lain=
1.2.5.(

1. Kepekaan "susceptibility# genetik
a. )*6 "human leuosit antigen#
:eberapa penelitian menemukan hubungan faktor genetika tipe antigen )*6 dengan kejadian
nefropati diabetikum. Kelompok penderita diabetes dengan nefropati lebih sering mempunyai
6g tipe )*6-:8.
A.11.12
b.
,lukose trasporter ",*?7#
2etiap penderita /0 yang mempunyai ,*?7 1-5 mempunyai potensi untuk mendapat
nefropati diabetikum.
15
2. )ipertensi
)ipertensi atau tekanan darah yang tinggi merupakan komplikasi dari penyakit diabetes
mellitus yang diper&aya paling banyak menyebabkan se&ara langsung terjadinya nefropati
diabetikum. )ipertensi yang tak terkontrol dapat meningkatkan progresifitas untuk men&apai fase
nefropati diabetikum yang lebih tinggi "123/#.
3
3. )iperglikemia
Kontrol metabolik yang buruk juga sangat penting dalam etiologi nefropati diabetikum.
Nefropati jarang terjadi pada pasien dengan )b61& yang konsisten > A.59. 7ingkat toksisitas
glukosa yang se&ara langsung dapat menyebabkan lesi pada ginjal masih diperdebatkan. 7etapi.
setidaknya glukosa merupakan penanda yang relevan se&ara klinis pada kelainan metabolik yang
mengarah pada nefropati. dan pada uji &oba lain menunjukkan nefropati menurun dengan
menurunkan glukosa serum.
1!.11
Kelainan metabolik akibat hiperglikemia yang dapat berkembang menjadi nefropati terutama
dipengaruhi oleh 6,1s and poliol. 6,1s adalah hasil ikatan kovalen nonenBimatik glukosa dengan
protein. yang tidak hanya mengalami perubahan pada struktur tersier protein tetapi juga
menghasilkan intramolekuler dan intermolekuler crosslining. :erbagai ma&am protein terpengaruh
oleh proses ini. dan 6,1s dalam sirkulasi dan jaringan telah terbukti berkorelasi dengan
mikroalbuminuria pada pasien diabetes.
13.15.1(
/alam sebuah penelitian. 6,1s berat molekul rendah dan tinggi pada subyek dengan diabetes
dan tanpa diabetes. kandungan 6,1s dalam kolagen dinding arteri ternyata empat kali lipat lebih
tinggi pada pasien diabetes.
4asien diabetes dengan 123/ memiliki 6,1s jaringan dua kali lipat dibanding pasien tanpa
penyakit ginjal. 6,1s dalam sirkulasi meningkat pada pasien dengan diabetes dibandingkan
dengan tanpa diabetes. dan berkorelasi langsung dengan kadar kreatinin. 2iklus jalur poliol yang
mengkonversi glukosa menjadi sorbitol oleh aldosa reduktase meningkat pada hiperglikemia.
4eningkatan sorbitol pada jaringan ternyata berkontribusi pada komplikasi mikrovaskular
diabetes.
13.14.15.1(
4. 0erokok
:eberapa bukti menunjukkan bah'a merokok meningkatkan risiko dan perkembangan
nefropati diabetikum. 4eningkatan tekanan darah pada pasien diabetes mellitus. (1 nya terjadi
pada perokok. )asil analisis sejumlah faktor risiko menunjukkan risiko terjadinya nefropati
meningkat sebanyak 1.( kali lipat pada kalangan perokok.
15
5. /islipidemia "hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia#
(. Kelainan hemodinamik "peningkatan aliran darah ginjal dan hiperfiltrasi glomerulus. peningkatan
tekanan intraglomerulus#
A. Kelainan struktural "hipertrofi glomerulus. ekspansi mesangium. penebalan membrane basalis
glomerulus#
9. ,angguan ion pumps "peningkatan Na
C
- )
C
pump dan penurunan <a
2C
- 674ase pump#
8. 6supan protein berlebihan
1!. ,angguan metabolik "kelainan metabolisme poliol. pembentukan advanced glycation end products.
peningkatan produksi sitokin. pelepasan growth factors. kelainan metabolisme
karbohidrat%lemak%protein. aktivasi protein kinase <#.
1.2.5.(
D. Pa#(fisi(!()i
4atofisiologi. gambaran klinis dan bentuk nefropati diabetikum mirip antara /0 tipe 1 dan tipe
2. meskipun perjalanan 'aktu pada /0 tipe 2 lebih singkat. )ipertensi glomerular dan hiperfiltrasi
merupakan abnormalitas ginjal yang paling a'al pada pasien diabetes dan diobservasi dalam beberapa
hari hingga beberapa minggu diagnosis. )iperfiltrasi masih dianggap sebagai a'al dari mekanisme
4
patogenik dalam laju kerusakan ginjal. 4enelitian :renner dkk pada he'an menunjukkan bah'a pada
saat jumlah nefron mengalami pengurangan yang berkelanjutan. filtrasi glomerulus dari nefron yang
masih sehat akan meningkat sebagai bentuk kompensasi. )iperfiltrasi yang terjadi pada sisa nefron yang
sehat lambat laun akan menyebabkan sklerosis dari nefron tersebut.
5.(.A
0ekanisme terjadinya peningkatan laju filtrasi glomerulus pada nefropati diabetikum masih
belum jelas. tetapi kemungkinan disebabkan oleh dilatasi arteriol aferen oleh efek yang tergantung
glukosa yang diperantarai hormon vasoaktif. 5,+-1. nitrit oksida. prostaglandin dan glukagon. 1fek
langsung dari hiperglikemia adalah rangsangan hipertrofi sel. sintesis matriks ekstraseluler. serta
produksi 7,+-D yang diperantarai oleh aktivasi protein kinase-< yang termasuk dalam serine-threonin
kinase yang memiliki fungsi pada vaskular seperti kontraktilitas. aliran darah. proliferasi sel dan
permeabilitas kapiler.
5.9.1!
)iperglikemia kronik dapat menyebabkan terjadinya glikasi nonenBimatik asam amino dan
protein. 4ada a'alnya glukosa akan mengikat residu asam amino se&ara non-enBimatik menjadi basa
2&hiff glikasi. lalu terjadi penyusunan ulang untuk men&apai bentuk yang lebih stabil tetapi masih
reversibel dan disebut sebagai produk amadori. Eika proses ini berlanjut terus. akan terbentuk !dvanced
Glycation End Product "6,1s# yang ireversibel. 6,1s diperkirakan menjadi perantara bagi beberapa
kegiatan seluler seperti ekspresi adesi molekul yang berperan dalam penarikan sel-sel mononuklear. juga
pada terjadinya hipertrofi sel. sintesa matriks ekstraseluler serta inhibisi sintesis nitrit oksida. 4roses ini
akan terus berlanjut sampai terjadi ekspansi mesangium dan pembentukan nodul serta fibrosis
tubulointerstisialis.
5.(.A.9.1!
Gambar. 2.2. 0ediator inflamasi pada nefropati diabetikum
1!
)ipertensi yang timbul bersama dengan bertambahnya kerusakan ginjal. juga akan mendorong
sklerosis pada ginjal pasien diabetes. /iperkirakan bah'a hipertensi pada diabetes terutama disebabkan
oleh spasme arteriol eferen intrarenal atau intraglomerulus.
1.2.12
5
Inf!amma#(r+ m(!e,$!es in 'iabe#i, ne&-r(&a#-+
*-em(%ines an' #-eir re,e&#(rs
<<*2 "0<4-1# and its re&eptor <<32
<F3<*1 "fra&talkine# and its re&eptor <F3<31
<<*5 "36N712# and its re&eptor <<35
A'-esi(n m(!e,$!es
5nter&ellular adhesion mole&ule 1
;as&ular &ell adhesion protein 1
1ndothelial &ell-sele&tive adhesion mole&ule
1-sele&tin "</
(21
#
G-6&tinin 4
Trans,ri&#i(n fa,#(rs
Nu&lear fa&tor H:
Inf!amma#(r+ ,+#(%ines
5*-1. 5*-( and 5*-19
7umor ne&rosis fa&tor "7N+#
Gambar 2... 4atofisiologi proteinuria
15
4ada tahap a'al. nefropati diabetikum ditandai dengan albuminuria. hipertrofi glomerulus. dan
nefromegali. Kemudian diikuti dengan pembesaran mesangial. glomerulos&lerosis. dan peningkatan
kreatinin serum pada fase akhir.
1!
2elanjutnya. terjadi over e"pression gen human 36,1 di 1<s. yang
akan menyebabkan terbetuknya protein 36,1 di arteri ginjal. arteriol dan kapiler glomerular. yang
se&ara signifikan memper&epat terjadinya fase a'al dan akhir nefropati diabetikum.
1!.12.15.1(
7elah dilaporkan bah'a interaksi 6,1s-36,1 akan meningkatkan regulasi produksi berbagai
ma&am sikotin dan growth factors seperti 7N+-G. 4/,+ dan ;1,+ melalui pembentukan 3-2. 7N+-G
dan ;1,+ berperan dalam meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan membuka barrier. sehingga
hal inilah yang mendasari terjadinya albuminuria. 5nteraksi 6,1-36,1 juga akan merangsang
endositosis dan transitosis 6,1s di 1<s sehingga menyebabkan akumulasi 6,1s albuminal yang akan
menyerang sel-sel mural seperti sel mesangial. 6,1 yang diinduksi oleh 3-2 juga akan memper&epat
produksi <0* in situ di glomerulus. 2elain itu. ekspresi dari ;<60-1 juga disebabkan oleh 6,1-
36,1. yang akan meningkatkan adhesi sel mononu&lear ke dinding pembuluh kapiler. sehingga
memungkinkan invasi makrofag ke daerah mesangial. )al ini dapat meningkatkan sitokin seperti 7,+- D
yang berkontribusi dalam terjadinya glomerulosklerosis.
4.A.9.1!.13
(
Gambar. 2./. 5nfiltrasi leukosit pada nefropati diabetikum
1!
1-sele&tin. 5<60-1 dan ;<60-1 merupakan molekul adhesi sel yang menyebabkan ikatan
antara sel epithelial satu dengan yang lain. dengan sel tipe lain "missal sel mesangial# dan dengan
matriks ekstraseluler. 4rotein ini juga se&ara aktif mengontrol perpindahan leukosit ke dalam jaringan
ginjal melalui kaskade adhesi. *eukosit dalam sirkulasi mendekat ke endothelium lalu ditangkap
"tethering#. kemudian beradhesi dan rolling sepanjang endothelium. 2etelah endothelium teraktivasi.
leukosit akan mengalami slow rolling. 4enangkapan leukosit dimediasi oleh molekul adhesi seperti 1-
sele&tin. 5<60-1. dan ;<60-1. 2etelah itu. leukosit akan bertransmigrasi melalui jalur transeluler atau
paraseluler. *eukosit menginfiltrasi jaringan ginjal dan menyebabkan kerusakan pada ginjal.
1!
A
*+#(%ine a,#i(ns in 'iabe#i, ne&-r(&a#-+

0ediation of insulin resistan&e

5n&reased eIpression and synthesis of &ell adhesion mole&ules

4romotion of endothelial surfa&e adhesiveness and re&ruitment of

leuko&ytes. lympho&ytes and mono&ytes

5n&reased intrarenal synthesis of prostaglandins "in&luding prostaglandin 1

2
#

5n&reased levels of phospholipase 6

2

6mplifi&ation of prostaglandin se&retion in response to angiotensin 55

5ndu&tion of intraglomerular hemodynami& alterations "e.g. in&reased

intraglomerular pressure#

5n&reased vas&ular endothelial permeability

/e&rease in hyaluronan generation by proIimal tubular epithelial &ells

5ndu&tion of mesangial &ell proliferation

5n&reased eIpression of fibrone&tin

5ndu&tion of &ellular apoptosis and ne&rosis

/ire&t &ytotoIi&ity to renal &ells

2timulation of oIidative stress "via indu&tion of N6/4) oIidative

path'ays#

4rodu&tion of nitrogenous intermediates

5ndu&tion of &ell &ontra&tion

5n&reased tubular sodium reabsorption. urinary protein &ontent and

glomerular volume

5nhibition of endothelium-dependent vasodilatation

5n&reased &oagulant properties of endothelial &ells

2timulation of plasminogen a&tivator inhibitor type 1 produ&tion

/o'nregulation of tissue fa&tor path'ay inhibitor eIpression

3edu&ed thrombomodulin eIpression

5n&reased synthesis and release of other inflammatory mole&ules "e.g.

&hemokines. &ytokines and gro'th fa&tors#

?pregulation of major histo&ompatibility &ompleI &lass 5 antigen eIpression

6ltered lipid metabolism "suppression of free fatty a&id uptake. indu&tion of

lipolysis. inhibition of lipid metabolism-related enByme a&tivity#
Gambar. 2.0. 4engaruh sitokin pada nefropati diabetikum
1!
9
Gambar 2.1. 4atofisiologi nefropati diabetikum
A
E. Pa#(!()i
/iabetes menyebabkan perubahan yang unik pada struktur ginjal. ,lomerulosklerosis klasik
di&irikan sebagai penebalan membrana basalis. sklerosis mesangial yang difus. hialinosis.
mikroaneurisma. dan arteriosklerosis hialin. 4erubahan tubular dan interstitial juga terjadi. /aerah
ekspansi mesangial yang ekstrim dinamakan nodul Kimmelstiel-Jilson atau ekspansi mesangial nodular
yang diobservasi pada 4!-5! pasien yang terdapat proteinuria. 4asien /0 tipe 2 dengan
mikroalbuminuria dan makroalbuminuria memiliki lebih banyak struktur heterogenitas daripada pasien
dengan /0 tipe 1.
2
2e&ara histologis. gambaran utama yang tampak adalah penebalan membrana basalis. ekspansi
mesangium yang kemudian menimbulkan glomerulosklerosis noduler atau difus. hialinosis arteriolar
aferen dan eferen. serta fibrosis tubulo-interstisial.
2.(
F. Gambaran K!inis
4rogresifitas kelainan ginjal pada diabetes militus tipe 5 "5//0# dapat dibedakan dalam 5 tahap=
2.3.5.(
1. 2tadium 5 "#yperfiltration-#ypertropy Stage#
2e&ara klinik pada tahap ini akan dijumpai=
8
a. )iperfiltrasi= meningkatnya laju filtrasi glomerulus men&apai 2!-5! diatas normal menurut
usia.
b. )ipertrofi ginjal. yang dapat dilihat melaui foto rontgen.
&. ,lukosuria disertai poliuria.
d. 0ikroalbuminuria lebih dari 2! dan kurang dari 2!! Kg%menit.
2. 2tadium 55 "Silent Stage#
/itandai dengan=
a. 0ikroalbuminuria normal atau mendekati normal ">2! Kg%menit#.
a. 2ebagian penderita menunjukan penurunan laju filtrasi glomerulus ke normal.
b. 6'al kerusakan struktur ginjal.
3. 2tadium 555 "$ncipient %ephropathy Stage#
2tadium ini ditandai dengan=
a. 6'alnya dijumpai hiperfiltrasi yang menetap yang selanjutnya mulai menurun
b. 0ikroalbuminuria 2! sampai 2!! Kg%menit yang setara dengan eksresi protein 3!-3!! mg%24
jam.
&. 6'al )ipertensi.
4. 2tadium 5; "&vert %ephropathy Stage#
2tadium ini ditandai dengan=
a. 4roteinuria menetap "$!.5 gr%24 jam#.
b. )ipertensi.
&. 4enurunan laju filtrasi glomerulus.
5. 2tadium ; "End Stage Renal 'ailure#
a. 4ada stadium ini laju filtrasi glomerulus sudah mendekati nol dan dijumpai fibrosis ginjal.
b. 3ata-rata dibutuhkan 'aktu 15-1A tahun untuk sampai pada stadium 5; dan 5-A tahun
kemudian akan sampai stadium ;.
6da perbedaan gambaran klinik dan patofisiologi nefropati diabetikum antara diabetes mellitus tipe
1 "5//0# dan tipe 2 "N5//0#. 0ikroalbuminuria sering dijumpai pada N5//0 saat diagnosis
ditegakkan dan keadaan ini seringkali reversibel dengan perbaikan status metaboliknya. 6danya
mikroalbuminuria pada diabetes mellitus tipe 2 merupakan prognosis yang buruk.
11.13
G. Dia)n(sis
:erdasarkan visibilitas. diagnosis. manifestasi klinik. dan prognosis maka telah dibuat kriteria
diagnosis klasifikasi Nefropati /iabetikum tahun 1893 yang praktis dan sederhana. /iagnosis Nefropati
/iabetikum dapat dibuat apabila dipenuhi persyaratan seperti di ba'ah ini=
2.(
1. /iabetes mellitus
2. 3etinopati /iabetikum
3. 4roteinuria yang presisten selama 2I pemeriksaan interval 2 minggu tanpa penyebab proteinuria
yang lain. atau proteinuria 1I pemeriksaan plus kadar kreatinin serum $2.5 mg%dl.
/ata yang didapatkan pada pasien antara lain pada=
1. 6namnesis
1!
/ari anamnesis kita dapatkan gejala-gejala khas maupun keluhan tidak khas dari gejala penyakit
diabetes. Keluhan khas berupa poliuri. polidipsi. polifagi. penurunan berat badan yang terus
menerus. Keluhan tidak khas berupa= sering kesemutan. pandangan kabur. luka sukar sembuh.
gatal-gatal pada kulit. ginekomastia. impotens.
5.(
2. 4emeriksaan fisik
4ada nefropati diabetikum didapatkan kelainan pada retina yang merupakan tanda retinopati yang
spesifik dengan pemeriksaan funduskopi. berupa =
1.2.3.5.(
a. -bstruksi kapiler L yang menyebabkan berkurangnya aliran darah dalam kapiler retina.
b. 0ikroaneusisma L berupa tonjolan dinding kapiler. terutama daerah kapiler vena.
&. 1ksudat berupa =
1# #ard e"udates L ber'arna kuning. karena eksudasi plasma yang lama.
1# Cotton wool patches L ber'arna putih. tak berbatas tegas. dihubungkan dengan iskhemia
retina.
d. 2hunt arteri-vena L akibat pengurangan aliran darah arteri karena obstruksi kapiler.
e. 4erdarahan bintik atau perdarahan ber&ak. akibat gangguan permeabilitas mikroaneurisma atau
pe&ahnya kapiler.
f. Neovaskularisasi.
:ila penderita jatuh pada stadium end stage "stadium 5;-;# atau <3+ end stage. didapatkan
perubahan pada=
1# <or L &ardiomegali
2# 4ulmo L oedem pulmo
3. 4emeriksaan laboratorium
4roteinuria yang persisten selama 2 kali pemeriksaan dengan interval 2 minggu tanpa
ditemukan penyebab proteinuria yang lain atau proteinuria satu kali pemeriksaan plus kadar
kreatinin serum $ 2.5 mg%dl.
2.(
H. Pena#a!a%sanaan
1. Nefropati /iabetikum 4emula "$ncipient diabetic nephropathy#
a. 4engendalian hiperglikemia
4engendalian hiperglikemia merupakan langkah penting untuk men&egah% mengurangi semua
komplikasi makroangiopati dan mikroangiopati.
3.9
1# /iet
/iet harus sesuai dengan rekomendasi dari 2ub ?nit 1ndokrinologi M 0etabolisme.
misalnya reducing diet khusus untuk pasien dengan obesitas. ;ariasi diet dengan
pembatasan protein he'ani bersifat individual tergantung dari penyakit penyerta seperti=
- )iperkolesterolemia
- ?rolitiasis "misal batu kalsium#
- )iperurikemia dan artritis ,out
- )ipertensi essensial
2# 0edikamentosa
5nsulin
-ptimalisasi terapi insulin eksogen sangat penting. karena=
11
Normalisasi metabolisme seluler dapat men&egah penimbunan toksin seluler
"polyol# dan metabolitnya "myoinocitol#.
5nsulin dapat men&egah kerusakan glomerulus.
0en&egah dan mengurangi glikolisis protein glomerulus yang dapat menyebabkan
penebalan membran basal dan hilangnya kemampuan untuk seleksi protein dan
kerusakan glomerulus "permselectivity#.
0emperbaiki faal tubulus proksimal dan men&egah reabsorpsi glukosa sebagai
pen&etus nefromegali.
Kenaikan konsentrasi urinary %-acetyl-Dglucosaminidase "N6,# sebagai petanda
hipertensi esensial dan nefropati.
0engurangi dan menghambat stimulasi growth hormone ",)# atau insulin-lie
growth factors "5,+-5# sebagai pen&etus nefromegali.
0engurangi capillary glomerular pressure "4o&#.
-bat anti diabetik oral "-6/#
6lternatif pemberian -6/ terutama untuk pasien-pasien dengan tingkat edukasi
rendah sebagai upaya memelihara kepatuhan "complience#. 4emilihan ma&am -6/
harus diperhatikan efek farmakologi dan farmakokinetik antara lain =
a# 1leminasi dari tubuh dalam bentuk obat atau metabolitnya.
b# 1leminasi dari tubuh melalui ginjal atau hepar.
&# 4erbedaan efek penghambat terhadap arterial smooth muscle cell "620<#.
d# 3etensi Na
C
sehingga dapat menyebabkan hipertensi.
b. 4engendalian hipertensi
4engelolaan hipertensi pada diabetes sering mengalami kesulitan berhubungan dengan banyak
faktor antara lain =
efikasi obat anti hipertensi sering mengalami perubahan.
kenaikan risiko efek samping.
hiperglikemia sulit dikendalikan.
kenaikan lipid serum.
2asaran terapi hipertensi terutama mengurangi% men&egah angka morbiditas dan mortalitas
penyakit sistem kardiovaskuler dan men&egah nefropati diabetikum. -bat yang dapat digunakan
yaitu=
a# ,olongan penghambat angiotensin-coverting en(im "6<1 inhibitor#
)asil studi invitro pada manusia. 6<1 inhibitor dapat mempengaruhi efek 6ngiotensin 55
"sirkulasi dan jaringan#.
1fek angiotensin 55 yaitu=
0enyebabkan kontraksi sel-sel otot polos vaskuler L )ipertensi L 6terosklerosis dan
,lomerulosklerosis.
2ebagai faktor pertumbuhan sel-sel mesangial dan kardiomiosit L )ipertrofi ventrikel
kiri.
0erangsang saraf simpatetik L meningkatkan tonus sel-sel otot polos vaskuler L
)ipertensi.
12
b# ,olongan antagonis kalsium
0ekanisme potensial untuk meningkatkan risiko "efek samping#=
1fek inotropik negatif
1fek pro-aritmia
1fek pro-hemoragik
4eneliti lain masih mengajurkan nifedipine atau non dihydropiridine.
&# -bat-obat antihipertensi lainnya dapat diberikan tetapi harus memperhatikan kondisi setiap
pasien =
o :lokade D-kardioselektif dengan aktivitaas intrinsik simpatetik minimal. misal atenolol.
o 6ntagonis reseptor G2 misal proBoasin dan doIaBosin.
o ;asodilator murni seperti apresolin. minosidil kontraindikasi untuk pasien yang sudah
diketahui mengidap infark miokard.
&. 4engendalian mikroalbuminuria
a# 4embatasan protein he'ani
2udah sejak lama diketahui bah'a diet rendah protein "/34# men&egah progresivitas
perjalanan penyakit dari penyakit ginjal. tetapi mekanismenya masih belum jelas.
4embatasan konsumsi protein he'ani "!.(-!.9 g%kg ::%hari# dapat mengurangi nefromegali.
memperbaiki struktur ginjal pada nefropati diabetikum stadium dini.
)ipotesis /34 untuk men&egah progresivitas kerusakan ginjal=
1 1fek hemodinamik
4erubahan hemodinamik intrarenal terutama penurunan *+,. plasma flo' rate "N# dan
perbedaan tekanan-tekanan hidrostatik transkapiler. berakhir dengan penurunan tekanan
kapiler glomerulus "4,< O capillarry glomerular preessure#.
2 1fek non-hemodinamik
1# 0emperbaiki selektivitas glomerulus
Kenaikan permeabilitas dinding kapiler glomerulus menyebabkan transudasi
circulating macromolecules termasuk lipid ke dalam ruang subendotelial dan
mesangium. *ipid terutama oIidase */* merangsang sintesis sitokin dan
&hemoattra&tant dan penimbunan sel-sel inflamasi terutama monosit dan
makrofag.
3.9.14
2# 4enurunan 3-2
:ila p) dalam tubulus terutama lisosom bersifat asam. dapat menyebabkan disosiasi
+e dari transferin akibat endositosis. Kenaikan konsentrasi +e selular menyebabkan
pembentukan 3-2.
9.14
3# 4enurunan hipermetabolisme tubular
Konsumsi "kebutuhan# -2 meningkat pada nefron yang masih baik. diikuti
peningkatan transport Na
C
dalam tubulus dan merangsang pertukaran Na
C
- )
C
. /34
diharapkan dapat mengurangi energi untuk transport ion dan akhirnya mengurangi
hipermetabolisme tubulus.
3
4# 0engurangi growth factors dan systemic hormones
Growth factors memegang peranan penting dalam mekanisme progresivitas kerusakan
nefron "sel-sel glomerulus dan tubulus#. /34 diharapkan dapat mengurangi =
13
4embentukan 7,+-D dan platelet-derived growth factors "4/,+#.
Konsentrasi insulin-lie growth factors "5,+-1#. epithelial-derived growth
factors "1/,+#. 6ngiotensin-55 "lokal dan sirkulasi#. dan parathyroid hormones
"47)#.
3. 1fek antiproteinuria dari obat antihipertensi
4enghambat angiotensin-&onverting enBim "6<1 inhibitor# sebagai terapi tunggal atau
kombinasi dengan antagonis kalsium non-dihydropiridine dapat mengurangi
proteinuria disertai stabilisasi faal ginjal.
2. Nefropati diabetikum nyata "overt diabetic nephropathy#
0anajemen nefropati diabetikum nyata tergantung dari gambaran klinis. 4insip umum manajemen
nefropati diabetikum nyata =
12.14.15
a. 0anajemen ?tama "esensi#
1# 4engendalian hipertensi
/iet rendah garam "/3,#
/iet rendah garam "/3,# kurang dari 5 gram per hari penting untuk men&egah retensi
Na
C
"edema dan hipertensi# dan meningkatkan efektivitas obat anti hipertensi yang lebih
proten.
-bat antihipertensi
4emberian anti hipertensi pada diabetes mellitus merupakan permasalahan tersendiri. :ila
sudah terdapat nefropati diabetikum disertai penurunan faal ginjal. permasalahan lebih
rumit lagi.
:eberapa permasalahan yang harus dikaji sebelum pemilihan obat anti hipertensi antara
lain =
o 1fek samping misal efek metaboli&.
o 2tatus sistem kardiovaskuler L miokard iskemi%infark. <;6.
o 4enyesuaian dosis bila sudah terdapat insufisiensi ginjal.
2# 6ntiproteinuria
/iet rendah protein "/34#
/34 "!.(-!.9 gram%kg ::%hari# sangat penting untuk men&egah progresivitas penurunan
faal ginjal.
-bat anti hipertensi
2emua obat antihipertensi dapat menurunkan tekanan darah sistemik. tetapi tidak semua
obat antihipertensi mempunyai potensi untuk mengurangi ekskresi proteinuria.
a# 6<1 inhibitor
:anyak laporan uji klinis memperlihatkan 6<1 inhibitor paling efektif untuk
mengurangi albuminuria dibandingkan dengan obat anti hipertensi lainnya.
b# 6ntagonis kalsium
*aporan studi meta-analysis memperlihatkan antagonis kalsium golongan nifedipine
kurang efektif sebagai antiproteinuric agent pada nefropati diabeti& dan nefropati
non-diabetik.
&# Kombinasi 6<15 dan antagonis kalsium non dihydropyridine
14
4enelitian invitro dan invivo pada nefropati diabetikum kombinasi 6<15 dan
antagonis kalsium non dihydropyridine mempunyai efek antiproteinuric agent yang
kuat.
-ptimalisasi terapi hiperglikemia
Keadaan hiperglikemi harus segera dikendalikan menjadi normoglikemia dengan
parameter )b61& dengan insulin atau obat antidiabetik oral "-6/#.
b. 0anagemen 2ubstitusi
4rogram managemen substitusi tergantung dari kompliaksi kronis lainnya yang berhubungan
dengan penyakit makroangiopati dan mikroangiopati lainnya. yaitu=
o 3etinopati diabetikum L 7erapi fotokoagulasi.
o 4enyakit sistem kardiovaskuler "<)+ dan 605#.
o <;6 "<erebrovas&ular 6tta&k# L stroke hemoragik atau iskemik.
o 4engendalian hiperlipidemia L dianjurkan golongan 2imvastatin karena dapat mengurangi
konsentrasi kolesterol-*/*.
3. Nefropati diabetik tahap akhir "End Stage diabetic nephropathy#
4ada gagal ginjal terminal ",,7# diabetikum. saat inisiasi program terapi sedikit berlainan
dibandingkan ,,7 non-diabetik karena faktor indeks komorbiditas. 4emilihan ma&am terapi yang
bersifat individual tergantung dari umur. penyakit penyerta dan faktor indeks komorbiditas.
3.12.15
I. Pr()n(sis
2e&ara keseluruhan prevalensi dari mikroalbuminuria dan makroalbuminuria pada kedua tipe
diabetes melitus diperkirakan 3!-35. Nefropati diabetikum jarang berkembang sebelum sekurang-
kurangnya 1! tahun pada pasien /0 tipe 1. dan diperkirakan 3 dari pasien dengan /0 tipe 2 yang
baru didiagnosa menderita nefropati. 4un&ak rata-rata insidens "3%th# biasanya ditemukan pada orang
yang menderita diabetes selama 1!-2! tahun.
2
0ikroalbuminuria sendiri meeningkatkan morbiditas kardiovaskular. sedangkan
mikroalbuminuria dan makroalbuminuria meningkatkan mortalitas dari berma&am-ma&am penyebab
dalam diabetes mellitus. 0ikroalbuminuria juga meningkatkan coronary and peripheral vascular
disease dan kematian dari penyakit kardiovaskular pada populasi umum nondiabetik. 4asien dengan
proteinuria yang tidak berkembang memiliki tingkat mortalitas yang relatif rendah dan stabil. di mana
pasien dengan proteinuria memiliki 4! kali lipat lebih tinggi tingkat relatif mortalitasnya. 4asien dengan
/0 tipe 1 dan proteinuria memiliki karakteristik hubungan antara lamanya diabetes% umur dan
mortalitas relatif. dengan mortalitas relatif maksimal pada interval umur 34-39 tahun "dilaporkan pada
11! 'anita dan 9! pria#.
2
123/ adalah penyebab utama kematian. 58-(( kematian pada pasien dengan /0 tipe 1 dan
nefropati. 7ingkat insidens kumulatif dari 123/ pada pasien dengan proteinuria dan /0 tipe 1 adalah
5!. 1! tahun setelah onset proteinuria. dibandingkan dengan 3-11. 1! tahun setelah onset proteinuria
pada pasien 1ropa dengan /0 tipe 2. 4enyakit kardiovaskular juga penyebab utama kematian "15-25#
pada pasien dengan nefropati dan /0. meskipun terjadi pada usia yang relatif muda.
2.13.14
BAB III
SIMPULAN
15
1. Nefropati diabetikum adalah sindrom klinis pada pasien diabetes mellitus yang ditandai dengan
albuminuria menetap "$3!! mg%24 jam# pada minimal dua kali pemeriksaan dalam kurun 'aktu 3
sampai ( bulan yang berhubungan dengan peningkatan tekanan darah dan penurunan *+, "*aju +iltrasi
,lomerulus#.
2. /iagnosa Nefropati /iabetika ditegakkan apabila memenuhi persyaratan sebagai berikut =
a. /0
b. 3etinopati /iabetika
&. 4roteinuria yang persisten selama 2 kali pemeriksaan dengan interval 2 minggu tanpa ditemukan
penyebab proteinuria yang lain atau proteinuria satu kali pemeriksaan piks kadarr kreatinin serum $
2.5 mg%dl.
3. 0anajemen Nefropati /iabetika tergantung pada presentasi klinis. yaitu saat= $ncipient diabetic
nephropathy) &ver diabetic nephropathy atau End stage diabetic nephropathy*
1(