LAPORAN PRAKTIKUM PENGANTAR KIMIA MEDISINAL

SEMESTER GANJIL 2015-2016

(PHARMACOPHORE MODELING)
Hari / Jam Praktikum

: Selasa / 13.00 16.00

Tanggal Praktikum

: 17 November 2015

Kelompok

:-

Asisten

:1. Sheila Pratiwi

2. Theresia Ratnadevi

Rossi Febriany
260110150006

LABORATORIUM KIMIA MEDISINAL

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
JATINANGOR
2015

PEMODELAN FARMAKOFOR (PHARMACOPHORE MODELING)

I.

Tujuan

Membuat dan menentukan farmakofor dari suatu komleks ligand-protein

menggunakan data yang sudah ada.
II.

Prinsip
1. Farmakofor

Farmakofor merupakan posisi geometric tiga dimensi dari gugus-gugus yang terdapat
didalam suatu ligand yang membentuk pola yang unik dan dapat dikenali oleh
reseptor secara spesifik yang dapat bertanggung jawab terhadap proses pengikatan
ligand dengan suatu reseptor dan aktivasi reseptor tersebut (Thomas,2007)
III.

Teori Dasar

Farmakofor dalah sekumpulan fitur sterik dan elektronik untuk menjamin interaksi
supramolekuler yang optimal dengan struktur target biologis yang spesifik dan untuk
memicu atau menghambat respons biologisnya (IUPAC,1998). Farmakofor dapat
dibedakan berdasarkan cara pembuatannya yaitu farmakofor yang dibuat dari fiturfitur kimia yang overlap dari sekumpulan ligand-ligand aktif yang telah dijajarkan
secara fleksibel (ligand-based pharmacophore) dan farmakofor yang dibuat
berdasarkan kesamaan antara interaksi antara ligand-ligand dengan situs aktif
reseptornya (Structure-based pharmacophore) (Wolber,dkk,2008).
Structure-based pharmacophore dapat dibedakan lebih lanjut menjadi dua sub
kategori yaitu macromolecule-ligand complex (berdasarkan kompleks reseptor
dengan ligand) dan macromolecule based (hanya berdasrakan struktur reseptornya
saja) (Yang,2010). Suatu senyawa akan menunjukkan aktivitas farmakologisnya bila
di dalam senyawa tersebut terdapat reseptor, yang disebut farmakofor. Modifikasi
pada farmakofor, dapat diranacang aktivitas farmakologis suatu senyawa. Salah satu

strategi untuk memodifikasi farmakofor adalah dengan melakukan reaksi-reaksi

seperti hidrogenasi, hidroksilasi, dan asetilasi (Siswando,2008).
Terdapat beberapa macam fitur farmakofor yang dapat digunakan, yaitu diantaranya
adalah donor ikatan hydrogen, akseptor ikatan hydrogen, hidrofobik, dan area-area
yang terionisasi negative maupun positif. Sebuah fitur farmakofor menggambarkan
sebuah sifat tertentu dan tidak terikat hanya oleh suatu gugus tertentu saja. Dengan
demikian, gugus-gugus yang mempunyai sifat yang sama akan mempunyai fitur
farmakofor yang sama (Wermuth,dkk,1998).
Pemodelan farmakofor sangat berguna dalam skrining virtual, terutama jika informasi
tentang target sangat kurang (dengan menggunakan ligand-based pharmacophore).
Bahkan jika informasi tentang target tersedia cukup lengkap, penggunaan farmakofor
sangat berguna untuk mengurangi waktu dalam skrining virtual secara signifikan,
karena skrining dengan pemodelan farmakofor dapat mengeliminasi senyawasenyawa yang tidak memiliki fitur-fitur farmakofor yang sesuai dengan cepat
(Walters,dkk,1998).
Penelitian tentang hubungan struktur dan aktivitas dari semua senyawa penuntunya
dan analog-analognya yang bertanggung jawab terhadap efek farmakologinya
(farmakofor) maupun efek yang tidak diinginkan. Informasi-informasi tentang
hubungan-struktur-aktivitas ini dapat digunakan untuk mengembangkan obat baru
dengan aktivitasnya lebih besar dan efek samping lebih sedikit (Thomas,2007).
Teori mekanisme dan farmakofor sebagai dasar rancangan obat dapat diilustrasikan
oleh anthipertensi penghambat kompetitik enzim mengubah angiotensin
(Young,2010). Farmakofor tidak memilki molekul ataupun gugus fungsi tetapi lebih
pada konsep abstrak pada kapasitas interaksi molekuler (IUPAC,1998).
Ligan adalah sebuah molekul sinyal kecil yang terlibat dalam kedua proses anorganik
dan biokimia. Dalam kimia koordinasi, ligan memungkinkan pembentukan kompleks
koordinasi, atau hubungan antara molekul yang berbeda dalam larutan. Dalam

Biokimia umumnya mendefinisikan ligan sebagai molekul messenger, seperti

hormon, substrat, atau aktivasi dan faktor inhibisi (Sridanti,2015).
Inflamasi merupakan suatu respon protektif normal terhadap luka jaringan yang
disebabkan oleh trauma fisik, zat kimia yang merusak, atau zat-zat mikrobiologik.
Inflamasi adalah usaha tubuh untuk mengaktivasi tubuh atau organisme yang
menyerang, menghilangkan zat iritan, dan mengatur derajat perbaikan jaringan
(Mycek,2001).
Inflamasi adalah proses kompleks yang terjadi melalui beberapa
mekanisme yang menyebabkan perubahan di dalam aliran darah lokal dan
pelepasan beberapa mediator inflamasi. Mediator-mediator inflamasi ini
menyebabkan terjadinya vasodilatasi, peningkatan permeabilitas vaskuler, dan
migrasi leukosit menuju tempat terjadinya inflamasi (Martel-Pelletier,dkk, 2003).

Obat anti inflamasi non steroid merupakan golongan obat yang bermanfaat sebagai
analgesic, antipretik dan anti inflamasi. Obat AINS merupakan pengobatan dasar
untuk mengatasi peradangan. Kebanyakan obat AINS merupakan dasar untk
mengatasi peradangan perandan di dalam dan di sekitar sendi seperti lumbago,
arthralgia, osteoarthritis, arthritis rheumatoid dan gout arthritis (Godman dam
gilmans,2001). Aktivitas anti inflamasi obat AINS mempunyai mekanisme kerja
melalui penghambatan biosintesis prostaglandin. Efek terapi dan efek samping obat
AINS berhungan dengan mekanisme kerja sediaan paad enzim cyclooxygenase-1
(COX-1) dan cyclooxygenase2 (COX-2) yang dibutuhkan dalam biosintesis
prostaglandin (Tjay,2007).
COX atau Prostaglandin H sintase (PGHS) berfungsi sebgai katalis pada tahap
pertama proses biosintesis prostaglandin, tromboksan, dan prostaksiklin. Ada dua
bentuk isoform dari enzim siklooksigenase, yaitu COX-1 dan COX-2. COX-1 adalah
bentuk enzim utama yang ditemukan dibanyak jaringan dan bertanggung jawab

dalam menjaga fungsi normal tubuh termasuk keutuhan mukosa lambung dan
pengaturan aliran darah ginjal (Zhang et al, 2004).
Enzim siklooksigenase (COX) merupakan enzim dwi-fungsi yang terikat pada
membran yang berperan mengkatalisis dua tahap penting dalam pembentukan
prostanoid, yaitu siklooksigenasi dan peroksidasi. Tahap sikooksigenasi merupakan
tahap di mana COX melakukan proses siklisasi dan penambahan dua molekul
oksigen terhadap asam arakidonat untuk membentuk prostaglandin G2 (PGG2).
Sedangkan tahap peroksidasi merupakan tahap reduksi terhadap PGG2 menjadi
senyawa endoperoksida yang tidak stabil yang disebut prostaglandin H2 (PGH2).
PGH2 merupakan senyawa intermediet dalam biosintesis prostanoid-protanoid aktif
seperti PGE2, PGF2, PGD2, PGD2,PGI2, dan tromboksan-A2 (TXA2) yang
dilakukan oleh enzim sintase dan isomerase yang spesifik untuk setiap produk
(Claria, 2003).
Enzim siklooksigenase (COX) dan enzim 5-lipoksigenase (5-LOX) merupakan
enzim-enzim utama yang berperan di dalam terjadinya inflamasi (Clara,2003).
IV.

Alat dan Bahan

5.1 Alat
1. Computer
5.2 Bahan
1. Software (Ligandscout)
5.3 Gambar Alat

V.

Prosedur

Diketik kode pdb protein yang akan diunduh (2AEX) pada kotak area atas sebelah
kanan, kemudian tekan tombol download. Protein akan terunduh dan menampilkan
dalam mode macromolecule view, dimana protein digambarkan dalam bentuk ribbon
dan ligand berada di dalam kotak yang berwarna kuning. Klik pada kotak yang
berwarna kuning yang berada dalam protein, sehingga molekul ligand akan akan di
zoom, dan informasinya akan di tampilkan di jendela sebelah kanan. Apabila molekul
ligand dalam data pdb strukturnya tidak lengkap, misalnya ada salah satu ikatan yang
putus, hal ini dapat diperiksa dengan cara mengklik ikatan pada tampilan 2D atau 3D,
dan apabila ada yang tidak sesuai, ikatan tersebut dapat diperbaiki dengan mengklik
tombol retype bond atau tombol [1],[2], dan [3]. Apabila molekul ligand sudah benar,
tekan tombol [Ctrl+F9] untuk membuat farmakofor. Dari farmakofor yang terbentuk,
tentukan gugus mana yang bertindak sebagai donor ikatan hydrogen, akseptor ikatan
hydrogen, interaksi hidrofobik, dll.
VI.

Data Pengamatan

No. Prosedur
1.

Diketik kode pdb protein

yang akan diunduh
(2AEX) pada kotak area
atas sebelah kanan,
kemudian tekan tombol
download.

Foto Hasil

2.

Protein akan terunduh

dan menampilkan dalam
mode macromolecule
view, dimana protein
digambarkan dalam
bentuk ribbon dan ligand
berada di dalam kotak
yang berwarna kuning.

3.

Klik pada kotak yang

berwarna kuning yang
berada dalam protein,
sehingga molekul ligand
akan akan di zoom, dan
informasinya akan di
tampilkan di jendela
sebelah kanan.

4.

Apabila molekul ligand

dalam data pdb
strukturnya tidak

lengkap, misalnya ada

salah satu ikatan yang
putus, hal ini dapat
diperiksa dengan cara
mengklik ikatan pada
tampilan 2D atau 3D, dan
apabila ada yang tidak
sesuai, ikatan tersebut
dapat diperbaiki dengan
mengklik tombol retype
bond atau tombol [1],[2],
dan [3].

5.

Tekan tombol [Ctrl+F9]

untuk membuat
farmakofor.

6.

Akseptor ikatan
hydrogen.

7.

Donor ikatan hydrogen.

8.

Ionisasi negative.

VII.

Pembahasan

Pada praktikum tentang pemodelan farmakofor digunakan kode protein COX-1 dan
enzimnya 2AEX. Farmakofor merupakan posisi geometric tiga dimensi dari gugusgugus yang terdapat didalam suatu ligand yang membentuk pola yang unik dan dapat
dikenali oleh reseptor secara spesifik yang dapat bertanggung jawab terhadap proses
pengikatan ligand dengan suatu reseptor dan aktivasi reseptor tersebut
(Thomas,2007).
Protein merupakan senyawa organic kompleks yang memiliki berat molekul tinggi.
protein adalah salah satu bio-makromolekul yang penting peranannya bagi semua
organisme. Proses biologis dalam tubuh organisme senantiasa melibatkan protein
dengan ikatan yang bersifat katan spesifik. Salah satu contoh ikatan yang spesifik
tersebut adalah ikatan antara protein dan ligan. Interaksi protein dengan ligan
merupakan sebuah interaksi antarmolekul yang mebentuk makromolekul. Interaksi ini
juga merupakan metode komunikasi antar sel. Pertama, interaksi yang terbentuk
karena adanya ikatan nonkovalen dan ikatan lemah. Kedua, ikatan antar molekul yang
berinteraksi sangat dekat, selektif dan spesifik. Interaksi antara protein dengan ligand
an dikendalikan oleh pengaturan interaksi intermolekul yang bersifat kompleks.
Interaksi tersebut bergantung pada dua interaksi spesifik, yaitu interaksi pada daerah
binding pocket dan interaksi yang terjadi pada daerah yang bukan merupakan binding
pocket disebut blind docking.
Interaksi antara protein dan ligan umumnya merupakan awal dari terjadinya
komunikasi antersel. Selanjutnya, di dalam sel akan terjadi serangkaian proses
biokimia yang akan merespon induksi. Respon tersebut sesuai dengan jenis ligan
yang mengikat reseptor pada sel yang bersangkutan. Proses tersebut menghasilkan

respon yang bersifat local dan terkadang juga diinduksikan kepada sel alinnya.
Interaksi antara protein dan ligan juga menyebabkan adanya perubahan sinyal di
dalam sel.
Ligand adalah suatu ion atau molekul netral yang mampu mengikat secara koordinasi
atom atau ion logam pusat dalam senyawa kompleks. Ligan berperan sebagai basa
lewis dan logam pusat yang mengikatnya breperan sebagai asam lewis. Ligan
mempunyai paling tidak satu atom donor dengan sepasang electron yang digunakan
untuk membentuk ikatan kovalen dengan atom atau ion logam pusat. Dalam kimia,
ligan sering melibatkan pembagian pasangan electron untuk membentuk senyawa
kompleks. Banyak ligan mengandung pasangan mandiri dengan tambahan electron
yang mereka gunakan untuk mendistribusikan di antara atom lain pada senyawa
kompleks. Ligan juga dapat bertindak sebagai label untuk protein tertentu dalam
proses modifikasi paskatranslasi. Ligan dapat mengaktifkan dan menghambat protein
yang berbeda berdasarkan kondisi yang mengikat ligan, menargetkan protein unutk
mengarahkan mreka ke brebagi daerah di dalam sel, protein atau label untuk
degradasi.
Enzim siklooksigenase atau COX merupakan enzim dwi fungsi yang terikat pada
membrane yang berperan mengkatalis dua tahap penting dalam pembentukan
prostanoid, yaitu sikloogenasi dan peroksidasi. Terdapat dua isoform utama dari
enzim siklooksigenase, yaitu siklooksigenase-1 (COX-1) dan siklooksigenase-2
(COX-2). Meskipun kedua enzim tersebut menjalankan reaksi katalisis yang sama
akan tetapi terdapat perbedaan dalam ekspresi, fungsi, dan bentuk dari enzim
tersebut. COX-1 merupakan bentuk enzim utama yang ditemukan dibanyak jaringan
dan bertanggung jawab dalam menjaga fungsi normal tubuh termasuk keutuhan
mukosa lambung dan pengaturan aliran darah ginjal. Isoform COX-1 hanya
bertanggung jawab menjaga fungsi biologis saja. COX-1 dapat diinduksi pada
kondisi tertentu.

Efek terapi dan efek samping obat AINS berhungan dengan mekanisme kerja sediaan
paad enzim cyclooxygenase-1 (COX-1) dan cyclooxygenase2 (COX-2) yang
dibutuhkan dalam biosintesis prostaglandin.
Inflamasi merupakan upaya untuk menghilangkan pemicu terjadinya luka
(misalnya infeksi) dan untuk mengawali terjadinya proses penyembuhan luka.
Meskipun demikian, inflamasi yang bersifat progresif dapat menimbulkan
penyakit-penyakit tertentu yang tidak diinginkan, seperi demam, periodonitis,
atherosklerosis, rheumatoid arthritis, dan bahkan kanker. Hal-hal yang tidak
diinginkan tersebut terjadi karena keluarnya enzim-enzim fagositosis dari sel-sel
fagosit , seperti phagocyte oxydase, inducible nitric oxyde synthase, dan lysosomal
protease, yang memproduksi senyawa-senyawa radikal bebas dan superoksida
yang dapat menyebabkan luka pada jaringan sekitar.
Terdapat lima tanda utama (cardinal signs) yang umumnya muncul saat
terjadinya inflamasi, yaitu nyeri (dolor), panas (calor), kemerahan (rubor),
bengkak (tumor), dan hilangnya fungsi (functio laesa). Terjadinya panas dan
kemerahan disebabkan oleh meningkatnya aliran darah, bengkak disebabkan oleh
akumulasi cairan, nyeri disebabkan oleh pelepasan berbagai senyawa yang
merangsang syaraf nyeri, dan hilangnya fungsi dipengaruhi oleh bermacammacam
sebab.
Anti inflamasi adalah obat yang dapat menghilangkan radang yang disebabkan bukan
karaena mikroorganisme. Obat anti infamasi non steroid atau NSAID dalah golongan
obat yang memiliki khasiat analgesic, antipretik dan antiinflamasi.
Prostaglandin adalah suatu senyawa kimia yang diproduksi oleh sel tubuh yang
mengakibatkan rasa nyeri, panas badan, peradangan, berperan dalam proses
pembekuan darah dan melindungi lambung dari asam. Dalam proses
pembentukannya, prostaglandin membutuhkan suatu enzim yang dinamakan enzim
siklooksigenase (COX). Enzim siklooksigenase ini terdiri dari dari 2 tipe, yakni

COX-1 dan COX-2. Kedua tipe enzim ini berperan menghasilkan prostaglandin yang
memiliki fungsi tertentu. Enzim COX-1 terdapat di perut; berfungsi mengontrol
produksi prostaglandin yang bertugas melindungi lambung dari asam. Enzim COX-2
terdapat dalam sel darah putih berfungsi mengontrol produksi prostaglandin yang
berperan menghasilkan rasa sakit dan peradangan.
Mekanisme utama obat golongan NSAIDs adalah menghambat enzim COX dan
menurunkan produksi prostaglandin di seluruh tubuh, sehingga proses radang, nyeri,
dan demam berkurang. Namun sayangnya, prostandin yang berperan melindungi
lambung dan pembekuan darah pun menurun sehingga penggunaan NSAIDs dapat
mengakibatkan luka atau ulkus di lambung disamping gangguan pembekuan darah.
Pada percobaan enzim COX-1 yang digunakan adalah 2AEX. 2AEX merupakan
suatu enzim dari golongan COX-1 yang terdiri dari 1 ligand dan 1 polimer. Enzim
2AEX memiliki klasifikasi yaitu Oxidoreductase. Enzim ini dipublikasikan pada 02
Agustus 2005 oleh Lee .D.S., Flachsova E., Bodnavora M., Demeler B., Martasek P.,
dan Raman C.S. Organismenya dalah Homo Sapiens.
Untuk melihat struktur 3D enzim 2AEX pada praktikum kali ini digunakan software
yang disebut dengan Ligand scout. Ligand scout adalah sebuah perangkat lunak yang
memungkinkan untuk pemodelan farmakofor 3D dari data struktur kompleks
makromolekul atau ligan atau dari training dan test set molekul organic. Liganscout
menggunakan pendekatan berbasis ligand an berbasisi struktur. Perangkat lunak ini
telah digunakan untuk memprediksi struktur penuntun baru dalam desain obat.
Pada ligand scout akan tergambar jelas struktur 3D dari suatu enzim. Dan saat awal
kita memasukkan kode protein diligand scout akan ditampilkan gambar 3D protein
atau emzim tersebut namun nanti ada bagian yang tersimpan dikotak kuning. Bagian
ini yang disebut dengan ligan. Saat kita klik kotak kuning kan muncul ligan dari
enzim 2AEX. Ligan yang didapat memilki struktur yang salah yaitu dengan
kekurangan 3 atom hydrogen. Ditambahkan 3 atom hydrogen sebelum membuat

tampilan farmakofornya. Tekan tombol [Ctrl+F9]. Tombol ini berfungsi untuk

membuat pemodelan farmakofor dari protein atau enzim pada ligandscout.
Selanjutnya akan tampil pemodelan farmakofor dari enzim 2AEX. Pada pemodelan
farmakofor kita bisa melihat ikatan hydrogen, interaksi hidrofobik dan energy ionisasi
dari ligan tersebut. Pada ligand scout juga tergambar makromolekul yang
mengelilingi enzim atau yang mengelilingi struktur farmakofornya.
Interaksi hidrofobik memberikan kontribusi yang besar trehadap kestabilan struktur
protein. Interaksi hidrofobik ini merupakan kekutan utama yang menyebabkan
pelipatan molekul molekul protein. Interaksi hidrofik merupakn ikatan antara gugus
R dengan senyawa nonpolar. Interaksi hidrofobik merupakan interaksi yang bersifat
menghindari lingkungan cair dan cenderung untuk berkelompok bersama-sama di
sebelah dalam struktur globular. Protein globular diperkirakan membangun struktur
seperti bola dalam air karena pengaruh hidrofobik. Ikatan hidrofobik dapat
enghambat enzim oleh berbagi obat. Pengahmbatan ini berhubungan dengan
koefisien partisi obat dalam campuran oktanol-air, dan sifat elektroniknya. Pengaruh
pelarut organic juga dapat mempengaruhi penurunan pembentukan kompleks antara
molekul organic kecil dalam alrutan air. Interaksi zat organic memberikan bagian
yang bermakna karena ikatan hidrofobik dan pengaruh unik dari struktur air. Nilai log
p ligan pada struktur farmakofor 2AEX adalah -1,249. Nilai negative menunjukkan
semakin kecilnya nilai log p pada ligan tersebut. Jika nilai log p semakin kecil maka
semakin polar suatu senyawa. Jadi, ligand pada enzim 2AEX tergolong senyawa
polar.
Ikatan hidrogenn adalah suatu bentuk interaksi elektrostatik anatara tom hydrogen
yang terikat pada atom elektonegatif dengan atom elektonegatif alinnya. Interaksi
elektrostatik tersebut diperkuat oleh kecilnya ukuran atom hydrogen yang
memudahkan terjadinya dipol-dipol antara atom donor proton dengan atom akseptor
proton.donor proton adalah atom elektronegatif yang mengikat hydrogen dan
menyebabkan hydrogen memiliki parsial positif, sedangkan akseptor proton

merupakan atom elektronegatif lain yang berinteraksi dengan parsial positif dari atom
hydrogen tersebut. Pada ligand yang terdapat pada enzim 2AEX memiliki 15 akseptor
ikatan hydrogen dan 3 donor ikatan hydrogen. Pada struktur 3D farmakor dari enzim
2AEX yang terdapat pada ligand scout akseptor iktan hydrogen ditunjukkan dengan
panah warna merah sedangkan untuk donor ikatan hydrogen ditunjukkan oleh panah
berwarna hijau.
Energy ionisasi adalah energy yang diperlukan ntuk mengeluarkan electron dari tiap
mol spesies dalam keadaan gas. Ionisasi merupakan proses fisik mengubah atom atau
molekul menjadi ion dengan menambahkan atau mengurangi partikel bermuatan
sepert electron atau lainnya. Ionisasi negative merupakan interaksi yang terjadi
didalam ligand karena kebanyakan obat bersifat asam dan basa. Pada struktur
farmakofor ligand dari enzim 2AEX juga ditunjukkan adanya ionisasi. Tapi ionisasi
yang dimiliki merupakan ionisasi negative. Pada struktur farmakofor ditunjukkan ada
2 ionisasi negative.
Ligand aktif apada struktur farmakofor ini dalah asam sitrat. Asam merupakan asam
organic lemah yang ditemukan di daun dan buah tumbuhan genus citric. Sifat asam
sitrat tidak beracun, dapat mengikat logam-logam berat dan dapat menimbulkan rasa
yang menarik. Sifat fisika asam sitrat yaitu, berat molekul 192 gr/mol, specific
gravity 1,54, titik lebur 153, titik didih 175, berbentuk kristal berwarna putih,
tidak berbau, dan memiliki rasa asam. Sifat kimia dari asam sitrat adalah kontak
langsung dengan asam sitrat yang bersifat kering dan larut akan mengakibatkan iritasi
pada kulit dan mata dan mampu mengikat ion-ion logam sehingga dapat digunakan
sebagai engawet dan kesadahan dalam air.
VIII.

Kesimpulan

Dapat membuat dan menentukan farmakofor dari suatu senyawa kompleks ligandprotein menggunakan data yang ada dan dengan menggunakan software yaitu
ligandscout

DAFTAR PUSTAKA
Claria, J. 2003. Cyclooxygenase-2 Biology.Curr Pharm. 9, 21772190.
Godman dan Gilmans. 2001. The Pharmalogical Basis of Therapeitic 10th Ed.
Tjay, Tan Hoan. 2007. Obat-obat penting. Jakarta : Elex Media Komputindo.
IUPAC. 1998. Glossary of Terms Used in Medisinal Chemistry. Pure & Apple Chem
Journal. 69,1137-1152.
Martel-Pelletier,dkk. 2003.Therapeutic Role of Dual Inhibitors of 5-LOX and COX,
Selective and Non-Selective Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs. Ann
Rheum Dis. 62, 501-509.
Mycek. 2001. Farmakologi Ulasan Bergambar Edisi 2. Jakarta : Widya Medika.
Siswando. 2008. Kimia Medisinal 1. Surabaya : UNAIR press.
Sridanti. 2015. Pengertian Ligan. Available at
http://www.sridianti.com/pengertian-ligan.html [Accessed 23 November
2015 19:49].
Thomas. 2007. Medicinal Chemistry-An Introduction 2nd Ed. West surrex : John
Wiley & Sons Ltd.
Walters,dkk. 1998. Virtual Screening-An Overview. Drug Discovery Today. Vol 3
(4), 160-178.
Wermuth,dkk. 1998. Glossary of Terms used In Medicinal Chemistry (IUPAC
Recommendations 1998). 70,1129-1143.
Wolber,dkk. 2008. Molecule Pharmacophore Superpositioning and Dattern Matching
in Computional Drug Design. Drug Discovery Today. 13, 13-29.

Yang. 2010. Pharmacophore Modelling anad applications in Drug Discovery :

Challenges anad Recent Advances. Drug Discovery Today. 15, 444-450.
Young. 2001. Computional Cemistry .A. Partical Guide for Applying the Diningues
to Real Word Problem. New York : Wiley-Interscience.
Zhang et al. 2004. Expression and Enzyme Activity Determination of Human COX-1
and -2 in Baculovirus-Insect Cell System. Acta Pharmalogica Sinica and
Chinese Pharmalogical Society. 25 (8), 1000-1006.

LAMPIRAN
1. Klasifikasi, Publikasi, Author dan Organisme Enzim 2AEX

2. Makromolekul

3. Smallmolecule

4. Experimental data dan validation