Perlindungan yang diperantarai hemin terhadap IRI tergantung pada pengaturan atas HO-1 oleh CD11b

+ F4 / 80l ginjal sel myeloid.

Untuk mengetahui apakah perlindungan terhadap IRI dilakukan dengan perlakuan awal hemin HO-1 +
sel myeloid, kami member perlakuan pada tikus HO-1M-KO dan WT baik dengan hemin (5 mg / kg) atau
saline. Dua puluh empat jam setelah pemberian hemin, tikus WT menunjukkan ekspresi HO-1 yang kuat
di dalam sel P2 ginjal sedangkan subset P1 maupun P3 meningkatkan ekspresi HO-1 mereka (Gambar
7A, B). Yang menarik, hemin juga diinduksi ekspresi HO-1 dalam subset yang sama dari sel myeloid limpa
(yaitu P2) (Gambar Tambahan S2). Sebaliknya, tidak dilakukan Induksi HO-1 pada sel myeloid ginjal dari
tikus HO-1M-KO dicatat (Gambar 7C, D). Dua puluh empat jam setelah ginjal IRI, proporsi sel HO-1 + P2
meningkat pada tikus hemin-vs tikus WT yang diberi perlakuan berupa saline tetap tidak berubah pada
tikus HO-1M-KO pada kedua kondisi (Gambar 8A-C). Bersamaan dengan itu, tikus WT yang diberi
perlakuan dengan jarum suntik menunjukkan resistensi ginjal terhadap IRI (Gambar 8D, Tambahan
Gambar S3A-C) sementara hemin tidak mempertahankan fungsi ginjal pada tikus HO-1M-KO (Gambar
8E). Hasil ini sangat mengesankan bahwa sel CD11b + F4 / 80lo (yaitu P2) adalah proteksi utama sumber
mieloid HO-1 di dalam ginjal pada IRI. Kami juga mengamati bahwa, dibandingkan dengan tikus WT, LT
tidak mendapat manfaat dari perlindungan terhadap IRI ginjal saat mereka dirawat dengan hemin 24
jam sebelum IRI (Tambahan S4A). Hal ini dapat menjelaskan dengan alel HO-1 hypomorphic di LT yang
disebabkan modifikasi dari alel Hmox1 dengan situs loxP (Tambahan S4B-D). Namun, hinomorfisme HO-
1 tidak cukup untuk memprovokasi kerentanan tertentu terhadap IRI ginjal di LT sebagaimana
dibuktikan oleh tingkat kreatinin serupa jika dibandingkan dengan tikus WT (Tambahan Gambar S5).
Kami telah menunjukkan bahwa myeloid HO-1 menengahi perlindungan terhadap IRI ginjal dan induksi
preemptifnya oleh hemin yang memberikan perlawanan yang signifikan terhadap IRI ginjal. Hal ini
kontras dengan kepercayaan secara umum dimana hanya epitel (sel tubulus) dan sel endotel yang
merupakan sumber kritikal dari HO-1 selama IRI ginjal. Hipotesis ini terutama didukung oleh kerentanan
yang parah terhadap defisiensi HO-1 pada ginjal IRI. Namun, Ferenbach DA dkk. sudah menunjukkan
bahwa telah termodifikasi secara genetic atau hemin terinduksi makrofag HO-1+, subset dari sel
myeloid, memberikan perlindungan terhadap ginjal IRI. Hasil kami sangat mendukung penelitian ini.
Sebagai tambahan Untuk penelitian sebelumnya, kami telah mengamati bahwa, sebagai respons
terhadap IRI, HO-1 myeloid yang terjadi secara alami sudah memodulasi tingkat keparahan AKI. Bahkan
jika kita menunjukkan bahwa ekspresi global HO-1 secara keseluruhan dari ginjal tidak terpengaruh,
tidak adanya myeloid HO-1 sangat kritikal pada hasil ginjal IRI. Baru-baru ini, Hull dkk. menunjukkan
bahwa HO-1 adalah regulator penting dari penyebaran sel myeloid di AKI. Namun mereka tidak
melaporkan perbedaan antara tikus LT dan HO-1M-KO dalam hal fungsi ginjal (yaitu kreatinin plasma)
atau kerusakan tubular pada hari pertama setelah reperfusi. Sebaliknya, hasil kami menunjukkan
myeloid HO-1 sebagai regulator kritis fase awal IRI (yaitu kreatinin plasma yang rendah, kerusakan
tubular, dan inflamasi dari ginjal) yang dapat mengurangi risiko AKI berat atas IRI. Dengan kesimpulan,
saat IRI berat dalam transplantasi ginjal juga meningkatkan kekebalan imunogenisitasnya, Kami mungkin
menyarankan untuk mengurangi respons inflamasi awal, induksi myeloid HO-1 bisa terjadi sebuah
mekanisme penurunan alloreaktivitas transplantasi. Penangkapan sel-siklus pada fase G2 / M dikaitkan
dengan perbaikan maladaptif dan fibrosis berikutnya pada ginjal IRI. Dalam percobaan kami, tikus HO-
1M-KO menunjukkan perbaikan ginjal yang terganggu pada IRI seperti yang disarankan oleh upregulasi
protein pengaturan siklus sel (yaitu p53, p21), potensi gangguan autofagi (yaitu akumulasi p62) dan
fibrosis intersisial awal, penanda utama CKD. Peran penghambat siklus-sel p53 / p21 dalam
pathogenesis dari AKI sangat rumit dan tetap menjadi bahan perdebatan. Misalnya, jika ekspresi p53
oleh leukosit memiliki
kurang dikenal. Namun, baik protein Wnt7b dan protein kitinase yang dikarakterkan makrofag dan
protein kitinase BRP-39 telah ditunjuk untuk mempromosikan regenerasi ginjal setelah IRI. Dengan
demikian, kita dapat berhipotesis bahwa HO-1 + CD11b + Makrofag anti-inflamasi F4 / 80lo melindungi
parenkim ginjal pada IRI dengan mensekresikan beberapa mediator yang dapat berinteraksi dengan sel
epitel ginjal.

Bahkan jika kita tidak menunjukkannya dalam percobaan kita, respon inflamasi intens yang kita amati
pada HO-1M-KO ginjal pada IRI yang dapat dijelaskan melalui polarisasi fenotipik terhadap makrofag
"M1". Dengan tidak adanya HO-1, kekurangan makrofag M2 diamati dengan kelebihan makrofag
inflamasi "M1 ".Kemudian, makrofag ini mengeluarkan mediator pro-inflamasi yang memperkuat
peradangan intrarenal dan cedera melalui interaksi dengan sel-sel residen ginjal. Oleh karena itu, kita
asumsikan bahwa HO-1, selain peran proteksi terhadap stres oksidatif pada tingkat sel, juga memainkan
peran penting dalam pengaturan awal respon imun yang diinduksi oleh ginjal IRI.

Sel HO-1 + myeloid asal yang melindungi ginjal yang terluka tetap tidak diketahui. Secara teoretis,
renoproteksi mungkin diberikan oleh kedua hal yaitu residen dan infiltasi sel HO-1 + myeloid di ginjal.
Pada laporan sebelumnya, kami menunjukkan bahwa, walaupun tanpa IRI, hemin mengatur ekspresi
HO-1 di dalam