TINJAUAN SISTEM KOMPLEKS INKLUSI; TEKNIK BARU UNTUK

MENINGKATKAN SOLUBILITAS DAN BIOAVAIBILITAS DARI OBAT DENGAN

KELARUTAN BURUK
Screening yang terkait dengan kimia kombinatorial dan sintesis paralel jumlah molekul
obat lipofilik semakin meningkat karena menyangkut masalah bioavailabilitas. Formulasi
molekul yang sulit tersebut ditingkatkan kelarutannya dengan modifikasi fisik. Untuk
modifikasi fisik seperti itu, berbagai eksipien seperti siklodekstrin, karbohidrat, hidro tropes,
gliserida poliglikolat, dan dendrimer digunakan. Hampir sepertiga dari obat-obatan dalam
pengembangan adalah tidak larut dalam air dan satu-setengah dalam uji coba karena
mempunyai profil farmakokinetik yang rendah. Obat-obatan yang kelarutan dalam airnya yang
buruk ini bersekutu dengan penyerapan obat lambat yang mengarah ke bioavailabilitas mukosa
yang tidak adekuat dan variabel serta menyebabkan toksisitas mukosa gastrointestinal. Oleh
karena itu, sebagian besar entitas kimia baru yang sedang dikembangkan saat ini dalam bentuk
sediaan padat yang berasal dari bahan yang efektif dan dapat disintesis dengan konsentrasi
plasma in-vivo.
Pemberian obat secara oral adalah cara pemberian obat yang paling sederhana dan
paling mudah, karena stabilitasnya yang lebih besar, bulk yang lebih sedikit, dosis yang akurat,
biaya produksi yang lebih murah dan proses yang mudah, bentuk sediaan oral padat memiliki
kelebihan dibandingkan bentuk sediaan lainnya. Semua obat yang kelarutan dalam airnya
kurang baik setelah pemberian oral akan tidak terserap dengan baik dan menyebabkan
penurunan efisiensi obat. Oleh karena itu, peningkatan kelarutan obat dengan demikian
ketersediaan bio oral tetap merupakan salah satu aspek yang paling menantang dari proses
pengembangan obat terutama untuk sistem pemberian obat oral.
Ada banyak pendekatan yang tersedia dan dilaporkan dalam literatur untuk
meningkatkan kelarutan obat yang mempunyai kelarutan yang kurang baik. Teknik-teknik
dipilih berdasarkan aspek-aspek tertentu seperti sifat obat yang dipertimbangkan, sifat eksipien
yang akan dipilih dan sifat bentuk sediaan yang dimaksudkan. Pendekatan-pendekatan yang
paling sering digunakan pembentukan garam, solubulisasi, pengurangan ukuran partikel,
dispersi padat, dan teknik deposisi pelarut. Namun, ada keterbatasan praktis dari teknik ini.

Siklodekstrin (CD) termasuk dalam kategori karbohidrat dan merupakan oligosakarida

siklik. CD disebut "Selulosin", ketika pertama kali ditemukan oleh A.Villiers pada tahun 1891.
F. Schardinger mengidentifikasi tiga siklodekstrin alami α, β dan γ. Dan ini disebut sebagai
"Schardinger Gula". Selama 25 tahun, antara 1911 dan 1935, Pringsheim di Jerman adalah
peneliti terkemuka di bidang ini, menunjukkan bahwa CD membentuk kompleks berair yang
stabil dengan banyak bahan kimia lainnya. CD diproduksi dari pati dengan cara konversi
enzimatik. Selama beberapa tahun terakhir, aplikasi CD diperluas ke bidang makanan, farmasi,
kimia, pertanian, dan teknik lingkungan. Karena struktur spesifik dan orientasi kelompok
hidroksil membuat CD mampu tersolubilisasi dalam media berair dan untuk mengenkapsulasi
molekul lipofilik ke dalam rongga interior.
Pendekatan Pembuatan Kompleks Inklusi

1. Metode pencampuran fisik

Campuran obat dan CD disiapkan hanya dengan triturasi mekanik. Dalam skala
laboratorium, CD dan obat dicampur bersama secara homogen dengan cara triturasi
dalam mortar dan melewati ayakan yang sesuai untuk menghasilkan ukuran partikel
yang diinginkan dalam produk akhir. Dalam skala industri, persiapan campuran
didasarkan pada pencampuran ekstensif obat dengan CD dalam mass rapid granulator
selama 30 menit. Campuran serbuk ini kemudian disimpan di dalam ruangan pada suhu
dan kondisi kelembaban yang terkontrol

2. Knead method
Metode ini didasarkan pada impregnasi CD dengan sedikit air atau larutan
hidroalkohol untuk diubah menjadi pasta. Obat ini kemudian ditambahkan ke atas pasta
dan diuleni untuk waktu yang ditentukan. Campuran diuleni kemudian dikeringkan dan
diayak jika diperlukan. Dalam penguliran/pengulenan skala laboratorium dapat dicapai
dengan menggunakan morter dan pestle. Dalam skala besar, adonan dapat dilakukan
dengan memanfaatkan alat ekstrusi dan mesin lainnya. Ini adalah metode yang paling
umum dan sederhana yang digunakan untuk menyiapkan kompleks inklusi dan
menyajikan biaya produksi yang sangat rendah.

3. Teknik co-presipitasi
Metode ini melibatkan pengendapan obat dan CD bersama dalam kompleks.
Dalam metode ini, jumlah obat yang diperlukan ditambahkan ke larutan CD. Sistem ini
disimpan di bawah agitasi magnetik dengan parameter proses yang dikontrol dan
terlindung dari cahaya. Endapan yang terbentuk dipisahkan oleh filtrasi vakum dan
dikeringkan pada suhu kamar untuk menghindari menguapnya air dari kompleks
inklusi. Moyano et al. telah mempelajari karakterisasi solid-state dan karakteristik
disolusi dari kompleks inklusi gliclazide-bete-cyclodextrin. Teknik ini menyebabkan
larutan obat-CD dalam kondisi yang sangat dekat dengan kejenuhan dan melalui
perubahan suhu yang tiba-tiba dengan penambahan pelarut organik. Hal ini diperoleh
dengan pengendapan material yang membentuk kompleks inklusi. Serbuk diperoleh
dengan rotasi atau penyaringan dengan panas sambil mengaduk larutan. Namun, karena
hasil sedikit, adanya risiko apabila menggunakan pelarut organik dan waktu yang
diperlukan lebih lama untuk persiapan dalam skala yang lebih besar, metode ini
mendapat sedikit perhatian dalam skala industri.

4. Metode evaporasi solutio/solvent

Metode ini melibatkan pelarutan obat dan CD secara terpisah ke dalam dua
pelarut yang dapat dicampur, pencampuran kedua larutan bertujuan untuk mendapatkan
dispersi molekul obat dan zat pengompleks serta untuk menguapkan pelarut di bawah
vakum untuk mendapatkan senyawa inklusi bubuk padat. Umumnya, larutan berair dari
CD hanya ditambahkan ke larutan alkohol obat-obatan. Campuran yang dihasilkan
diaduk selama 24 jam dan diuapkan di bawah vakum pada 45 ºc. Massa kering digerus
dan melewati ayakan no 16. Metode ini cukup sederhana dan ekonomis baik di
laboratorium dan produksi skala besar dan dianggap alternatif dari teknik spray drying.
5. Metode Presipitasi Netral
Metode ini didasarkan pada pengendapan senyawa inklusi dengan teknik
netralisasi yang terdiri dari pelarutan obat dalam larutan alkali seperti natrium /
amonium hidroksida dan pencampuran dengan larutan berair dari CD. Larutan jernih
yang dihasilkan kemudian dinetralkan di bawah agitasi menggunakan larutan asam
klorida sampai mencapai titik ekuivalen. Endapan putih yang terbentuk sesuai dengan
pembentukan senyawa inklusi. Endapan ini disaring dan dikeringkan. Doijad dkk. telah
mempelajari peningkatan kelarutan piroksikam melalui kompleksasi dengan beta-
siklodekstrin. Obat yang rentan asam dan basa dapat mengalami degradasi selama
proses karena keterbatasan yang terkait dengan metode ini.

6. Teknik Penggilingan / Co-grinding

Senyawa inklusi biner padat dapat dibuat dengan me-milling dan menggiling
obat dan CD dengan bantuan alat-alat mekanis. Obat dan CD dicampur secara seksama
dan campuran fisik dimasukkan dalam mesin osilasi dan digiling selama waktu yang
sesuai. Sebagai alternatif, proses ball milling juga dapat digunakan untuk preparasi
sistem biner obat-CD. Ball mill yang berisi bola dengan ukuran bervariasi dioperasikan
pada kecepatan tertentu selama waktu yang telah ditentukan, dan kemudian campuran
dikeluarkan, diayak melalui saringan 60-mesh. Teknik ini lebih unggul dari pendekatan
lain dari ekonomi serta titik pandang lingkungan di mana tidak seperti metode serupa
yang tidak memerlukan pelarut organik beracun. Metode ini berbeda dari metode
pencampuran fisik di mana pencampuran sederhana sudah cukup dalam penggilingan
dan dalam co-grinding diperlukan agar tercapai gesekan gabungan yang luas yang
berdampak pada campuran bubuk.

7. Metode Atomisasi / Spray drying

Spray-drying adalah teknik umum yang digunakan dalam farmasi untuk
menghasilkan bubuk kering dari fase cair. Aplikasi lain adalah penggunaannya sebagai
metode preservasi, meningkatkan stabilitas penyimpanan karena eliminasi air. Metode
ini merupakan salah satu metode yang paling banyak digunakan untuk menghasilkan
kompleks inklusi awal dari larutan. Campuran ini dapat melalui sistem eliminasi cepat
dan menunjukkan efesiensi tinggi dalam pembentukan kompleks. Selain itu, produk
yang diperoleh dengan metode ini menghasilkan partikel dalam kondisi terkendali yang
pada berefek meningkatkan laju disolusi obat dalam pembentukan kompleks. Vozone
dkk mengembangkan kompleks budesonide di siklodekstrin dan karakterisasi
aerodinamik partikel dari bentuk padat kompleks untuk formulasi serbuk kering
inhalasi. Interaksi yang cukup dan efisien antara obat dan CD untuk membentuk
kompleks sempurna adalah keuntungan tambahan dari metode atomisasi / pengeringan
semprot di mana sebagai tekanan termal dan hasil produk akhir rendah adalah
keterbatasan yang terkait dengan teknik ini.

8. Teknik Lyophilization / Freeze drying

Teknik lyophilization / freeze drying dianggap sebagai metode yang cocok
untuk mendapatkan bubuk berpori berupa padatan amorf dengan tingkat interaksi yang
 tinggi antara obat & CD. Di teknik ini, sistem pelarut dari larutan ini awalnya akan
melalui pembekuan primer dan pengeringan larutan yang mengandung obat & CD
dalam kondisi di bawah tekanan. Zat-zat thermolabile dapat berhasil dibuat menjadi
bentuk kompleks dengan metode ini. Keterbatasan teknik ini adalah proses dan waktu
yang lama, dan kecepatan alir produk buruk. Teknik Lyophilization / freeze drying
dianggap sebagai alternatif untuk menguapkan pelarut dalam proses pencampuran
molekul obat dan pembawa dalam pelarut umum.

9. Metode iradiasi microwave

Teknik ini melibatkan reaksi radiasi microwave antara obat dan agen
pengompleks menggunakan oven microwave. Obat dan CD dalam rasio molar
dilarutkan dalam campuran air dan pelarut organik dalam proporsi tertentu ke dalam
labu alas bulat. Campuran direaksikan untuk waktu singkat sekitar satu hingga dua
menit pada 60 ºc di oven microwave. Setelah reaksi selesai, jumlah campuran pelarut
yang memadai ditambahkan ke campuran reaksi tadi untuk menghilangkan sisa obat
bebas yang tidak terkompresi dan CD. Endapan yang diperoleh dipisahkan dengan
kertas saring whatman, dan dikeringkan dalam oven vakum pada 40 º c selama 48 jam.
Deshmukh et al. Telah mengembangkan kompleks inklusi dari ziprasidone
hydrochloride dengan beta-cyclodextrin dan hydroxypropyl beta-cyclodextrin untuk
mendesain formulasi pelarutan cepat menggunakan berbagai superdisintegrants.
Metode radiasi microwave adalah metode baru untuk preparasi skala industri karena
keuntungan utamanya waktu reaksi yang lebih singkat dan hasil produk yang lebih
tinggi

10. Teknik antisolvent superkritis

Metode ini telah diperkenalkan pada akhir 1980-an. Sejak percobaan pertama
Hannoy et al pada tahun 1879, sejumlah teknik telah dikembangkan & dipatenkan di
bidang desain partikel fluida-assisted superkritis. Dalam teknik fluidal antisolvent
superkritis, karbon dioksida digunakan sebagai anti-solvents untuk zat terlarut, tetapi
digunakan sebagai solent dengan pelarut organik. Penggunaan karbon dioksida
superkritis menguntungkan karena suhu dan tekanan kritisnya yang rendah
membuatnya cocok untuk memproses obat-obatan thermolabil. Selain itu juga tidak
beracun, tidak mudah terbakar, murah dan jauh lebih mudah untuk dihilangkan dari
bahan polimerik ketika proses selesai, bahkan apabila sejumlah kecil karbon dioksida
tetap terperangkap di dalam polimer, hal tersebut tidak menimbulkan bahaya bagi
konsumen. Proses pembentukan partikel superkritis adalah rute baru yang efisien untuk
meningkatkan bioavailabilitas senyawa aktif farmasi. Selain itu, proses cairan
superkritis baru-baru ini diusulkan sebagai metode alternatif baru untuk preparasi
kompleks drugcyclodextrin. Karbon dioksida superkritis disarankan sebagai media
kompleks baru karena sifat-sifatnya meningkatkan perpindahan massa dan
meningkatkan daya larut. Metode ini merupakan salah satu metode paling inovatif
untuk preparasi kompleks inklusi obat dengan CD dalam keadaan padat. Ini adalah
metode non-toksik karena tidak menggunakan pelarut organik, proses cepat, biaya
pemeliharaan rendah dengan hasil yang menjanjikan, tetapi membutuhkan biaya awal
yang cukup tinggi. Dalam teknik ini, pertama, obat dan CD dilarutkan dalam pelarut
yang baik kemudian larutan dimasukkan ke dalam bejana bertekanan di bawah kondisi
 superkritis, melalui nosel (disemprotkan ke cairan anti-pelarut superkritis). Ketika
larutan tersebut disemprotkan ke dalam cairan anti-pelarut superkritis, pelarut cepat-
cepat berdifusi ke dalam pelarut cairan tersebut sebagai cairan pelarut pembagi terdifusi
ke dalam anti-pelarut. Karena pelarut yang diperluas cairan superkritis memiliki daya
pelarut yang lebih rendah daripada pelarut murni, campuran menjadi jenuh yang
mengakibatkan pengendapan zat terlarut dan pelarut terbawa arus cairan superkritis

Siklodekstrin Sebagai Peningkat Permeasi

Meskipun demikian, selain berperan dalam peningkatan kelarutan, CD juga dapat
digunakan sebagai peningkat permeabilitas membran dan agen penstabil. Permeabilitas melalui
membran biologis diperkuat oleh adanya siklodekstrin. Masson melaporkan tentang sifat
peningkatan permeasi dari obat dengan daya larut air yang buruk setelah dikombinasikan
dengan CD. CD bertindak sebagai peningkat permeasi dengan membawa obat melalui liquid
barier yang berada di sebelum permukaan lipofilik membran biologis. Peningkatan kelarutan
juga dapat dicapai melalui karakteristik ganda dari CD, sehingga menghadirkan karakter yang
banyak lipofilik sebagai hidrofilik. CD juga dapat digunakan sebagai peningkat permeasi di
membran hidung bertindak dengan interaksi dengan epitel hidung dengan memodifikasi tight
junction & lipid dan kandungan protein dari membran, yang meningkatkan permeasi membran.
CD juga dapat digunakan sebagai peningkat permeasi dalam sistem distribusi obat paru.
Rifampisin merupakan antibiotik yang memiliki efektifitas bergantung pada konsentrasi, waktu
dan tingkat daya bakterisidalnya sangat terkait dengan tinggi konsentrasi relatif terhadap
konsentrasi hambat minimal. Senyawa inklusi rifampisin-CD dapat meningkatkan transportasi
paru-paru obat ketika nebulisasi dengan deposisi pulmonal yang kompatibel dan mencapai
konsentrasi obat yang diperlukan dalam lapisan epitel broncho-alveolar ketika diberikan
sebagai larutan aerosol.

KESIMPULAN
Di antara entitas kimia baru yang muncul, sebagian besar adalah obat yang larut dalam
air yang buruk yang berdampak pada bioavailabilitas dan efek terapeutik mereka. Teknik
peningkatan kelarutan juga memainkan peran penting dalam mendapatkan sifat disolusi yang
sangat baik dari obat yang larut dalam air. Peningkatan kelarutan dalam air sangat bergantung
pada metode yang kita pilih. Kompleks inklusi dengan siklodekstrin adalah teknik yang paling
unggul untuk meningkatkan kelarutan berair obat yang sulit larut. CD, bertindak sebagai
solubilizer bagi bentuk sediaan oral dan parenteral padat / cair. Sistem biner obat dan CD yang
solid mampu memodifikasi sifat fisikokimia obat-obatan seperti kelarutan, ukuran partikel,
kebiasaan kristal, ketahanan termal, dan pembentukan bentuk amorf sehingga dapat sangat
larut dalam air. CD memiliki sifat sangat larut dalam air, menjadikan mereka menjadi mampu
untuk meningkatkan laju disolusi dan ketersediaan biologis dari obat-obatan yang sulit larut.
Permeasi obat yang tidak larut melalui berbagai membran biologis juga dapat ditingkatkan
dengan preparasi senyawa inklusi obat-CD.