ii

BAB I
PENDAHULUAN
Osteopetrosis merupakan suatu penyakit tulang dimana terjadi peningkatan
densitas tulang abnormal dan mudah mengalami fraktur. Para peneliti telah
mengklasifikasikan osteopetrosis kedalam beberapa kelompok besar, yang dapat
dibedakan berdasarkan keturunan: autosomal dominant, autosomal recessive, atau Xlinked. Selain itu juga dapat dibedakan berdasarkan tanda dan gejala dari masing
masing tipe tersebut.
Autosomal dominant osteopetrosis (ADO), yang juga disebut AlbersSchnberg disease, merupakan jenis yang paling ringan. Beberapa orang yang
menderita penyakit ini tidak menunjukan adanya gejala. Pada pasien dengan jenis ini,
kelainan densitas biasanya ditemukan secara kebetulan ketika pasien melakukan x-ray
dengan alas an lain. pada pasien yang terdapat tanda dan gejala, manifestasi utama
pada tipe ini berupa fraktur multiple tulang, abnormal kurvatura spinalis (skoliosis)
atau abnormalitas spinal lain, arthritis pada pinggul, dan infeksi tulang
(osteomyelitis). Masalah masalah ini biasanya muncul dimasa anak anak akhir
atau di masa remaja.
Autosomal recessive osteopetrosis (ARO) tipe yang lebih berat yang gejalanya
muncul diawal masa pertumbuhan. Individu yang menderetia jenis ini memiliki resiko
tinggi terjadinya fraktur yang hanya diakibatkan oleh benturan kecil atau terjatuh.
Abnormalitas pada densitas tulang tengkorak mereka menyebabkan terjepitnya
persarafan yang ada di kepala dan wajah (Nervus Cranialis), yang sering
menyebabkan hilangnya penglihatan, hilangnya pendengaran, dan paralisis otot
fasialis. Peningkatan densitas tulang ini juga dapat mengganggu fungsi dari sumsum
tulang, yang menghambat pembentukan sel darah baru dan system imun. Akibatnya,
pasien dengan people osteopetrosis berat memiliki resiko perdarahan abnormal,
anemia, dan infeksi berulang. Pada kasus kasus berat, kelainan sumsum tulang ini
dapat menjadi kasus yang mengancam jiwa pada masa awal pertumbuhan atau dimasa
awal anak anak.
Manifestasi lain dari autosomal recessive osteopetrosis bisa berupa
terhambatnya pertumbuhan dan proporsi tubuh yang pendek, abnormalitas gigi, dan

hepatosplenomegali. Tergantung perubahan dari genetic yang terlibat, pasien dengan

osteopetrosis berat juga bias mengalami abnormalitas pada otak, disabilitas
intelektual, atau kejang brulang (epilepsy).
Beberapa orang telah didiagnosa dengan intermediate autosomal osteopetrosis
(IAO), suatu bentuk gangguan yang dapat memiliki manifestasi dari jenis autosomal
dominan atau resesif autosomal. Tanda-tanda dan gejala dari kondisi ini mencolok di
masa kecil dan termasuk peningkatan risiko patah tulang serta anemia. Orang dengan
gangguan jenis ini biasanya tidak memiliki kelainan sumsum tulang yang mengancam
jiwa. Namun, beberapa individu yang terkena memiliki deposit kalsium yang
abnormal (kalsifikasi) di otak, cacat intelektual, dan bentuk penyakit ginjal yang
disebut renal tubulus acidosis.
Autosomal dominant osteopetrosis adalah bentuk paling umum, yang
mempengaruhi sekitar 1 dari 20.000 orang. Autosomal recessive osteopetrosis jarang
terjadi, terjadi pada sekitar 1 dari 250.000 orang.
Bentuk lain dari osteopetrosis sangat jarang. Hanya beberapa kasus
intermediate autosomal osteopetrosis dan OL-EDA-ID telah dilaporkan dalam
literatur medis.
Dalam infantile osteopetrosis, kegagalan sumsum tulang dapat terjadi. Jika
tidak diobati, infantile osteopetrosis biasanya dapat menyebabkan kematian pada
dekade pertama kehidupan karena anemia berat, perdarahan, atau infeksi. Pasien
dengan kondisi ini sulit berkembang, memiliki keterbelakangan pertumbuhan, dan
menderita peningkatan morbiditas.
Prognosis dari beberapa pasien dengan infantile osteopetrosis dapat membaik
setelah dilakukan transplantasi sumsum tulang (BMT). Pasien dengan osteopetrosis
tipe dewasa memiliki tingkat ketahanan hidup jangka panjang yang baik.

BAB II
PEMBAHASAN
II.1 Anatomi Tulang
Tulang memiliki ciri-ciri berikut:
1. Tulang kompak adalah jaringan yang tersusun rapat dan ditemukan sebagai
lapisan di atas jaringan tulang berongga. Porositasnya bergantung pada saluran
kanalikuli yang mengandung pembuluh darah yang berhubungan dengan
saluran Havers.

2. Tulang berongga adalah jaringan yang tersusun dari batang-batang tulang

halus dan ireguler yang bercabang dan saling bertumpang tindih untuk
membentuk jaring-jaring spikula tulang dengan rongga-rongga yang
mengandung sumsum.
3. Sebelum lahir,rongga sumsum tulang dan ruang antar trabekula dipenuhi oleh
sumsum merah. Jaringan ini membentuk korpuskulum sel darah merah dan sel
darah putih tertentu (granulosit). Setelah dewasa,sumsum merah terdapat di
iga,tulang belakang,tulang dada dan tulang panggul. Radius,ulna,tibia,dan
fibula mengandung sumsum kuning pada batang dan epifisnya. Pada usia
lanjut,sumsum merah di epifis femur dan humerus mungkin tifak tampak lagi.
4. Diafisis (batang) tersusun dari tulang kompak silinder tebal yang membungkus
medulla atau rongga sumsum sentral yang besar.
a. Rongga sumsum berisi sumsum tulang kuning (adiposa) atau sumsum
merah, bergantung usia individu.
b. Endosteum melapisi rongga sumsum. Jaringan ini terdiri dari jaringan ikat
areolar vascular.
c. Periosteum membungkus diafisis.
Periosteum adalah lembaran jaringan ikat yang terdiri dari dua lapisan,
lapisan luar adalah jaringan ikat fibrosa rapat, lapisan dalam bersifat
osteogenik (pembentuk tulang) dan terdiri dari satu lapisan tunggal

osteoblas.Serat sharpey (serat jaringan ikat) mengikat periosteum ke

tulang.Periosteum membungkus semua tulang kecuali tulang sesamoid,
pada permukaan artikular, sekitar insersi tendon, dan ligament.Fungsi
periosteum antara lain:
1. Pertumbuhan

tulang

dalam

ukuran

lebarnya,

berarti

pertumbuhan lapisan osteogenik yang lebih dalam dan lebih

selular.
2. Nutrisi tulang karena periosteum sangat tervaskularisasi dan
merupakan jalur masuk pembuluh darah untuk menembus
tulang.
3. Regenerasi tulang setelah terjadi fraktur.
4. Sarana perlekatan untuk tendon dan ligament.
Epifisis adalah ujung-ujung tulang yang membesar sehingga rongga-rongga sumsum
dengan mudah bersambungan.Epifisis tersusun dari tulang cancellus internal, yang
diselubungi

tulang

kompak

dan

dibungkus

kartilago

artikular

(kartilago

hialin).Kartilago artikular, yang terletak pada ujung-ujung permukaan tulang yang

berartikulasi, dilumasi dengan cairan sinovial dari rongga persendian. Kartilago ini
memungkinkan terjadinya pergerakan sendi yang lancar.

II.2 Fisiologi Tulang

Tulang adalah kerangka penyangga tubuh, pelindung organ tubuh dari
benturan, dan tempat terkaitnya otot sehingga memungkinkan otot melakukan
pergerakan antara sambungan tulang yang satu dengan yang lain. Dengan kata lain,
tulang merupakan penunjang utama aktivitas fisik.
Tulang mempunyai banyak fungsi antara lain sebagai berikut:
Penunjang
Tulang menyediakan suatu kerangka bagi tempat penempelan otot dan
jaringan lain.
Perlindungan
Tulang-tulang seperti tengkorak dan tulang sangkar rusuk melindungi
organ-organ dalam dari luka-luka.

 Pergerakan
Tulang memungkinkan pergerakan tubuh dengan berfungsi sebagai
tuas dan titik penempelan otot.
Penyimpanan mineral
Tulang berfungsi sebagai gudang kalsium dan fosfor,mineral yang
penting bagi kegiatan sel di seluruh tubuh.
Produksi sel darah
Produksi sel darah atau hemotopoiesis terjadi di sumsum tulang yang
berada di dalam rongga tulang tertentu.
Penyimpanan energi
Lipida yang disimpan di dalam sel-sel adiposa di sumsum kuning
bertindak sebagai gudang energi.7

Tulang terdiri dari sel-sel, matriks ekstrakurikuler, dan jaringan tulang.

1. Sel-sel yang terdapat dalam tulang, yaitu:
a. Osteosit adalah sel-sel matang yang mengisi lakuna dalam matriks,
berbentuk pipih dan punya penjaluran dengan kanalikuli sehinnga
aliran ion dan molekul kecil antar sel. Sel ini dibentuk oleh osteoblas.
b. Osteoblas adalah sel pembentuk sel osteosit yang berbentuk pipih atau
kubus, yang berfungsi untuk mensintesis unsur-unsur organik tulang
dan membentuk tulang-tulang baru selama pertumbuhan, perbaikan,
dan membentuk kembali tulang.
c. Osteoklas adalah sel raksasa berinti banyak yang berperan pada
resorpsi, menghancurkan, dan membantu kembali jaringan tulang.
2. Matriks tulang, tersusun dari serat-serat kolagen organik yang tertanam
pada substansi dasar dan garam-garam anorganik seperti fosfor dan
kalsium.
a. substansi dasar tulang terdiri dari sejenis proteoglikan yang tersusun
terutama dari kondroitin sulfat dan sejumlah kecil asam hialuronat
yang bersenyawa dengan protein.
b. garam-garam tulang berada dalam bentuk kalsium fosfat membentuk
suatu garam kristal ( hidroksiapatit ), yang tertimbun pada matriks
kolagen dan proteoglikan. Kalsium merupakan zat Mineral penyusun
tulang terbesar , 99 % Kalsium terdapat dalam tulang dan 1 % nya
5

terdapat dalam darah .Penyusun utama tulang sesungguhnya adalah

Mineral tulang yang mengandung Kalsium dan fosfor dan Protein yang
di sebut kolagen . Zat Kalsium dan Zat fosfor membuat tulang keras
dan kaku mirip Semen , sedangkan serat serat kolagen membuat
tulang mirip kawat baja pada tembok. Jadi, Kalsium itu seperti semen
dan beton pada tubuh kita yang berfungsi membentuk tulang untuk
menyangga tubuh.
3. Kedua jenis jaringan tulang, yaitu:
a. Tulang kompak adalah jaringan yang tersusun rapat dan ditemukan
sebagai lapisan di atas jaringan tulang berongga. Porositasnya
bergantung pada saluran kanalikuli yang mengandung pembuluh
darah yang berhubungan dengan saluran Havers.
Tulang berongga adalah jaringan yang tersusun dari batang-batang tulang halus dan
ireguler yang bercabang dan saling bertumpang tindih untuk membentuk jarringjaring spikula tulang dengan rongga-rongga yang mengandung sumsum.

II.3 Pertumbuhan dan Perkembangan

Pertumbuhan dan perkembangan tulang merupakan suatu proses pembentukan
tulang dalam tubuh. Karena adannya matriks yang keras dalam tulang, maka
pertumbuhan interstisial (dari dalam), seperti yang terjadi pada kartilago, tidak
mungkin terjadi dan tulang terbentuk melalui penggantian jaringan yang sudah ada.
Ada dua jenis pembentukan tulang yaitu: osifikasi intramembranosa dan osifikasi
endokondral (intrakartilago).
1. Osifikasi intramembranosa terjadi secara langsung dalam jaringan mesenkim
janin dan melibatkan proses penggantian membran (mesenkim) yang sudah
ada. Proses ini banyak terjadi pada tulang pipih tengkorak, disebut sebagai
tulang membran.
a. Pada area tempat tulang akan terbentuk, kelompok sel mesenkim yang
berbentuk bintang berdiferensiasi menjadi osteoblast dan membentuk
pusat osifikasi (pusat paling pertama yang terbentuk pada minggu ke -8
masa kehidupan janin).

b. Osteoblast mensekresi matriks organik yang belum terkalsifikasi,

disebut osteoid.
c. Kalsifikasi massa osteoid dilakukan melalui pengendapan garamgaram tulang yang mengikuti dan menangkap osteoblast serta prosesus
sel osteoblas.
1. Jika sudah terbungkus matriks yang terkalsifikasi, osteoblas
berubah menjadi osteosit, yang kemudian terisolasi dalam
lakuna dan tidak lagi mensekresi zat intraselular.
2. Saluran yang ditinggalkan prosesus osteoblast menjadi
kanalikuli.
d. Pulau-pulau

pertumbuhan

tulang

atau

spikula,

menyatu

dan

membentuk percabangan untuk membuat jairng-jaring tulang cancellus

berongga atau trabekula.
e. Hasil osifikasi intra membranosa secara dini adalah pembentukan
vaskular,

tulang-tulang

primitif,

yang

dikelilingi

mesenkim

terkondensasi dan kemudian akan menjadi periosteum. Karena seratserat kolagen tersebar ke semua arah, maka tulang baru ini sering kali
disebut tulang woven.
1. Pada area tulang berongga primitif yang menajdi tempat
tumbuh tulang kompak, trabekula menjadi lebih tebal dan
secara bertahap menghentikan intervensi jaringan ikat.
2. Di area tempat tulang tetap menjadi tulang cancellus, ruangruang jaringan ikat diganti dengan sumsum tulang.

2. Osifikasi endokondral terjadi melalui penggantian model kartilago. Sebagian

besar tulang rangka terbentuk melalui proses ini, yang terjadi dalam model
kartilago hialin kecil pada janin.
a. Rangka embrionik terbentuk dari tulang-tulang kartilagi hialin yang
terbungkus perikondrium.
b. Pusat osifikasi primer terbentuk pada pusat batang (diafisis) model
kartilago tulang panjang.
c. Sel-sel kartilago (kondrosit) pada area pusat osifikasi jumlahnya
meningkat (berproliferasi) dan ukurannya membesar (hipertrofi).

d. Matriks

kartilago

disekitarnya

berkalsifikasi

melalui

proses

pengendapan kalsium fosfat.

e. Perikondrium yang mengelilingi diafisis dipusat osifikasi berubah
menjadi periosteum. Lapisan osteogenik bagian dalam membentuk
kolar tulang (klavikula), dan kemudian mengelilingi kartilago
terkalsifikasi.
f. Kondrosit, yang nutrisinya diputus kolar tulang dan matriks
terkalsifikasi, akan berdegenerasi dan kehilangan kemampuannya
untuk mempertahankan matriks kartilago.
g. Kuncup periosteal mengandung pembuluh darah dan osteoblast yang
masuk ke dalam spikula kartilago terkalsifikasi melalui ruang yang
dibentuk osteoklas pada kolar tulang.
h. Jika kuncup mencapai pusat, osteoblas meletakkan zat-zat tulang pada
spikula kartilago terkalsifikasi, dan memakai spikula tersebut sebagai
suatu kerangka kerja. Pertumbuhan tulang menyebar ke dua arah
menuju epifisis.
i. Setelah lahir, pusat osifikasi sekunder tumbuh dalam kartilago epifisis
pada kedua ujung tulang panjang.
j. Ada dua area tulang kartilago yang tidak diganti tulang keras.
1. Ujung tulang tetap kartilago artikular.
2. Lempeng epifisis pada kartilago terletak antara epifisis dan
diafisis.
k. Semua elongasi tulang yang terjadi seanjutnya adalah hasil dari
pembelahan sel-sel kartilago (melalui pertumbuhan interstisial) dalam
lempang epifisis kartilago .
1. Karena tulang hanya dapat tumbuh secara aposisional, maka
pertumbuhan interstisial kartilago pada lempeng epifisis dan
penjelasan diatas mengenai proses proliferasi, pembesaran,
kalsifikasi kartilago, dan penggantian dengan tulang keras
merupakan cara elongasi tulang.
2. Saat pertumbuhan penuh seseorang telah tercapai, seluruh
kartilago dalam lempeng epifisis diganti dengan tulang.
Pertumbuhan tulang selanjutnya tidak mungkin terjadi dan
berhenti.
8

Pertumbuhan tulang dalam hal ketebalan terjadi akibat pertumbuhan aposisional dari
periosteum, bersamaan proses reorganisasi osteoklastik dari dalam.

II.4 Struktur Histologi Tulang

Jika tulang diiris secara melintang pada lapisan tulang yang padat maka
terdapat lingkaran-lingkaran. Dalam pusat tiap lingkaran terdapat kanal(saluran)
Havers. Lempeng-lempeng tulang atau lamella tersusun konsentris sekitar saluran
dan diantara lempeng-lempeng itu terdapat ruangan kecil-kecil yang disebut lakuna.
Ruangan-ruangan ini mengandung sel-sel tulang, saling bersambungan 1 dengan yang
lain, dan juga disambungkan dengan saluran haves di tengah-tengah oleh saluransaluran kecil bernama kanalikuli. sistem havees yang lengkap terdiri atas :
a) Saluran havers dipusatnya berisi urat saraf, pembuluh darah, dan aliran
limfe.
b) Lamela yang tersusun konsentris
c) Lakuna yang mengandung sel tulang
d) Kanalikuli yang memancar diantara lakuna dan menggandengkanya
dengan saluran havers.

Daerah diantara sistem-sistem havers ini terjadi atas lamela interstisiil, sedangkan
kanalikuli tersusun agak berlainan. Lamela dalam jaringan bentuk jala tersusun
kurang teratur dan tidak mempunyai saluran havers, sedangkan pembuluh darah
bercabang-cabang dalam ruangan interstisiil yang berisi sumsum untuk memberi
persediaan darah kepada pembuluh darah yang lebih halus.Permukaan dalam tulang
ditutupi oleh lapisan sel-sel pembentuk tulang dan jaringan ikat yang disebut
periosteum dan endosteum. Periosteum adalah membran vaskuler fibrosa yang
melapisi tulang, banyak pembuluh darah dan melekat erat pada tulang. Pada tulang
yang sedang tumbuh terdapat lapisan sel pembentuk tulang diantara periosteum dan
tulang.Sedangkan endosteum adalah lapisan yang melapisi semua permukaan rongga
di dalam tulang dan terdiri atas selapis sel osteoprogenitor gepeng dan sedikit sekali
jaringan ikat.

II.5 Definisi
Osteopetrosis (Albers-Schonberg disease) adalah sindrom klinis dengan
karakteristik kegagalan osteoklas dalam menyerap tulang. Akibatnya, bone modeling
dan remodeling menjadi terganggu. Tulang menjadi skeloritk dan tebal, tapi struktur
abnormal yg terjadi pada tulang menyebabkan tulang menjadi lemah dan rapuh.
Selain itu defek dari tulang ini juga dapat menyebabkan hematopoietic insufficiency,
disturbed tooth eruption, nerve entrapment syndromes, dan growth impairment.

II.6 Epidemiologi
Angka kejadian osteopetrosis diperkirakan 1 kasus per 100,000-500,000
populasi. Kejadian secara nyata tidak diketahui, karena studi epidemiologi
belumpernah dilakukan.
Autosomal dominant osteopetrosis kelainan yang paling sering terjadi,
mengenai 1 dari 20,000 populasi. Autosomal recessive osteopetrosis merupakan jenis
yang jarang, terjadi hanya 1 dari 250,000 populasi.
Jenis lain dari osteopetrosis sangat jarang. Hanya beberapa kasus dari
intermediate autosomal osteopetrosis dan OL-EDA-ID yang dilaporkan ke literature
medis.

II.7 Etiologi
Osteopetrosis disebabkan oleh kondisi yang mengganggu produksi osteoklas
dan kemampuan mereka dalam menghancurkan tulang. Dalam sebagian besar kasus,
masalah ini terkait dengan ketidak mampuan osteoklas untuk memproduksi asam pada
permukaan tulang. Biasanya, sel-sel membentuk asam secara internal dan kemudian
memindahkannya ke luar sel, dimana dimulailah proses pencernaan tulang. Gangguan
dalam produksi asam, atau dalam proses perpindahan asam melintasi membran sel,
telah terbukti mengakibatkan terjadinya osteopetrosis.
Baru-baru ini, gen-gen yang berhubungan dengan osteopetrosis telah dapat
dijelaskan. Cacat genetik yang paling umum terlihat pada osteopetrosis yang berat

10

adalah adanya "proton pump" yang hanya ada dalam osteoklas, yang memindahkan
asam (proton) melintasi membran sel. Gen ini disebut ATP6i atau TCIRG1, dan cacat
pada gen ini tampak pada 50-60% kasus dari osteopetrosis berat.
Gen lain yang dibutuhkan untuk memindahkan proton melintasi membran sel
adalah "chloride channel," disebut CLCN7. Ini adalah gen kedua yang paling umum
terlihat pada osteopetrosis, sekitar 15% dari kasus osteopetrosis berat. Menariknya,
mutasi pada gen ini juga memiliki peran terhadap jenis osteopetrosis lain yang ringan.

II.8 Patofisiologi
Bone cells dan bone modeling dan remodeling
Pada 1999, secara jelas Baron mengemukakan tentang cell biology dari bone
remodeling. Osteoblas mensintesis matrix tulang, dimana secara dominan dibentuk
oleh kolagen tipe I dan ditemukan di bone-forming surface. Osteoblas berasal dari
fibroblast. Extracellular matrix mengelilingi sebagian osteoblasts, yang nantinya
disebut osteosit. Mereka dipercaya sebagai inti dari bone remodeling.
Osteoklas merupakan derivate dari monosit/makrofag. Osteoclas mampu
melekat pada matrix tulang dengan bantuan integrin receptor untuk membentuk
sealing zone, yg merupakan kompartemen asidifikasi dan sekuester. Asidifikasi
meningkatkan solubilitas mineral tulang di dalam sealing zone, dan beberapa
protease, khususnya cathepsin K, yang mengkatalisis degradasi dari matrix protein.
Bone modeling and remodeling berbeda dalam perubahan bentuk dari tulang
dan mencolok saat masa anak anak dan remaja. Modeling merupakan proses
dimana rongga sumsum melebar sebagaimana tulang berkembang. Kegagalan proses
modeling merupakan dasar dari kelainan hematopietic di osteopetrosis. Remodeling,
melibatkan degradasi jaringan pada tulang dari struktur tulang yang sudah ada dan
menggantinya dengan tulang yang baru disintesis. Kegagalan proses remodeling
merupakan dasar dari woven bone yang menetap.

11

Pembentukan dan maturasi Osteoklas

Untuk prekursor agar sel menjadi matur, osteoklas fungsional memerlukan aksi 2
sinyal yang berbeda. Yang pertama adalah monosit-makrofag-colony-stimulating
factor (M-CSF), yang dimediasi oleh reseptor membran spesifik dan kaskade sinyal.
Yang kedua adalah reseptor mengaktifkan NF-kappa B ligan (RANKL), bertindak
melalui reseptor sejenis, RANK. Sebuah soluble decoy reseptor, osteoprotegerin,
dapat

mengikat

RANKL,

membatasi

kemampuannya

untuk

merangsang

osteoklastogenesis. Dalam model tikus, gangguan jalur sinyal mengarah ke fenotipe

osteopetrotik.

Genetik dan molekular defek pada osteopetrosis

Masalah utama terhadap kelainan dalam semua jenis osteopetrosis adalah kegagalan
osteoklas untuk menyerap tulang. Sejumlah defek heterogen molekul atau genetik
dapat mengakibatkan gangguan fungsi osteoklastik. Defek molekuler yang jelas atau
tempat terjadinya sebagian mutasi ini masih belum diketahui. Defek mungkin terletak
pada proses pembentukan osteoklas sendiri atau dalam sel mesenchymal yang
membentuk dan memelihara lingkungan mikro yang diperlukan osteoklas untuk
menjalankan fungsinya.
Berikut ini adalah review dari beberapa bukti yang menunjukkan etiologi penyakit
dan heterogenitas penyebab ini:

cacat genetik tertentu pada manusia hanya diketahui pada osteopetrosis yang
disebabkan oleh karbonat anhidrase II defisiensi (dibahas di bawah)

Berdasarkan pola keturunan, osteopetrosis infantil tampaknya ditransmisikan

secara resesif autosomal

Inklusi Viruslike telah dilaporkan dalam osteoklas dari beberapa pasien

dengan osteopetrosis jinak, tetapi secara klinis masih belum jelas

Tidak adanya biologis aktif colony-stimulating factor (CSF-1) karena mutasi

dalam pengkodean gen menyebabkan gangguan fungsi osteoklastik di osteopetrotik
(Op / Op) tikus, gangguan produksi CSF-1 juga telah ditunjukkan oleh tikus tanpa
gigi (tl) dengan osteopetrotik.

12

Penelitian telah menunjukkan bahwa sindrom klinis pada dewasa dengan

osteopetrosis tipe I bukanlah osteopetrosis yang sebenarnya, dimana peningkatan
massa tulang pada kondisi ini merupakan hasil dari aktifasi mutasi LRP5. Mutasi ini
menyebabkan peningkatan massa tulang tapi tidak disertai adanya kelainan fungsi dari
osteoklas. Sebaliknya, terdapat beberapa hipotesis yang telah memperkirakan bahwa
set point respon pada tulang terhadap beban mekanik terganggu, sehingga terjadi
gangguan keseimbangan antara resorpsi dan deposisi tulang dalam keadaan menahan
beban dan saat kontraksi otot terjadi.
Beberapa kasus pada osteopetrosis tipe II merukan hasil dari mutasi CLCN7, tipe
7 chloride channel. Namun, pada jenis lain dengan sindrom klinis osteopetrosis tipe II
pada dewasa, telah terbukti adanya hubungan antara genom lain yang berbeda. Oleh
karena itu, sindrom klinis secara genetik bersifat heterogen.
Pada tikus, terdapat banyak mutasi gen yang menghasilkan fenotipe osteopetrotik
(diringkas dalam Lampiran Tabel 1.1). Hanya beberapa lesi dari tikus percobaan
yang diketahui ada pada homolog manusia.

II.9 Klasifikasi
Terdapat 2 sub tipe dari osteopetrosis:

Autosomal recessive osteopetrosis

Autosomal dominant osteopetrosis

Pada manusia, 3 bentuk klinis penyakit iniinfantile, intermediate, dan adult onset
dapat diidentifikasi berdasarkan usia dan manifestasi klinis.
Karakteristik

Onset Dewasa

Infantile

Intermediate

Inheritance

Autosomal dominant

Autosomal recessive

Autosomal recessive

Berat

Tidak

Buruk

Buruk

Bone

marrow Tidak

failure
Prognosis

Baik

Diagnosis

Diagnosa
sengaja

tanpa Terdiagnosa sebelum 1 Not applicable

tahun

13

Bentuk lain yang lebih jarang telah dilaporkan (lethal, transient, postinfeksi, didapat).
Bentuk jelas dari osteopetrosis terjadi pada kasus yg berhubungan renal tubular
acidosis dan cerebral calcification akibat carbonic anhydrase isoenzyme II deficiency

Autosomal recessive osteopetrosis

Infantile autosomal recessive osteopetrosis adalah sub tipe dari osteopetrosis,
penyakit tulang dimana terjadi disfungsi osteoklas yang mengakibatkan pertumbuhan
berlebih dari tulang. Ini adalah salah satu dari dua sub tipe dan bentuk yang lebih
parah yang cenderung muncul lebih dulu. Oleh karena itu, disebut sebagai "infantile"
dan "malignant" dibandingkan dengan autosomal dominan lain.
Gambaran klinis
Gambaran dari jenis ini, merupakan bentuk yang paling parah dari osteopetrosis,
dapat terjadi saat lahir. Tidak menutup kemungkinan, anak lahir dengan selamat.
Mereka yang berhasil bertahan hidup saat proses melahirkan akan mengangalami
kegagalan umum untuk berkembang, kegagalan sumsum tulang.

gagal tumbuh

cranial nerve entrapment

snuffling (kelainan arsitektur sinus hidung)

hiperkalsemia

pancytopaenia (anemia, leukopaenia dan / atau thrombocytopaenia)

hepatosplenomegali (extramedullary haemopoesis)

perdarahan intraserebral (thrombocytopaenia)

limfadenopati

karies gigi

Salah satu gambaran paling umum adalah dengan adanya gangguan okular : ketidak
mampuan untuk menilai fiksasi, nystagmus atau strabismus. Penyebab gejala ini
adalah adanya kompresi saraf kranial karena pertumbuhan berlebih foraminal dan
karenanya, gejala cenderung tidak membaik meskipun sudah diberikan pengobatan.
Saraf kranial dan foraminae lain mungkin dapat dipengaruh :
14

pertumbuhan berlebih dari foramen saraf kranial yang mengakibatkan

kompresi (secara progresif dapat mempengaruhi optik, occulomotor, wajah
dan saraf vestibulocochlear)

pertumbuhan berlebih dari foramen magnum (mengakibatkan hidrosefalus

obstruktif)

Autosomal dominant osteopetrosis

Autosomal dominant osteopetrosis adalah jenis osteopetrosis yang tidak

begitu berat dan harus dipertimbangkan serta dibandingkan dengan jenis lain :
osteopetrosis resesif autosomal.
Dalam semua osteopetrosis (apakah AD atau AR) terdapat defisiensi fungsi
osteoklas dan akibatnya tulang yang menjadi padat. Namun, arsitektur internal mereka
berubah mengakibatkan tulang menjadi lemah. Oleh karena itu, pasien memiliki
tulang yang padat, sklerotik, rapuh , dan mudah patah.
Autosomal dominan meupakan jenis osteopetrosis yang tidak begitu parah
dibandingkan jenis lain, autosomal resesif. Oleh karena itu, juga diberi nama "benign"
atau "adult" karena pasien mampu bertahan hidup hingga dewasa (yang tidak ungkin
terjadi pada jenis AR).
Karakteristik

Type I

Type II

Skull sclerosis

Marked sclerosis mainly of

Sclerosis mainly of the base

the vault
Spine

Pelvis

Does not show much

Shows the rugger-jersey

sclerosis

appearance

No endobones

Shows endobones in the

pelvis

Transverse banding of

Absent

May or may not be present

Risk of fracture

Low

High

Serum acid phosphatase

Normal

Very high

metaphysis

15

Sebagian besar pasien tidak menunjukkan gejala, dan diagnosis dibuat secara
kebetulan, diagnosis sering ditegakan barau pada akhir masa remaja, karena kelainan
radiologis mulai muncul hanya dalam masa kanak-kanak. Pada pasien lain, diagnosis
didasarkan pada riwayat keluarga. Masih memungkinkan bahwa pasien mengaami
osteomyelitis atau patah tulang.
Beberapa pasien juga disertai nyeri tulang. Gangguan tulang yang umum
terjadi, termasuk neuropati, merupakan akibat dari jeratan pada saraf kranial (seperti
tuli, facial palsy), carpal tunnel syndrome, dan osteoarthritis. Tulang menjadi rapuh
dan mudah patah. Sekitar 40% dari pasien mengalami patah tulang berulang.
Osteomielitis dari mandibula terjadi pada 10% pasien.
Manifestasi lain berupa gangguan penglihatan akibat dari adanya degenerasi
retina dan retardasi psikomotor. Fungsi dari sumsung tulang pada kasus ini tidak
mengalami kelainan.
Osteopetrosis pada defisiensi carbonic anhydrase isoenzyme II
Suatu bentuk yang berbeda dari osteopetrosis yang berhubungan dengan asidosis
tubulus ginjal dan kalsifikasi serebral akibat defisiensi karbonat anhidrase isoenzim II.
Enzim ini mengkatalisis pembentukan asam karbonat dari air dan karbon dioksida.
Memisahkan asam karbonat spontan untuk melepaskan proton, yang penting untuk
menciptakan lingkungan asam yang diperlukan untuk pemecahan mineral tulang pada
resorpsi lakuna. Kurangnya jumlah enzim ini berakibat terjadinya gangguan resorpsi
tulang. Gambaran klinis bervariasi antara individu-individu yang terkena dampaknya.

II.10 Diagnosis
Diagnosis dapat ditegakan berdasarkan anamnesa terhadap riwayat perjalanan
penyakin dan dapat ditegakan berdasarkan gambaran klinis yang ada. Juga perlu di
tunjang dengan pemeriksaan laboratorium maupun radiologi.

16

Laboratorium
Temuan laboratorium pada infantile osteopetrosis :

Serum calcium - Umumnya mencerminkan asupan oral, hipokalsemia dapat

terjadi dan menyebabkan rakhitis jika cukup parah

Parathyroid

hormone

(PTH)

biasanya

meningkat

(secondary

hyperparathyroidism)

Acid phosphatase meningkat akibat peningkatan pelepasan asam dari

osteoklas yang mengalami gangguan

Creatinine kinase isoform BB (CK-BB) level meningkat akibat peningkatan

pelepasan dari osteoklas yang mengalami gangguan

Temuan laboratorium pada adult osteopetrosis :

Acid phosphatase and CK-BB kadar konsentrasi biasanya meningkat pada

adult osteopetrosis tipe II

Serum bone-specific alkaline phosphatase jumlahnya juga dapat meningat

pada beberapa varian osteopetrosis.

II.11 Aspek Radiologi

Gambaran radiologi pada osteopetrosis biasanya digunakan sebagai alat
diagnostik. Karena osteopetrosis merupakan suatu gangguan dengan gambaran
heterogen, temuan pada tiap gambaran radiologi berbeda sesuai pada varian.
Pasien biasanya memiliki osteosclerosis yang menyeluruh. Dapat juga
ditemukan sklerotik menyeluruh pada tulang. Tulang gambaran tulang dapat berupa
bone within bone (endobone). Radiografi juga dapat menunjukkan adanya patah
tulang atau osteomyelitis.
Seluruh tulang kepala mengalami penebalan dan peningkatan densitas,
terutama pada bagian basis. Sinus-sinus menjadi berukuran kecil dan berisi udara.
Gambaran vertebrae menjadi sangat radiodense. Juga dapat muncul gambaran
alternating bands, yang dikenal sebagai rugger-jersey sign

17

Membedakan adult osteopetrosis tipe 1 dan 2

Dua jenis osteopetrosis pada dewasa dapat diidentifikasi berdasarkan
gambaran radiologi. Menentukan jenis penyakit pasien merupakan hal penting dalam
memprediksi pola suatu fraktur, karena pada tipe II terjadi peningkatn resiko
terjadinya fraktur. Gambaran karakteristik dari tipe I dan II dapat dilihat sebagai
berikut:

Tipe I - Sklerosis terutama tampak pada gambaran tulang tengkorak

ditandai dengan adanya penebalan; pada tulang belakang tidak begitu
memperlihatkan adanya sklerosis.

Tipe II - Sklerosis paling sering ditemukan ada daerah basis tulang

kepala; tulang belakang tampak adanya rugger-jersey appearance, dan
pada pelvis selalu terdapat gambaran subkristal sklerosis; transverse
banding metaphysis biasa terjadi pada pasien dengan osteopetrosis
dewasa tipe II tapi tidak pada tipe I (temuan ini merupakan indikasi
pasti tipe II, namun bila tidak ada bukan merupakan indikasi pasti jenis
tipe I)

II.12 Tatalaksana
Pengobatan untuk osteopetrosis autosomal dominan secara tradisional lebih
kearah suportif, mengatasi masalah (gangguan visiual, gigi, infeksi, patah tulang, dll)
yang muncul.
Manajemen osteopetrosis infantil malignan termasuk terapi yang lebih agresif
seperti berikut:

Interferon gamma adalah obat yang diberikan melalui suntikan yang dapat
menunda perkembangan penyakit, dan merupakan satu-satunya terapi yang
secara khusus disetujui untuk osteopetrosis oleh US Food and Drug
Administration (FDA). Ada juga bukti kuat bahwa Interferon (Actimmune)
mengurangi kemungkinan infeksi serius pada orang dengan osteopetrosis.
Namun, tidak menyembuhkan, dan pasien dapat terus berkembang saat
pengobatan.

18

Calcitriol, bentuk aktif dari vitamin D, adalah stimulator poten dari osteoklas.
Ketika dosis tinggi diberikan, calcitrol dapat membantu meningkatkan jumlah
sel darah dan jumlah ruang sumsum tulang. Sementara beberapa masalah yang
disebabkan oleh osteopetrosis dapat teteap meningkatkan, calcitriol tidak
sebagai penyembuh untuk penyakit ini, karena perubahan yang terjadi tidak
permanen, dan pasien mungkin dapat tetap memburuk walaupun calcitriol
tetap dilanjutkan.

Prednisone adalah hormon steroid sintetis yang telah ditemukan untuk

meningkatkan jumlah darah pada beberapa pasien dengan osteopetrosis yang
mengalami anemia dan rendahnya jumlah trombosit. Obat, yang dikonsumsi
secara oral, bekerja dengan cara memperlambat kerusakan sel darah di limpa.
Namun, jika dikonsumsi dalam jangka waktu panjang, prednison dapat
meningkatkan kemungkinan infeksi.

Bone Marrow Transplantation (BMT) adalah prosedur penggantian

osteoklas abnormal dengan sel normal. Ini adalah satu-satunya terapi yang
benar-benar dapat menyembuhkan masalah yang berkaitan dengan darah dan
kelainan tulang pada orang dengan osteopetrosis. Sayangnya, BMT sangat
berisiko. Hanya 40 sampai 70 persen pasien yang mampu bertahan dalam
jangka waktu panjang sejak prosedur dilakukan. Untuk tingkat tertentu
hasilnya bergantung pada seberapa baik pasien yang akan melalui
transplantasi dengan tissue-type matched terhadap donor yang memungkin.
Akan lebih baik bila individu dengan osteopetrosis memiliki saudara yang
"matched". Donor dari luar keluarga yang tidak memiliki hubungan juga dapat
digunakan, namun tingkat komplikasinya yang lebih tinggi. Karena risiko
transplantasi tinggi, transplantasi hanya digunakan pada pasien dengan
osteopetrosis yang berat.

Terapi fisik dan intelejensi . Anak-anak dengan osteopetrosis yang berat

memiliki tulang berat yang menyebabkan keterlambatan dalam pengembangan
kemampuan fisik seperti berjalan. Dampak penyakit pada penglihatan dan
pendengaran juga dapat memperlambat tingkat keterampilan lain, seperti
kemampuan untuk berbicara. Terapi ini membantu anak-anak dengan
osteopetrosis untuk mengembangkan keterampilan motorik dan lainnya.

19

BAB III
KESIMPULAN
Osteopetrosis (Albers-Schonberg disease) adalah sindrom klinis dengan
karakteristik kegagalan osteoklas dalam menyerap tulang. Akibatnya, bone modeling
dan remodeling menjadi terganggu. Merupakan suatu penyakit yang jarang yang bersifat
kongenital

Osteopetrosis disebabkan oleh kondisi yang mengganggu produksi osteoklas

dan kemampuan mereka dalam menghancurkan tulang. Dalam sebagian besar kasus,
masalah ini terkait dengan ketidak mampuan osteoklas untuk memproduksi asam pada
permukaan tulang.
Gen yang berhubungan dengan osteopetrosis telah diketahui sekarang ini. Cacat

genetik yang paling umum terlihat pada osteopetrosis yang berat adalah adanya
"proton pump" yang hanya ada dalam osteoklas, yang memindahkan asam (proton)
melintasi membran sel. Gen ini disebut ATP6i atau TCIRG1. Gen lain yang
dibutuhkan untuk memindahkan proton melintasi membran sel adalah "chloride
channel," disebut CLCN7. Ini adalah gen kedua yang paling umum terlihat pada
osteopetrosis.
Terdapat 2 tipe osteopetrosis secara garis besar, Autosomal recessive osteopetrosis
yang merupakan tipe berat dan Autosomal dominant osteopetrosis yang merupakan tipe
ringan. Berdasarkan gambaran klinis dan radiologi, sudah cukup untuk menegakan diagnosis
dari osteopetrosis.
Terapi pada kasus ini berbeda untuk ke dua jenis, dimana untuk tipe autosomal
dominan terpai berupa suportif sedangkan autosomal resesif terapi yang diberikan agresif.

20

DAFTAR PUSTAKA

1. Sherwood,Lauralee. Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem. Edisi 6. Jakarta :

EGC. 2011.
2. Silverman, Fredric N. Kuhn, Jerald P. Caffeys Pediatric X-ray Diagnosis an
Integrated Imaging Aproach. 9th edition. USA : Mosby. 1993.
3. Greenspan, Adam. Orthopedic Imaging a Practical. 4th edition. USA : LWW.
2004.
4. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/osteopetrosis
5. http://radiopaedia.org/articles/osteopetrosis
6. http://emedicine.medscape.com/article/123968-overview
7. http://bmt.umn.edu/world-class-bmt-program/osteopetrosis.php

21

Lampiran

Gambar 1.1 Proses pembentukan tulang

Gambar 1.2 Struktur anatomi tulang

22

Lampiran

Autosomal recessive osteopetrosis

a.

Gambar 2.1 a dan b Neonate with typical features of autosomal recessive type of
osteopetrosis. Note widened costo-chondral junctions; typical metaphyseal lucent bands

b.

23

Gambar 2.2 Skeletal survey of 8 month old boy with osteopetrosis

Autosomal dominant osteopetrosis

24

Gambar 3.1 Osteopetrosis showing the classical bone within a bone on the foot radiograph

25

Gambar 3.2 osteopetrosis with multiple trauma

26

Molecular Lesions Leading to Osteopetrosis in the Mouse (Tabel 1.1)

Gene

Protein

Lesion

Phenotype

Human
Equivalent

Csf1

M-CSF

Naturally occurring
op allele (frame
shift)

Reduced size, short limbs, domed

skull, absence of teeth, poor
hearing, poor fertility,
extramedullary hematopoiesis,
rescued by administration of MCSF

None
known

Csf1r

M-CSF
receptor

Targeted disruption
in exon 3

Reduced size, short limbs, domed

skull, absence of teeth, poor
fertility, extramedullary
hematopoiesis, slightly more severe
than Csf1opphenotype

None
known

Tnfsf11

RANKL

Targeted
disruptions

Osteopetrosis, failure of lymph

nodes to develop

None
known

Tnfrsf11a

RANK

Targeted
disruptions

Osteopetrosis, failure of lymph

nodes to develop

Duplication
s in exon 1
found in
Paget
disease and
in familial
expansile
osteolysis

Ostm1

Osteopetrosisassociated
transmembran
e protein 1

Naturally occurring
deletion

Abnormal coat color, short lifespan, Infantile

chondrodysplasia, failure of tooth
malignant
eruption, osteopetrosis
osteopetrosi
s

Acp5

Tartrate
Targeted disruption
resistant acid
phosphatase
(acid
phosphatase 5)

Chondrodysplasia, osteopetrosis

None
known

Car2

Carbonic
anhydrase II

No skeletal phenotype in mouse,

renal tubular acidosis, growth
retardation

Osteopetros
is with renal
tubular
acidosis

N -ethyl-N nitrosourea (ENU)

mutagenesis

27

Clcn7

Chloride
channel 7

Targeted
disruptions

Chondrodysplasia, osteopetrosis,
failure of tooth eruption, optic
atrophy, retinal degeneration,
premature death

Autosomal
dominant
type 2
osteopetrosi
s, autosomal
recessive
osteopetrosi
s

Ctsk

Cathepsin K

Targeted disruption

Osteopetrosis with increased

osteoclast surface

Pycnodysos
tosis

Gab2

Grb2 associated
binder 2

Targeted disruption

Osteopetrosis, defective osteoclast

maturation

None
known

Mitf

Microophthalmia
associated
transcription
factor

Spontaneous
mutations, ENU
mutagenesis,
radiation
mutagenesis,
targeted disruption,
untargeted
insertional
mutagenesis

Pigmentation failure, failure of

tooth eruption, osteopetrosis,
microphthalmia, infertility in both
sexes

Waardenbur
g syndrome,
type 2a;
Tietz
syndrome,
ocular
albinism
with
sensorineur
al deafness

Src

c-SRC

Targeted disruption

Osteopetrosis, failure of tooth

eruption, premature death, reduced
body size, female infertility, poor
nursing

None
known

Tcirg1

116-kD
subunit of
vacuolar
proton pump

Spontaneous
deletion, targeted
disruption

Osteopetrosis, failure of tooth

eruption, chondrodysplasia, small
size, premature death

Autosomal
recessive
osteopetrosi
s

Traf6

Tumor
necrosis factor
(TNF)receptor
associated
factor 6

Targeted
disruptions

Osteopetrosis, failure of tooth

eruption, decreased body size,
premature death, impaired
maturation of dendritic cells

None
known

28

29