Halaman 1

1
Xenical 
(orlistat)
KAPSUL
R x saja
DESKRIPSI
XENICAL (orlistat) adalah inhibitor lipase untuk manajemen obesitas yang bertindak dengan
menghambat
penyerapan lemak makanan.
Orlistat adalah (S) -2-formilamino-4-metil-pentanoic acid (S) -1 - [[(2S, 3S) -3-hexyl-4-okso-
2-
oxetanyl] methyl] -dodecyl ester. Rumus empirisnya adalah C 29 H 53 NO 5 , dan
molekulernya
berat badan 495,7. Ini adalah molekul diastereomer tunggal yang mengandung empat pusat
kiral,
dengan rotasi optik negatif dalam etanol pada 529 nm. Strukturnya adalah:
HAI
HAI
HAI
HAI
N
HAI
H
H
Orlistat adalah bubuk kristal putih ke off-white. Orlistat praktis tidak larut dalam
air, bebas larut dalam kloroform, dan sangat larut dalam metanol dan etanol. Orlistat
tidak memiliki p K a dalam kisaran pH fisiologis.
XENICAL tersedia untuk pemberian oral dalam kapsul gelatin yang keras dan gelap, dengan
pencetakan biru muda. Setiap kapsul mengandung 120 mg bahan aktif, orlistat. Itu
kapsul juga mengandung bahan aktif selulosa mikrokristalin, pati natrium
glikolat, natrium lauril sulfat, povidon, dan bedak. Setiap kapsul shell mengandung gelatin,
titanium dioksida, dan FD & C Biru No.1, dengan pencetakan glasir farmasi NF,
titanium dioksida, dan FD & C Biru danau aluminium No.1.
FARMAKOLOGI KLINIS
Mekanisme aksi
Orlistat adalah inhibitor lipase yang reversibel. Ini diberikannya aktivitas terapeutik dalam
lumen
lambung dan usus kecil dengan membentuk ikatan kovalen dengan residu serin aktif
situs lipase lambung dan pankreas. Enzim yang dilemahkan tidak tersedia untuk
menghidrolisis lemak diet dalam bentuk trigliserida menjadi asam lemak bebas yang dapat
diserap dan
monogliserida. Sebagai trigliserida yang belum dicerna tidak diserap, defisit kalori yang
dihasilkan
mungkin memiliki efek positif pada pengendalian berat badan. Penyerapan sistemik dari obat
adalah karena itu
tidak diperlukan untuk kegiatan. Pada dosis terapeutik yang direkomendasikan 120 mg tiga
kali
hari, orlistat menghambat penyerapan lemak makanan sekitar 30%.
 Halaman 2
2
Farmakokinetik
Penyerapan
Paparan sistemik untuk orlistat minimal. Setelah pemberian dosis oral dengan 360 mg 14 C-
orlistat,
radioaktivitas plasma mencapai puncaknya sekitar 8 jam; konsentrasi plasma utuh
orlistat berada di dekat batas deteksi (<5 ng / mL). Dalam studi terapeutik yang melibatkan
pemantauan sampel plasma, deteksi orlistat utuh dalam plasma sporadis dan
konsentrasi rendah (<10 ng / mL atau 0,02 µM), tanpa bukti akumulasi, dan
konsisten dengan penyerapan minimal.
Bioavailabilitas absolut rata-rata orlistat utuh dinilai dalam studi dengan pria
tikus pada dosis oral 150 dan 1000 mg / kg / hari dan pada anjing jantan dengan dosis oral
100 dan
1000 mg / kg / hari dan ditemukan 0,12%, 0,59% pada tikus dan 0,7%, 1,9% pada anjing,
masing-masing.
Distribusi
In vitro orlistat> 99% terikat dengan protein plasma (lipoprotein dan albumin adalah)
protein pengikat utama). Orlistat minimal dipartisi menjadi eritrosit.
Metabolisme
Berdasarkan data hewan, ada kemungkinan bahwa metabolisme orlistat terjadi terutama di
dalam
dinding gastrointestinal. Berdasarkan studi keseimbangan massa 14 -orlistat oral pada pasien
obesitas,
dua metabolit, M1 (cincin lakton 4-anggota terhidrolisis) dan M3 (M1 dengan N-formil
bagian leusin dibelah), menyumbang sekitar 42% dari total radioaktivitas di Indonesia
plasma. M1 dan M3 memiliki cincin β-lakton terbuka dan penghambatan lipase yang sangat
lemah
aktivitas (1000 dan 2500 kali lebih kecil dari orlistat, masing-masing). Mengingat rendah ini
aktivitas penghambatan dan tingkat plasma yang rendah pada dosis terapi (rata-rata 26 ng /
mL
dan 108 ng / mL untuk M1 dan M3, masing-masing, 2 hingga 4 jam setelah dosis), metabolit-
metabolit ini
dianggap tidak penting secara farmakologis. Metabolit utama M1 memiliki a
waktu paruh pendek (sekitar 3 jam) sedangkan M3 metabolit sekunder menghilang
pada tingkat yang lebih lambat (paruh waktu sekitar 13,5 jam). Pada pasien obesitas, kondisi
mapan
kadar plasma M1, tetapi tidak M3, meningkat sebanding dengan dosis orlistat.
Eliminasi
Setelah dosis oral tunggal 360 mg 14 C-orlistat di kedua berat badan normal dan obesitas
subyek, ekskresi feses dari obat yang tidak diserap ditemukan menjadi rute utama
eliminasi. Orlistat dan metabolit M1 dan M3 juga tunduk pada ekskresi empedu.
Sekitar 97% dari radioaktivitas yang diberikan diekskresikan dalam tinja; 83% dari itu
ditemukan orlistat tidak berubah. Ekskresi ginjal total dari radioaktivitas kumulatif
adalah <2% dari dosis yang diberikan 360 mg 14 C-orlistat. Saatnya mencapai ekskresi
sempurna
(fecal plus kemih) adalah 3 hingga 5 hari. Disposisi orlistat tampaknya serupa
antara berat badan normal dan subyek obesitas. Berdasarkan data yang terbatas, paruh waktu
dari
Orlistat yang diserap dalam kisaran 1 hingga 2 jam.
 Halaman 3
3
Populasi Khusus
Karena obat diserap minimal, studi pada populasi khusus (geriatrik,
ras yang berbeda, pasien dengan insufisiensi ginjal dan hati) tidak dilakukan.
Pediatri
Konsentrasi plasma orlistat dan metabolitnya M1 dan M3 mirip dengan itu
ditemukan pada orang dewasa pada tingkat dosis yang sama. Ekskresi lemak feses harian
adalah 27% dan 7% dari
asupan makanan dalam kelompok perlakuan orlistat dan plasebo, masing-masing.
Interaksi Obat-Obat
Studi interaksi obat-obat menunjukkan bahwa XENICAL tidak berpengaruh pada
farmakokinetik
dan / atau farmakodinamik alkohol, digoksin, glyburide, nifedipine (pelepasan panjang
tablet), kontrasepsi oral, fenitoin, pravastatin, atau warfarin. Alkohol tidak mempengaruhi
farmakodinamik orlistat.
Studi Jangka Pendek Lainnya
Orang dewasa
Dalam beberapa penelitian hingga durasi 6 minggu, efek dosis terapeutik
XENICAL pada proses fisiologis gastrointestinal dan sistemik dinilai pada
berat badan normal dan obesitas. Konsentrasi plasma cholecystokinin postprandial
diturunkan setelah beberapa dosis XENICAL dalam dua penelitian tetapi tidak secara
signifikan
berbeda dari plasebo dalam dua percobaan lainnya. Tidak ada yang signifikan secara klinis
perubahan diamati dalam motilitas kandung empedu, komposisi empedu atau lithogenicity,
atau kolon
tingkat proliferasi sel, dan tidak ada pengurangan waktu pengosongan lambung yang
signifikan atau secara klinis
keasaman lambung. Selain itu, tidak ada efek pada kadar trigliserida plasma atau lipase
sistemik
diamati dengan administrasi Xenical dalam studi ini. Dalam studi 3 minggu
dari 28 sukarelawan pria sehat, XENICAL (120 mg tiga kali sehari) tidak
secara signifikan mempengaruhi keseimbangan kalsium, magnesium, fosfor, seng, tembaga,
dan
besi.
Pediatri
Dalam studi 3 minggu dari 32 remaja obesitas berusia 12 hingga 16 tahun, XENICAL (120
mg tiga
kali sehari) tidak mempengaruhi keseimbangan kalsium, magnesium, fosfor,
seng, atau tembaga. Keseimbangan besi menurun sebesar 64,7 μmole / 24 jam dan
40,4 μmole / 24 jam pada kelompok perlakuan orlistat dan plasebo, masing-masing.
Hubungan respons dosis
Sebuah model efek maksimum sederhana (E max ) digunakan untuk menentukan kurva
respons-dosis dari
hubungan antara dosis harian XENICAL dan ekskresi lemak tinja sebagai wakil dari
penghambatan lipase gastrointestinal. Kurva dosis-respons menunjukkan bagian yang curam
untuk dosis hingga sekitar 400 mg setiap hari, diikuti oleh dataran tinggi untuk dosis yang
lebih tinggi. Di
dosis lebih besar dari 120 mg tiga kali sehari, peningkatan persentase efeknya adalah
minimal.
Pediatrik
Info
Pediatrik
Info

Halaman 4
4
STUDI KLINIS
Studi epidemiologi observasional telah menjalin hubungan antara obesitas dan
lemak visceral dan risiko penyakit kardiovaskular, diabetes tipe 2, bentuk-bentuk tertentu
kanker, batu empedu, gangguan pernapasan tertentu, dan peningkatan mortalitas secara
keseluruhan.
Studi-studi ini menunjukkan bahwa penurunan berat badan, jika dipertahankan, dapat
menghasilkan manfaat kesehatan bagi
pasien obesitas yang memiliki atau berisiko mengembangkan komorbiditas terkait berat
badan. Itu
efek jangka panjang orlistat pada morbiditas dan mortalitas yang terkait dengan obesitas
belum
telah didirikan.
Efek XENICAL pada penurunan berat badan, pemeliharaan berat badan, dan berat badan
kembali dan seterusnya
sejumlah komorbiditas (misalnya diabetes tipe 2, lipid, tekanan darah) dinilai dalam
studi XENDOS 4 tahun dan dalam tujuh multisenter jangka panjang (1- hingga 2 tahun),
double-blind, uji klinis terkontrol plasebo. Selama tahun pertama terapi, the
studi durasi 2 tahun dinilai penurunan berat badan dan pemeliharaan berat badan. Selama
tahun kedua terapi, beberapa penelitian menilai penurunan berat badan dan berat badan terus-
menerus
pemeliharaan dan yang lain menilai efek orlistat terhadap berat badan kembali. Studi-studi ini
termasuk lebih dari 2800 pasien yang diobati dengan XENICAL dan 1400 pasien yang
diobati
plasebo. Mayoritas pasien ini memiliki faktor risiko dan komorbiditas terkait obesitas.
Dalam studi XENDOS, yang termasuk 3304 pasien, waktu untuk memulai diabetes tipe 2
dinilai selain manajemen berat badan. Dalam semua studi ini, perawatan dengan
XENICAL dan placebo menunjuk pengobatan dengan XENICAL plus diet dan placebo plus
diet, masing-masing.
Selama periode penurunan berat badan dan pemeliharaan berat badan, seimbang, kurangi
kalori
diet yang dimaksudkan untuk menghasilkan sekitar 20% penurunan asupan kalori dan
sediakan 30% kalori dari lemak yang direkomendasikan untuk semua pasien. Selain itu,
semuanya
pasien ditawarkan konseling nutrisi.
Hasil Satu Tahun: Penurunan Berat Badan, Pemeliharaan Berat, dan Faktor Risiko
Penurunan berat badan diamati dalam waktu 2 minggu setelah inisiasi terapi dan dilanjutkan
selama 6 sampai
12 bulan.
Data yang dikumpulkan dari lima uji klinis menunjukkan bahwa keseluruhan penurunan berat
badan rata-rata dari
pengacakan hingga akhir 6 bulan dan 1 tahun pengobatan dalam niat-untuk-mengobati
populasi adalah 12,4 lbs dan 13,4 lbs pada pasien yang diobati dengan XENICAL dan 6,2 lbs
dan 5,8 lbs pada pasien yang diobati dengan plasebo, masing-masing. Selama 4 minggu
memimpin plasebo
dalam periode penelitian, tambahan 5 hingga 6 lb berat badan juga diamati pada saat yang
sama
pasien. Dari pasien yang menyelesaikan 1 tahun pengobatan, 57% dari pasien yang diobati
dengan XENICAL (120 mg tiga kali sehari) dan 31% dari pasien yang diobati dengan
plasebo yang hilang
setidaknya 5% dari berat badan awal mereka.
Persentase pasien mencapai ≥5% dan penurunan berat badan ≥10% setelah 1 tahun dalam
lima tahun
studi multisenter besar untuk populasi yang ingin diobati disajikan pada Tabel 1.

Halaman 5
5
Tabel 1
Persentase Pasien Kehilangan ≥ 5% dan ≥ 10% Tubuh
Berat Dari Randomisasi Setelah Perawatan 1 Tahun *
Populasi Intent-to-Treat †
≥ Berat Badan 5%
≥ 10% Berat Badan
Belajar
Tidak.
XENICAL n Placebo n
p-value XENICAL n Placebo n
p-value
14119B 35,5% 110 21,3% 108 0,021 16,4% 110,5% 108 0,022
14119C 54,8% 343 27,4% 340 <0,001 24,8% 343 8,2%
340 <0,001
14149
50,6% 241 26,3% 236 <0,001 22,8% 241 11,9% 236 0,02
14161 ‡ 37,1% 210 16,0% 212 <0,001 19,5% 210 3,8%
212 <0,001
14185
42,6% 657 22,4% 223 <0,001 17,7% 657 9,9%
223 0,006
Diet yang digunakan selama tahun pertama adalah diet rendah kalori.
* Pengobatan menunjuk XENICAL 120 mg tiga kali sehari plus diet atau placebo plus
diet
† Observasi terakhir dilakukan ke depan
‡ Semua penelitian, dengan pengecualian 14161, dilakukan di pusat-pusat yang
mengkhususkan pada
mengobati obesitas dan komplikasi obesitas. Studi 14161 dilakukan dengan
dokter perawatan primer.
Perubahan relatif dalam faktor risiko yang terkait dengan obesitas setelah 1 tahun terapi
dengan XENICAL dan plasebo disajikan untuk populasi secara keseluruhan dan untuk
populasi dengan nilai abnormal pada pengacakan.
Populasi sebagai Utuh
Perubahan faktor risiko metabolik, kardiovaskular dan antropometri terkait dengan
kegemukan berdasarkan data yang dikumpulkan untuk lima studi klinis, terlepas dari risiko
pasien
status faktor pada pengacakan, disajikan pada Tabel 2. Satu tahun terapi dengan
Xenical menghasilkan perbaikan relatif dalam beberapa faktor risiko.

Halaman 6
6
Meja 2
Berarti Perubahan Faktor Risiko Dari Pengacakan
Setelah Perawatan 1 Tahun * Populasi sebagai Utuh
Faktor risiko
XENICAL
120 mg †
Placebo †
Metabolik:
Total kolesterol
-2,0%
+ 5,0%
LDL kolesterol
-4,0%
+ 5,0%
HDL-Kolesterol
+ 9,3%
+ 12,8%
LDL / HDL
-0.37
-0.20
Trigliserida
+ 1,34%
+ 2,9%
Glukosa Puasa, mmol / L
-0.04
+0.0
Puasa Insulin, pmol / L
-6,7
+5.2
Kardiovaskular:
Tekanan Darah Sistolik, mm Hg -1,01
+0.58
Tekanan Darah Diastolik, mm Hg -1,19
+0.46
Antropometrik:
Lingkar Pinggang, cm
-6,45
-4.04
Pinggiran Pinggul, cm
-5.31
-2,96
* Pengobatan menunjuk XENICAL 120 mg tiga kali sehari plus diet atau placebo plus
diet
† Intent-to-treat populasi pada minggu ke 52, data yang diamati berdasarkan data yang
dikumpulkan dari 5
studi
Populasi Dengan Faktor Risiko Abnormal di Pengacakan
Perubahan dari pengacakan mengikuti pengobatan 1 tahun dalam populasi dengan
kadar lipid abnormal (LDL ≥ 130 mg / dL, LDL / HDL ≥ 3,5, HDL <35 mg / dL) adalah
lebih besar untuk XENICAL dibandingkan dengan plasebo sehubungan dengan LDL-
kolesterol (-7.83% vs
+ 1,14%) dan rasio LDL / HDL (-0,64 vs -0,46). HDL meningkat pada kelompok plasebo
oleh
20,1% dan di grup XENICAL sebesar 18,8%. Pada populasi dengan darah tidak normal
tekanan pada awal (TD sistolik ≥ 140 mm Hg), perubahan SBP dari pengacakan
untuk 1 tahun lebih besar untuk XENICAL (-10,89 mm Hg) daripada plasebo (-5,07 mm
Hg). Untuk
pasien dengan tekanan darah diastolik ≥90 mm Hg, pasien Xenical menurun oleh -
7,9 mm Hg sedangkan pasien plasebo menurun hingga -5,5 mmHg. Insulin puasa
menurun lebih untuk XENICAL daripada plasebo (-39 vs -16 pmol / L) dari pengacakan ke 1
tahun dalam populasi dengan nilai-nilai dasar yang abnormal (≥120 pmol / L). Pengurangan
lebih besar
di lingkar pinggang untuk XENICAL vs plasebo (-7,29 vs -4,53 cm) diamati pada
populasi dengan nilai-nilai dasar yang abnormal (≥100 cm).
Efek pada Berat Badan
Tiga penelitian dirancang untuk mengevaluasi efek XENICAL dibandingkan dengan plasebo
di
mengurangi berat badan kembali setelah penurunan berat badan sebelumnya dicapai
mengikuti diet saja
(satu penelitian, 14302) atau pengobatan sebelumnya dengan XENICAL (dua studi, 14119C
dan 14185).
Diet yang digunakan selama bagian berat badan 1 tahun dari penelitian adalah berat-

Halaman 7
7
diet pemeliharaan, daripada diet penurunan berat badan, dan pasien menerima lebih sedikit
nutrisi
konseling dibandingkan pasien dalam studi penurunan berat badan. Untuk studi 14119C dan
14185, pasien
penurunan berat badan sebelumnya adalah karena 1 tahun pengobatan dengan XENICAL
dalam hubungannya dengan
diet agak hypocaloric. Studi 14302 dilakukan untuk mengevaluasi efek dari 1 tahun
pengobatan dengan XENICAL pada berat badan kembali pada pasien yang telah kehilangan
8% atau lebih dari mereka
berat badan dalam 6 bulan sebelumnya hanya dengan diet.
Dalam studi 14119C, pasien yang diobati dengan plasebo mendapatkan kembali 52% dari
berat yang mereka miliki
sebelumnya hilang ketika pasien yang diobati dengan Xenical mendapatkan kembali 26%
berat badan
mereka sebelumnya hilang (p <0,001). Dalam studi 14185, pasien yang diobati dengan
plasebo kembali
63% dari berat badan mereka sebelumnya hilang sementara pasien diobati dengan XENICAL
mendapatkan kembali 35% dari berat badan yang hilang (p <0,001). Dalam penelitian 14302,
pasien diobati dengan
plasebo mendapatkan kembali 53% dari berat badan yang sebelumnya hilang saat pasien
dirawat
dengan XENICAL mendapatkan kembali 32% dari berat badan yang hilang (p <0,001).
Hasil Dua Tahun: Kontrol Berat dan Faktor Risiko Jangka Panjang
Efek pengobatan Xenical diperiksa selama 2 tahun di empat dari lima tahun pertama
studi klinis pengelolaan berat badan yang telah dibahas sebelumnya (lihat Tabel 1). Pada
akhir
tahun 1, diet pasien ditinjau dan diubah jika diperlukan. Diet
diresepkan pada tahun kedua dirancang untuk mempertahankan berat badan pasien saat ini.
Xenical terbukti lebih efektif daripada plasebo dalam mengontrol berat badan jangka panjang
empat penelitian besar, multisenter, 2 tahun, double-blind, terkontrol plasebo.
Data yang dikumpulkan dari empat studi klinis menunjukkan bahwa 40% dari semua pasien
yang diobati dengan
120 mg tiga kali sehari XENICAL dan 24% pasien diobati dengan plasebo yang
menyelesaikan 2 tahun dari terapi yang sama memiliki ≥5% kehilangan berat badan dari
pengacakan.
Data yang dikumpulkan dari empat studi klinis menunjukkan bahwa keuntungan penurunan
berat badan relatif
antara XENICAL 120 mg tiga kali sehari dan kelompok pengobatan plasebo adalah sama
setelah 2 tahun selama 1 tahun, menunjukkan bahwa keuntungan farmakologis dari
XENICAL adalah
dipertahankan lebih dari 2 tahun. Dalam studi yang sama dikutip dalam Hasil Satu
Tahun (lihat Tabel 1),
persentase pasien yang mencapai ≥5% dan penurunan berat badan ≥10% setelah 2 tahun
ditunjukkan pada Tabel 3.

Halaman 8
8
Tabel 3
Persentase Pasien Kehilangan ≥ 5% dan ≥ 10% Tubuh
Berat Dari Pengacakan Setelah Perawatan 2 Tahun *
Populasi Intent-to-Treat †
≥ Berat Badan 5%
≥ 10% Berat Badan
Belajar
Tidak.
XENICAL n Placebo n
p-value XENICAL n Placebo n
p-value
14119C 45,1% 133 23,6% 123 <0,001 24,8% 133 6,5% 123 <0,001
14149
43,3% 178 27,2% 158 0,002 18,0% 178 9,5% 158 0,025
14161 ‡ 25.0% 148 15.0% 113 0.049 16.9% 148 3.5% 113 0.001
14185
34,0% 147 27,9% 122 0,279 17,7% 147 11,5% 122 0,154
Diet yang digunakan selama tahun 2 dirancang untuk pemeliharaan berat badan dan bukan
penurunan berat badan.
* Pengobatan menunjuk XENICAL 120 mg tiga kali sehari plus diet atau placebo plus
diet
† Observasi terakhir dilakukan ke depan
‡ Semua penelitian, dengan pengecualian 14161 dilakukan di pusat-pusat yang
mengkhususkan diri dalam
mengobati obesitas atau komplikasi obesitas. Studi 14161 dilakukan dengan primer
merawat dokter.
Perubahan relatif dalam faktor risiko yang terkait dengan obesitas setelah 2 tahun terapi
juga dinilai dalam populasi secara keseluruhan dan populasi dengan risiko abnormal
faktor pada pengacakan.
Populasi sebagai Utuh
Perbedaan relatif dalam faktor risiko antara pengobatan dengan XENICAL dan plasebo
serupa dengan hasil setelah 1 tahun terapi untuk kolesterol total, LDL-
kolesterol, rasio LDL / HDL, trigliserida, glukosa puasa, insulin puasa, darah diastolik
tekanan, lingkar pinggang, dan lingkar pinggul. Perbedaan relatif antara
kelompok perlakuan untuk kolesterol HDL dan tekanan darah sistolik kurang dari itu
diamati pada hasil tahun pertama.
Populasi Dengan Faktor Risiko Abnormal di Pengacakan
Perbedaan relatif dalam faktor risiko antara pengobatan dengan XENICAL dan plasebo
serupa dengan hasil setelah 1 tahun terapi untuk LDL dan HDL-kolesterol,
trigliserida, insulin puasa, tekanan darah diastolik, dan lingkar pinggang. Itu
perbedaan relatif antara kelompok perlakuan untuk rasio LDL / HDL dan sistolik terisolasi
tekanan darah kurang dari yang diamati pada hasil satu tahun.
Hasil Empat Tahun: Kontrol Berat dan Faktor Risiko Jangka Panjang
Dalam studi XENDOS 4-tahun double-blind, terkontrol plasebo, efek dari orlistat in
menunda onset diabetes tipe 2 dan pada berat badan dibandingkan dengan plasebo di
3304 pasien obesitas yang memiliki toleransi glukosa normal atau terganggu pada awal.
Tiga puluh empat persen dari 1.655 pasien yang diacak ke kelompok plasebo dan
52% dari 1.649 pasien yang diacak ke grup orlistat menyelesaikan 4 tahun
belajar.

Halaman 9
9
Pada akhir penelitian, rata-rata persen penurunan berat badan pada kelompok plasebo adalah
-2.75%
dibandingkan dengan -5,17% pada grup orlistat (p <0,001) (lihat Gambar 1). Empat puluh
lima persen
dari pasien plasebo dan 73% dari pasien orlistat kehilangan ≥5% dari tubuh garis dasar
mereka
berat badan, dan 21% pasien plasebo dan 41% pasien orlistat kehilangan ≥10% dari
berat badan awal mereka setelah tahun pertama pengobatan. Setelah 4 tahun
pengobatan, 28% pasien plasebo dan 45% pasien orlistat kehilangan ≥5% dari mereka
berat badan awal dan 10% pasien plasebo dan 21% pasien orlistat hilang
≥10% dari berat badan awal mereka.
Gambar 1
Berarti Perubahan dari Berat Badan Awal (Kg) Seiring Waktu
Perubahan relatif dari baseline dalam faktor risiko yang terkait dengan obesitas mengikuti 4
terapi bertahun-tahun dinilai dalam populasi penelitian XENDOS (lihat Tabel 4).

Halaman 10
10
Tabel 4
Berarti Perubahan Faktor Risiko Dari Pengacakan
Setelah Perawatan 4-Tahun *
Faktor risiko
XENICAL
120 mg †
Placebo †
Metabolik:
Total kolesterol
-7,02%
-2,03%
LDL kolesterol
-11,66%
-3,85%
HDL-Kolesterol
+ 5,92%
+ 7,01%
LDL / HDL
-0,53
-0.33
Trigliserida
+ 3,64%
+1.30
Glukosa Puasa, mmol / L
+0.12
+0.23
Puasa Insulin, pmol / L
-24.93
-15,71
Kardiovaskular:
Tekanan darah sistolik, mm Hg
-4.12
-2.60
Tekanan Darah Diastolik, mm Hg
-1,93
-0.87
Antropometrik:
Lingkar Pinggang, cm
-5,78
-3,99
* Pengobatan menunjuk XENICAL 120 mg tiga kali sehari plus
diet atau plasebo plus diet
† Populasi yang ingin diobati
Studi Pasien Dengan Diabetes Tipe 2
Sebuah studi double-blind, placebo-controlled 1 tahun pada penderita diabetes tipe 2 (N =
321) distabilkan
sulfonilurea dilakukan. Tiga puluh persen pasien yang diobati dengan XENICAL tercapai
setidaknya pengurangan 5% atau lebih besar dalam berat badan dari pengacakan
dibandingkan dengan 13%
pasien yang diobati dengan plasebo (p <0,001). Tabel 5 menjelaskan perubahan selama 1
tahun
pengobatan dengan XENICAL dibandingkan dengan plasebo, dalam penggunaan dan dosis
sulfonylurea
pengurangan serta hemoglobin HbA1c, glukosa puasa, dan insulin.

Halaman 11
11
Tabel 5
Berarti Perubahan Berat Badan dan Kontrol Glikemik Dari
Randomisasi Setelah Perawatan 1 Tahun pada Pasien dengan
Diabetes tipe 2
XENICAL
120 mg *
(n = 162)
Placebo *
(n = 159)
Statistik
Makna
% pasien yang tidak melanjutkan
dosis sulfonylurea oral
11,7%
7,5%
% pasien yang mengurangi dosis
sulfonylurea oral
31,5%
21,4%
†
Pengurangan rata-rata dalam
dosis obat sulfonylurea
-22,8%
-9,1%
†
Perubahan berat badan (lbs)
-8,9
-4.2
†
HbA1c
-0,18%
+ 0,28%
†
Glukosa puasa, mmol / L
-0.02
+0.54
†
Insulin puasa, pmol / L
-19,68
-18,02
ns
Signifikansi statistik berdasarkan pada populasi intent-to-treat, observasi terakhir dilakukan
meneruskan.
* Pengobatan menunjuk XENICAL 120 mg tiga kali sehari plus diet atau placebo plus
diet
† Secara statistik signifikan (p ≤ 0,05) berdasarkan intent-to-treat, observasi terakhir
dilakukan
meneruskan
ns tidak signifikan, p> 0,05
Selain itu, XENICAL (n = 162) dibandingkan dengan plasebo (n = 159) dikaitkan dengan
penurunan yang signifikan untuk kolesterol total (-1,0% vs + 9,0%, p≤0,05), LDL-kolesterol
(-
3,0% vs + 10,0%, p≤0,05), rasio LDL / HDL (-0,26 vs -0,02, p≤0,05) dan trigliserida
(+ 2,54% vs + 16,2%, p≤0,05), masing-masing. Untuk kolesterol HDL, ada + 6,49%
meningkat pada XENICAL dan + 8,6% peningkatan pada plasebo, p> 0,05. Tekanan darah
sistolik
meningkat +0,61 mm Hg pada XENICAL dan meningkat +4,33 mm Hg pada plasebo,
p> 0,05. Tekanan darah diastolik menurun -0.47 mm Hg untuk XENICAL dan oleh
-0,5 mm Hg untuk plasebo, p> 0,05.
Toleransi Glukosa pada Pasien Obesitas
Studi dua tahun yang termasuk tes toleransi glukosa oral dilakukan pada pasien obesitas
pasien yang sebelumnya tidak didiagnosis atau diobati untuk diabetes tipe 2 dan yang awal
mulutnya
tes toleransi glukosa (OGTT) status pada pengacakan adalah normal, gangguan, atau
diabetes.
Perkembangan dari OGTT normal pada pengacakan ke OGTT diabetes atau gangguan
setelah 2 tahun pengobatan dengan XENICAL (n = 251) atau plasebo (n = 207) adalah
dibandingkan. Mengikuti pengobatan dengan XENICAL, 0,0% dan 7,2% dari pasien
berkembang dari normal ke diabetes dan normal ke gangguan, masing-masing, dibandingkan
dengan
1,9% dan 12,6% dari kelompok perlakuan plasebo, masing-masing.

Halaman 12
12
Pada pasien yang ditemukan mengalami gangguan OGTT pada pengacakan, persentase
pasien
meningkat menjadi normal atau memburuk ke status diabetes setelah 1 dan 2 tahun
pengobatan dengan XENICAL dibandingkan dengan plasebo disajikan. Setelah 1 tahun
perawatan,
45,8% dari pasien plasebo dan 73% dari pasien Xenical memiliki oral yang normal
tes toleransi glukosa sementara 10,4% dari pasien plasebo dan 2,6% dari XENICAL
pasien menjadi penderita diabetes. Setelah 2 tahun perawatan, 50% pasien plasebo dan
71,7% dari pasien Xenical memiliki tes toleransi glukosa oral normal sementara 7,5% dari
pasien plasebo ditemukan menjadi diabetes dan 1,7% pasien Xenical ditemukan
menjadi diabetes setelah perawatan.
Onset Diabetes Tipe 2 pada Pasien Obesitas
Dalam uji coba XENDOS, dalam keseluruhan populasi, orlistat menunda onset tipe 2
diabetes sehingga pada akhir empat tahun pengobatan tingkat kejadian kumulatif
diabetes adalah 8,3% untuk kelompok plasebo dibandingkan dengan 5,5% untuk kelompok
orlistat, p = 0,01
(lihat Tabel 6). Temuan ini didorong oleh pengurangan yang signifikan secara statistik di
kejadian diabetes tipe 2 pada pasien yang mengalami gangguan glukosa
toleransi pada awal (Tabel 6 dan Gambar 2). Orlistat tidak mengurangi risiko untuk
perkembangan diabetes pada pasien dengan toleransi glukosa normal pada awal.
Efek XENICAL untuk menunda onset diabetes tipe 2 pada pasien obesitas dengan IGT
mungkin karena penurunan berat badan, dan bukan efek independen dari obat
glukosa atau metabolisme insulin. Efek orlistat pada penurunan berat badan adalah tambahan
untuk diet
dan berolahraga.
Tabel 6
Tingkat Insiden Diabetes di Tahun 4 oleh Status OGTT di
Baseline *
OGTT pada awal
Normal
Gangguan
Semua
Pengobatan
Placebo Orlistat Placebo Orlistat Placebo Orlistat
Jumlah pasien *
1148
1235
324
337
1472
1572
# orang yang terkena diabetes
Tingkat tabel kehidupan †
Persentase yang diamati
16
2,1%
1,4%
21
1,7%
1,7%
62
27,2%
19,1%
48
18,7%
14,2%
78
8,3%
5,3%
69
5,5%
4,4%
Pengurangan risiko absolut §
Meja kehidupan
Teramati
0,4%
-0,3%
8,5%
4,9%
2,8%
0,9%
Pengurangan risiko relatif ††
8%
42%
34%
p-value
0,79
<0,01
0,01
* Berdasarkan pada pasien dengan baseline dan setidaknya satu pengukuran OGTT tindak
lanjut
† Nilai disesuaikan untuk drop-out
†† Dihitung sebagai (1- rasio hazard)

Halaman 13
13
Gambar 2
Persentase Pasien Tanpa Diabetes Seiring Waktu
Studi Klinis Pediatri
Efek XENICAL pada indeks massa tubuh (BMI) dan penurunan berat badan dinilai dalam a
54-minggu multicenter, double-blind, penelitian terkontrol plasebo pada 539 remaja obesitas
(357 menerima XENICAL 120 mg tiga kali sehari, 182 menerima plasebo), berusia 12 hingga
16 tahun. Semua peserta studi memiliki BMI awal yang 2 unit lebih besar dari AS
rata-rata tertimbang untuk persentil ke-95 berdasarkan usia dan jenis kelamin. Indeks massa
tubuh adalah
parameter keampuhan primer karena memperhitungkan perubahan tinggi badan dan badan
berat badan, yang terjadi pada anak yang sedang tumbuh.
Selama penelitian, semua pasien diinstruksikan untuk mengambil multivitamin yang
mengandung lemak.
vitamin larut setidaknya 2 jam sebelum atau setelah konsumsi XENICAL. Pasien
juga dipelihara pada diet seimbang, kalori rendah yang dimaksudkan untuk diberikan
30% kalori dari lemak. Selain itu, semua pasien ditempatkan pada modifikasi perilaku
program dan menawarkan konseling latihan.
Sekitar 65% pasien di masing-masing kelompok perlakuan menyelesaikan penelitian.
Setelah satu tahun pengobatan, BMI menurun rata-rata 0,55 kg / m 2 di
Pasien yang diobati Xenical dan meningkat rata-rata 0,31 kg / m 2 di plasebo-
pasien yang diobati (p = 0,001).
Persentase pasien mencapai ≥5% dan pengurangan ≥10% dalam BMI dan berat badan
setelah 52 minggu pengobatan untuk populasi intent-to-treat disajikan pada Tabel 7.
Pediatrik
Info

Halaman 14
14
Tabel 7
Persentase Pasien dengan ≥ 5% dan ≥ 10% Penurunan
Indeks Massa Tubuh dan Berat Badan Setelah Perawatan 1 Tahun *
(Protokol NM16189)
Populasi Intent-to-Treat †
≥ 5% Menurun
≥ 10% Turun
XENICAL n Placebo dan XENICAL n Placebo n
BMI
26,5% 347 15,7% 178 13,3% 347 4,5% 178
Berat Badan 19.0% 348 11.7% 180 9.5% 348
3,3% 180
* Pengobatan menunjuk XENICAL 120 mg tiga kali sehari plus diet atau placebo plus
diet
† Observasi terakhir dilakukan ke depan
INDIKASI DAN PENGGUNAAN
Xenical diindikasikan untuk manajemen obesitas termasuk penurunan berat badan dan berat
badan
pemeliharaan bila digunakan bersama dengan diet rendah kalori. Xenical juga
diindikasikan untuk mengurangi risiko berat badan kembali setelah penurunan berat badan
sebelumnya. XENICAL adalah
diindikasikan untuk pasien obesitas dengan indeks massa tubuh awal (BMI) ≥30 kg /
m 2 atau
≥27 kg / m 2 di hadapan faktor risiko lain (misalnya, hipertensi, diabetes, dislipidemia).
Tabel 8 mengilustrasikan indeks massa tubuh (BMI) menurut berbagai berat dan tinggi
badan.
BMI dihitung dengan membagi berat dalam kilogram dengan tinggi dalam meter
kuadrat. Untuk
Misalnya, seseorang dengan berat 180 lbs dan 5'5 ”akan memiliki BMI 30.
Tabel 8
Indeks Massa Tubuh (BMI), kg / m 2 *
Berat (lb)
120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260 270 280 290 300 310 320
4'10 " 25 27 29 31 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 57 59 61 63 65 67
4'11 " 24 26 28 30 32 34 36 38 40 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65
5'0 "
23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63
5'1 "
23 25 27 28 30 32 34 36 38 40 42 44 45 47 49 51 53 55 57 59 61
5'2 "
22 24 26 27 29 31 33 35 37 38 40 42 44 46 48 49 51 53 55 57 59
5'3 "
21 23 25 27 28 30 32 34 36 37 39 41 43 44 46 48 50 51 53 55 57
5'4 "
21 22 24 26 28 29 31 33 34 36 38 40 41 43 45 46 48 50 52 53 55
5'5 "
20 22 23 25 27 28 30 32 33 35 37 38 40 42 43 45 47 48 50 52 53
5'6 "
19 21 23 24 26 27 29 31 32 34 36 37 39 40 42 44 45 47 49 50 52
5'7 "
19 20 22 24 25 27 28 30 31 33 35 36 38 39 41 42 44 46 47 49 50
5'8 "
18 20 21 23 24 26 27 29 30 32 34 35 37 38 40 41 43 44 46 47 49
5'9 "
18 19 21 22 24 25 27 28 30 31 33 34 36 37 38 40 41 43 44 46 47
5'10 " 17 19 20 22 23 24 26 27 29 30 32 33 35 36 37 39 40 42 43 45 46
5'11 " 17 18 20 21 22 24 25 27 28 29 31 32 34 35 36 38 39 41 42 43 45
6'0 "
16 18 19 20 22 23 24 26 27 29 30 31 33 34 35 37 38 39 41 42 43
6'1 "
16 17 19 20 21 22 24 25 26 28 29 30 32 33 34 36 37 38 40 41 42
DIA
IG
HT
(ft / in
)
6'2 "
15 17 18 19 21 22 23 24 26 27 28 30 31 32 33 35 36 37 39 40 41
* Faktor Konversi:
Berat dalam lbs ÷ 2.2 = berat dalam kilogram (kg)
Tinggi dalam inci × 0,0254 = tinggi dalam meter (m)
1 kaki = 12 inci

Halaman 15
15
KONTRAINDIKASI
Xenikal merupakan kontraindikasi pada pasien dengan sindrom malabsorpsi kronis atau
cholestasis, dan pada pasien dengan hipersensitivitas yang diketahui untuk XENICAL atau
untuk apapun
komponen dari produk ini.
PERINGATAN
Miscellaneous
Penyebab obesitas organik (misalnya, hipotiroidisme) harus dikeluarkan sebelum diresepkan
XENICAL.
Data awal dari studi interaksi obat XENICAL dan cyclosporine menunjukkan a
penurunan kadar plasma siklosporin ketika Xenical bersamaan dengan
siklosporin. Oleh karena itu, XENICAL dan cyclosporine tidak boleh digunakan
bersamaan. Untuk
mengurangi kemungkinan interaksi obat-obat, siklosporin harus diambil minimal 2
jam sebelum atau sesudah XENICAL pada pasien yang menggunakan kedua obat
tersebut. Selain itu, pada mereka
pasien yang tingkat siklosporinnya diukur, pemantauan lebih sering seharusnya
dipertimbangkan.
PENCEGAHAN
Umum
Pasien harus disarankan untuk mematuhi panduan diet (lihat DOSIS DAN
ADMINISTRASI). Peristiwa gastrointestinal (lihat REAKSI ADVERSE) mungkin
meningkat ketika XENICAL diambil dengan diet tinggi lemak (> 30% total kalori harian dari
lemak). Asupan lemak harian harus didistribusikan melalui tiga makanan utama. Jika
XENICAL adalah
diambil dengan salah satu makanan yang sangat tinggi lemak, kemungkinan efek
gastrointestinal
meningkat.
Pasien harus sangat terdorong untuk mengonsumsi suplemen multivitamin yang mengandung
vitamin yang larut dalam lemak untuk memastikan nutrisi yang cukup karena XENICAL
telah terbukti
mengurangi penyerapan beberapa vitamin yang larut dalam lemak dan beta-karoten (lihat
DOSIS
DAN ADMINISTRASI). Selain itu, kadar vitamin D dan beta-karoten mungkin
menjadi rendah pada pasien obesitas dibandingkan dengan subyek non-obesitas. Suplemen
seharusnya
diminum sekali sehari minimal 2 jam sebelum atau sesudah administrasi XENICAL, seperti
di waktu tidur.
Tabel 9 menggambarkan persentase pasien dewasa pada XENICAL dan plasebo yang
mengembangkan tingkat vitamin rendah pada dua atau lebih kunjungan berturut-turut selama
1 dan 2 tahun
terapi dalam studi di mana pasien sebelumnya tidak menerima vitamin
suplementasi.

Halaman 16
16
Tabel 9
Insidensi Nilai Vitamin Rendah pada Dua atau Lebih
Kunjungan Berturut-turut (Pasien Dewasa Yang Tidak Di-Noplementasi dengan
Nilai Baseline Normal - Tahun Pertama dan Kedua)
Placebo *
XENICAL *
Vitamin A
1,0%
2,2%
Vitamin D
6,6%
12,0%
Vitamin E
1,0%
5,8%
Beta karoten
1,7%
6,1%
* Pengobatan menunjukkan plasebo plus diet atau diet xenika plus
Tabel 10 mengilustrasikan persentase pasien remaja pada XENICAL dan plasebo yang
mengembangkan tingkat vitamin rendah pada dua atau lebih kunjungan berturut-turut selama
studi 1 tahun.
Tabel 10
Insidensi Nilai Vitamin Rendah pada Dua atau Lebih
Kunjungan Berturut-turut (Pediatric Pasien Dengan Baseline Normal
Nilai *)
Placebo †
Xenical †
Vitamin A
0,0%
0,0%
Vitamin D
0,7%
1,4%
Vitamin E
0,0%
0,0%
Beta karoten
0,8%
1,5%
* Semua pasien diobati dengan suplementasi vitamin sepanjang perjalanan
belajar
† Perawatan menetapkan plasebo plus diet atau diet xenika plus
Some patients may develop increased levels of urinary oxalate following treatment with