ARTIKEL

ADVERSE EFFECTS AMINOGLIKOSIDA

Antibiotika adalah zat-zat kimia oleh yang dihasilkan oleh fungi dan bakteri, yang
memiliki khasiat mematikan ataumenghambat pertumbuhan kuman, sedangkan toksisitasnya
bagi manusia relatif kecil. Turunan zat-zat ini, yang dibuat secara semi-sintesis, juga
termasuk kelompok ini, begitu pula senyawa sintesis dengan khasiat antibakteri (Tjay &
Rahardja, 2007).
Menurut Tjay & Rahardja 2007, berdasarkan struktur kimia antibiotik dapat
diklasifikasin menjadi beberapa jenis golongan antibiotik. Salah satunya antibiotik golongan
aminoglikosida, aminoglikosida dihasilkan oleh jenisjenis fungi Streptomyces dan
Micromonospora. Semua senyawa dan turunan semi-sintesisnya mengandung dua atau tiga
gula-amino di dalam molekulnya, yang saling terikat secara glukosidis. Spektrum kerjanya
luas dan meliputi terutama banyak bacilli gram-negatif. Obat ini juga aktif terhadap
gonococci dan sejumlah kuman gram-positif. Aktifitasnya adalah bakterisid, berdasarkan
dayanya untuk menembus dinding bakteri dan mengikat diri pada ribosom di dalam sel.
Contohnya streptomisin, gentamisin, amikasin, neomisin, dan paranomisin.
Inhibitor sintesis protein bakteri memiliki efek bakterisidal atau bakteriostatik dengan
cara menganggu sintesis protein tanpa mengganggu sel-sel normal dan menghambat tahaptahap sintesis protein merupakan mekanisme kerja aminoglikosida (Stringer, 2006).
PEMBAHASAN
Efek samping yang dapat ditimbulkan adalah nefrotoksisitas. Nefrotoksisitas yang
disebabkan oleh aminoglikosida klinis bermanifestasi sebagai gagal ginjal nonoliguric,
dengan kenaikan lambat dalam serum creatinine dan output urin hypoosmolar berkembang
setelah beberapa hari pengobatan. Aminoglikosida dapat menyebabkan nefrotoksik karena
sebagian dosis obat yang di distribusikan (5%) dipertahankan di lapisan sel epithelial pada
segmen S1 dan S2 di tubulus proksomal setelah filtrasi glumerolus. Aminoglikosida
terakumulasi oleh sel-sel ini terutama didaerah endosomal dan lisosomal vakuola tetapi juga
di Kompleks Golgidan menimbulkan berbagai perubahan morfologi dan fungsional
juga meningkatkan keparahan. dengan penampilan ultrastructural mereka secara skematis
digambarkan dalam Gambar. 1. Kami telah dibedakan antara rendah dan tinggi
dosis
efek
karena
mungkin
ada
lebih
dari
satu
kuantitatif
perbedaan antara perubahan terlihat di bawah dua kondisi ini (130).
PENGARUH
DOSIS
KLINIK
DI
HEWAN
DAN
MANUSIA
Setelahbeberapa
hari
pemberian
dosis
klinis
untuk
manusia dan untuk hewan (10-20 mg/kg berat badan tikus ), aminoglikosida menyebabkan
perubahan signifikan lisosom sel tubular proksimal konsisten dengan akumulasi lipid polar
(badan myeloid) . Perubahan disertai dengan tanda-tanda disfungsi tubular, pelepasan enzim
brushborder dan lisosom, penurunan reabsorpsi protein, pengeluaran K1, Mg, CA, dan
glukosa, phospholipiduria, dan ekskresi. Pada manusia, terjadinya tanda-tanda ini dapat
diikuti
dengan kegagalan ginjal ditandai oleh penurunan hipoosmotik nonoliguric dan bahkan sering
polyuric di kreatinin. Pada hewan, perubahan tubular dikaitkan dengan terjadinya nekrosis
focal dan apoptoses di epitel tubular, disertai dengan proliferasi luas tubular dan peritubular
sel tanpa perubahan fungsi ginjal.

Pengaruh dosis tinggi pada hewan (40 mg / kg atau lebih untuk gentamisin) pada
hewan akan menginduksi nekrosis korteks dandisfungsi ginjal. Sejumlah besarstruktural,
metabolisme, dan perubahan fungsional dapat diamati pada sel-sel tubular dan
mengakibatkan kematian sel atau perubahan fungsi.
TUBULAR NEKROSIS Studi histopatologi sangat mendukung bahwa tubular
nekrosis adalah penyebab utama toksisitas fungsional. Hipotesis pertama mengasumsikan
bahwa aminoglikosida menyebabakan toksisitas terkait konsentrasi lokal. Lisosom tersebut
kunci situs dan perubahan lysosomal penyebab utama dari racun , karena
sebagian besar tissue-bound obat tersebut terutama disimpan. Namun Sejauh ini
molekul dan hubungan cytological, perubahan lysosomal, dan sel nekrosis tidak
ditemukan Hipotesis kedua adalah bahwa aminoglikosida menjadi racun sekali bila

dilepaskan dari lisosom. Pelepasan tersebut akan menempati tempat dan mungkin karena
ambang kritis dalam perubahan lisosom dan / atau akumulasi obat telah tercapai. Jika dipicu
tiba-tiba, pelepasan jumlah besar aminoglikosida dari lisosom dapat merangsang simultan
dari sejumlah perubahan metabolik lain yang tidak berhubungan, banyak yang mampu
menyebabkan kematian sel. Aminoglikosida dilepaskan dari lisosom bisa bertindak secara
tidak langsung sebagai nephrotoxins. Dalam hubungan ini, gentamisin terbukti chelate besi
mitokondria, membentuk oksidan Fe (II) gentamicin menyebabkan kematian sel rambut.
Akhirnya, hipotesis ketiga adalah bahwa
obat disimpan dalam lisosom secara intrinsik, tidak beracun tetapi, secara paralel untuk
serapan endocytic, sejumlah kecil aminoglycoside mencapai kritis, Target nonlysosomal dan
menyebabkan toksisitas (oleh hipotesis ini, penyimpanan lisosomal bahkan bisa melindungi
sel dengan mempertahankan atau mengalihkan aminoglikosida mencapai target-target yang
lebih penting). membran apikal dan basolateral tampaknya kandidat terbaik karena mereka
mudah diakses di sel utuh (dari cairan ekstraseluler) dan karena perubahan dapat
menyebabkan efek mematikan. Sepanjang baris yang sama, gentamisin terbukti
menyebabkan penghambatan simultan protein membran yang sangat berbeda termasuk Na1 /
K1ATPase dan pelepasan laktat dehidrogenase, mengakibatkan Proses kematian sel
multifaktorial. Namun, banyak "efek membran" benar-benar membutuhkan lebih dari kontak
sederhana obat dengan bagian luar membran pericellular (Penghambatan Na1 / K1 ATPase,
misalnya, terjadi hanya jika aminoglikosida memiliki akses ke sitoplasma. ini jelas
menimbulkan pertanyaan dari akses utama dari obat untuk intraseluler, situs nonlysosomal.
teknik sel fraksinasi diterapkan ke cortexes ginjal dari tikus diobati dengan dosis rendah
mendeteksi aminoglikosida hanya dalam vakuola endocytic dan lisosom Namun, sebuah studi
autoradiographic telah menyarankan awal, terjadinya transien gentamisin dalam sitosol dari
proksimal Sel-sel tubular. Sebaliknya, penelitian kultur sel selalu menemukan obat yang akan
didistribusikan vacuolarly, dengan lokalisasi utama dalam lisosom, meskipun penelitian
terbaru oleh confocal mikroskop telah menunjukkan bahwa beberapa vakuola ini milik
Golgi kompleks. Hubungan antara nonlysosomal aminoglikosida dan timbulnya toksisitas
dini Oleh karena itu tetap memerlukan penyelidikan lebih.
GAGAL GINJAL Sedangkan faktor-faktor penentu kerusakan sel masih tetap
undefined, lebih banyak mengenai mekanisme yang menyebabkan penurunan fungsi ginjal.
Aktivasi renin-angiotensin system dan vasokonstriksi lokal akan menyebabkan penurunan

filtrasi glomerulus . Hal ini merupakan efek obat anti-inflamasi nonsteroid pada
aminoglikosida nefrotoksisitas, karena obat ini menghambat produksi prostaglandin
vasodilatatory PGE2. Peningkatandi intratubular tekanan aliran bebas proksimal nefron
tunggal, kemungkinan besar terkait dengan obstruksi nekrotik, juga telah diamati ,
menunjukkan bahwa penurunan filtrasi glomerulus multifaktorial dan melibatkan kombinasi
tubular dan mekanisme nontubular, hipoosmotik poliuria, karakteristik toksisitas
aminoglikosida, telah terbukti yaitu dengan reabsorpsi cairan yang menurun dari tubulus
proksimal,dibuktikan dengan fenomena ion-buang.
KOMPENSASI AWAL, PERBAIKAN GINJAL JARINGAN DAN ADAPTASI
POSTTOXIC ginjal memiliki kapasitas besar untuk mengkompensasi tubular sehingga
proses kematian sel yang sedang berlangsung tetap terdeteksi oleh eksplorasi
fungsional.Sel-sel tubular menjalani respon proliferatif bahkan setelah perawatan dosis
rendah dengan aminoglikosida, Ini mungkin spekulasi alasan mengapa pasien tampak
lebih sensitif terhadap gentamisin dari hewan yang sehat adalah karena kemampuan
mereka secara efektif meregenerasi, pentingnya regenerasi untuk perlindungan
terhadap disfungsi ginjal jelas ditunjukkan oleh tikus yang bertahan dalam pemberian
berulang dosis tinggi aminoglikosida (40 mg untuk perkg per hari selama setidaknya 42
hari). Setelah episode pertama akut
nekrosis tubular yang terjadi dalam waktu 8-10 hari dan itu terkait dengan azotemia
yang ditandai dengan fungsi ginjal kembali hampir normal, seakan ginjal telah menjadi
bias.
Tahap ini sebenarnya terkait dengan terjadinya simultan nekrosis dan regenerasi
tubulus dalam kekuatiran asynchronous ion. regenerasi sel kurang dibedakan dan
tampaknya kurang rentan terhadap aminoglikosida (akumulasi gentamisin sebenarnya
berkurang di korteks hewan yang dirawat karena jangka waktu yang lama dengan
mekanisme yang tidak melibatkan penurunan intraselular yang mengikat tapi mungkin
diubah trafficking
DETERMINAN DARI aminoglikosida AWAL untuk proksimal tubulus
mekanisme sementara molekuler toksisitas sendiri masih belum jelas, tetap bahwa obat
harus berinteraksi fisik dengan satu atau beberapa konstituen seluleryang
menyebabkan keracunan. Pendekatan yang bertujuan mengurangi toksisitas
aminoglikosida ditargetkan untuk mencegah atau modulasi interaksi pada awal, dua
fenomena muncul dalam konteks ini, yaitu, penyerapan aminoglikosida ke dalam sel
tubulus proksimal dan interaksi mereka dengan fosfolipid dalam sel.
Serapan aminoglikosida DI SEL TUBULARAminoglikosida mengikat membran
brush-border dibentuk oleh kationik. Poin-poin awal yang mungkin adalah fosfolipid
asam (dan terutama phosphatidylserine, sebuah fosfolipid asam yang berlimpah), sejak
modulasi isi membran dalam hasil fosfolipid ini di perubahan yang sepadan dalam
penyerapan. Segera
sesudahnya, aminoglikosida ditransfer ke megalin protein transmembran, menjadi
terinternalisasi dalam endosomes. Megalin mengikat banyak obat polibasa dan peptida
dan dalam epitel tubulus ginjal,beberapa jenis sel khusus epitel lainnya termasuk retina

dan
epitel telinga bagian dalam. Hal ini mungkin berfungsi untuk serapan selektif dan
toksisitas aminoglikosida oleh sel-sel ini, asam N-Acetylneuraminic adalah isi kortikal
yang
meningkat pada ginjal selama pengobatan gentamisin, juga bisa menjadi terlibat.
Mungkin aspek yang paling menarik dari proses penyerapan ini, dari sudut pandang
toksikologi adalah karakter saturable pada konsentrasi yang relevan secara klinis (jelas
Km pada tikus, '15 mg / ml.
INTERAKSI aminoglikosida dengan fosfolipid Setelah ditransfer dari
endosomes ke lisosom melalui Proses fisiologis endosome-lisosom fusion, aminoglikosida
akan terkena pH yang cukup asam ( '5), di mana mereka akan sepenuhnya terprotonasi
dan karena itu diharapkan untuk mengikat erat struktur bermuatan negatif . Di antara
membran sel, yang autophagy dan heterophagy membawa lisosom, mungkin target
utama karena mengandung Rata-rata dari 5 sampai 20% fosfolipid asam. Dalam studi
vitrobahwa aminoglikosida mengikat erat fosfolipid asam, terutama oleh gaya
elektrostatik, dan menyebabkan penurunan mobilitas kepala fosfat dalam membran
bilayers, gentamisin terikat phosphatidylinositol terletak dekat dengan antarmuka,
yang dimasukkan dalam monolayer pada tingkat kelompok phospho dan memperluas
fase hidrofobik sampai ke tingkat ester linkage dari asam lemak. Pengikatan
aminoglikosida untuk bilayers lipid menyebabkan agregasi sebagai penghambatan
aktivitas phospholipases,yang terakhir ini disebabkan oleh netralisasi permukaan
negatif
biaya enzim ini perlu mengekspresikan aktivitas mereka serta, mungkin, untuk
aksesibilitas yang lebih rendah dari substrat untuk enzim situs katalitik. penghambatan
enzim dan agregasi membran kemungkinan besar akun akumulasi dari tubuh myeloid
diamati dalam lisosom in vivo (tubuh myeloid diisolasi dari korteks ginjal dasarnya
mengandung fosfolipid dan protein [yang terakhir mungkin terperangkap dalam
lapisan ganda] tetapi sedikit kolesterol). Itu
parameter utama terkait obat yang terlibat dalam penghambatan fosfolipase tampak
energi dari interaksi antara obat dan sekitarnya fosfolipid bermuatan negatif,orientasi
obat pada antarmuka lipid-air,dan aksesibilitas obat ke fasa air.Meskipun tidak
akumulasi fosfolipid maupun penghambatan aktivitas fosfolipase dengan sendirinya
menjelaskan kematian sel, yang luas phospholipidosis diinduksi oleh sebagian
aminoglikosida yang lebih baik dengan potensi nefrotoksik. Selain itu, seperti yang
terlihat, penurunan pengikatan aminoglikosida untuk fosfolipid atau perpindahan dari
lapisan fosfolipid melindungi pengembangan
baik phospholipidosis dan toksisitas ginjal.

DAFTAR PUSTAKA
Assael, B. M., C. Chiabrando, L. Gagliardi, A. Noseda, F. Bamonte, and M.
Salmona. 1985. Prostaglandins and aminoglycoside nephrotoxicity. Toxicol.
Appl. Pharmacol. 78:386394.
Aynedjian, H. S., D. Nguyen, H. Y. Lee, L. B. Sablay, and N. Bank. 1988.
Effects of dietary electrolyte supplementation on gentamicin nephrotoxicity. Am. J. Med. Sci.
295:444452.10. Begg, E. J., and M. L. Barclay. 1995. Aminoglycosides50 years on. Br.
J.Clin. Pharmacol. 39:597603.
Casteels-Van Daele, M., L. Corbeel, W. Van de Casseye, and L. Standaert.
1980. Gentamicin-induced Fanconi syndrome. J. Pediatr. 97:507508.
De Broe, M. E., G. J. Paulus, G. A. Verpooten, F. Roels, N. Buyssens, R.
Wedeen, and P. M. Tulkens. 1984. Early effects of gentamicin, tobramycin
and amikacin on the human kidney. Kidney Int. 25:643652
Fabre, J., M. Rudhardt, P. Blanchard, C. Regamey, and P. Chauvin. 1976.
Persistence of sisomicin and gentamicin in renal cortex and medulla compared with other
organs
and
serum
of
rats.
Kidney
Int.
10:444449.
Fauconneau, B., C. Tallineau, F. Huguet, and A. Piriou. 1995. Gentamicininduced kidney
damage and lipid peroxidation in rats. Toxicol. Lett. 76:127134.
Fukuda, Y., A. S. Malmborg, and A. Aperia. 1991. Gentamicin inhibition of
Na1, K1-ATPase in rat kidney cells. Acta Physiol. Scand. 141:2734.

Gilbert, D. N. 1995. Aminoglycosides, p. 279306. In G. L. Mandell, J. E.

Bennett, and R. Dolin (ed.), Principles and practice of infectious diseases,
4th ed. Churchill Livingstone, New York, N.Y.
Giurgea-Marion, L., G. Toubeau, G. Laurent, J. Heuson-Stiennon, and
P. M. Tulkens. 1986. Impairment of lysosome-pinocytic vesicle fusion in rat
kidney proximal tubules after treatment with gentamicin at low doses.
Toxicol. Appl. Pharmacol. 86:271285
Hishida, A., T. Nakajima, M. Yamada, A. Kato, and N. Honda. 1994. Roles
of hemodynamic and tubular factors in gentamicin-mediated nephropathy.
Renal Fail. 16:109116.
Kaloyanides, G. J. 1984. Aminoglycoside-induced functional and biochem-ical defects in
the renal cortex. Fundam. Appl. Toxicol. 4:930943
Klotman, P. E., and W. E. Yarger. 1983. Reduction of renal blood flow and
proximal bicarbonate reabsorption in rats by gentamicin. Kidney Int. 24:
638643
Kosek, J. C., R. I. Mazze, and M. J. Cousins. 1974. Nephrotoxicity of
gentamicin. Lab. Invest. 30:4857.
Landau, D., and K. K. Kher. 1997. Gentamicin induced Bartter-like syndrome. Pediatr.
Nephrol. 11:737740.
Laurent, G., P. Maldague, M. B. Carlier, and P. Tulkens. 1983. Increased
renal DNA synthesis in vivo after administration of low doses of gentamicin
to rats. Antimicrob. Agents Chemother. 24:586593
Levi, M., and R. E. Cronin. 1990. Early selective effects of gentamicin on
renal
brush-border
membrane
Na-Pi
cotransport
and
Na-H
exchange.
Am. J. Physiol. 258:F1379F1387.
Priuska, E. M., and J. Schacht. 1997. Mechanism and prevention of aminoglycoside
ototoxicity:
outer
hair
cells
as
targets
and
tools.
Ear
Nose
Throat J. 76:164171.
Safirstein, R., P. Miller, and T. Kahn. 1983. Cortical and papillary absorptive defects in
gentamicin nephrotoxicity. Kidney Int. 24:526533.
Sandoval, R., J. Leiser, and B. A. Molitoris. 1998. Aminoglycoside antibiotics traffic to the
Golgi
complex
in
LLC-PK1
cells.
J.
Am.
Soc.
Nephrol.
9:
167174.
Toubeau, G., G. Laurent, M. B. Carlier, S. Abid, P. Maldague, J. A. Heuson-Stiennon,
and
P.
M.
Tulkens.
1986.
Tissue
repair
in
rat
kidney
cortex
after short treatment with aminoglycosides at low doses: a comparative
biochemical and morphometric study. Lab. Invest. 54:385393.
Silverblatt, F. J., and C. Kuehn. 1979. Autoradiography of gentamicin
uptake by the rat proximal tubule cell. Kidney Int. 15:335345
Vandewalle, A., N. Farman, J. P. Morin, J. P. Fillastre, P. Y. Hatt, and J. P.
Bonvalet. 1981. Gentamicin incorporation along the nephron: autoradiographic study on
isolated tubules. Kidney Int. 19:529539.
Watanabe, M. 1978. Drug-induced lysosomal changes and nephrotoxicity in
rats. Acta Pathol. Jpn. 28:867889.

Wedeen, R. P., V. Batuman, C. Cheeks, E. Marquet, and H. Sobel. 1983.

Transport of gentamicin in rat proximal tubule. Lab. Invest. 48:212223.
Weinberg, J. M. 1986. The role of cell calcium overload in nephrotoxic
renal tubular cell injury. Am. J. Kidney Dis. 8:284291.