Nama :Febrina Fatima Safitry

NIM :22010316140030
TUGAS FARMAKOTERAPI SARAF, ENDOKRIN, INFEKSI, DAN TUMOR.

MEKANISME LITHIUM DALAM PENGOBATAN BIPOLAR DISORDER

Lithium pertama kali digunakan pada abad kesembilan belas sebagai “profilaksis”
jangka panjang pada terapi Bipolar Disorder (BD) untuk mencegah timbulnya episode manic
dan depresi. Dalam prosesnya, tingkat peresepan lithium mengalami penurunan progresif
karena meningkatnya keraguan pada efikasi evidence-basednya karena studi sebelumnya pada
lithium tidak memenuhi standar penelitian yang lebih baru, bersamaan dengan kekhawatiran
tentang kemungkinan toksisitas fatal. Namun, penelitian terbaru dengan desain yang dianggap
lebih valid, seperti uji double-blind randomized controlled dan meta-analisis, dan berdasarkan
kriteria diagnostik kontemporer seperti Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental,
Edisi ke-4 (DSM-IV) dan Statistik Internasional Klasifikasi Penyakit dan Masalah Kesehatan
Terkait, Revisi ke-10 (ICD-10), telah membuktikan lithium sekali lagi efektif dalam
pengobatan BD. Lithium sekarang dianggap sebagai pengobatan pilihan untuk profilaksis
jangka panjang dari episode baru, dianggap sebagai satu-satunya zat yang mencegah episode
depresi baru dan manik baru. Juga, lithium adalah satu-satunya obat dengan kemanjuran anti-
bunuh diri pada BD.
Meskipun mekanisme spesifik lithium dalam regulasi mood stabilizer belum
diklarifikasi, efek mood stabilizer lithium baru-baru ini diduga kuat berasal dari aksi lithium
pada target seluler dan efek neuroprotektif yang dimilikinya. Berikut ini merupakan beberapa
teori dari mekanisme aksi lithium:

1. Elektrolit, membran transport, membran potensial.

Pada beberapa penelitan awal pada pasien BD, ditemukan kenaikan natrium residual
selama terjadinya episode depresi, dan tercapainya kadar natrium normal kembali selama
penggunaan lithium.

Studi lain mengukur efek lithium terhadap rangsangan neuron (dan otot) yang
menunjukkan bahwa lithium dapat menurunkan potensial membran istirahat dan
mengurangi rangsangan neuron.

Lithium mengurangi kadar natrium (dan kalsium) intraseluller, terutama pada neuron
yang overaktif melalui kanal ion natrium. Efek lithium terhadap Na+, -K+, dan ATPase
ditemukan berkaitan dengan pengaruh reduksi lipid peroksidasi. Lithium juga
mempengaruhi transporter membran lain, seperti transport kolin, yang mengakibatkan
peningkatan kolin dan asetilkolin di intraseluler.

2. Persinyalan Monoaminergic

Lithium memiliki efek yang signifikan pada beberapa neurotransmiter. Dalam

penelitian pada hewan, lithium telah terbukti meningkatkan transmisi serotonin dengan
berbagai mekanisme termasuk peningkatan sintesis serotonin, peningkatan penyerapan
triptofan, peningkatan pelepasan serotonin (kemungkinan dengan menghambat reseptor
5HT1A presinaptik) dengan aktivasi 5HT1A pascasinapsik dan penurunan regulasi
reseptor 5HT2. Efek serotonergik litium diduga bertanggung jawab atas efek anti-bunuh
diri dan antiagresifnya, serta berkontribusi pada terapi kombinasi antidepresan.

3. Neurotransmiter lain

Hal ini erat kaitannya dengan sistem glutaminergic, lithium menunjukkan beberapa aksi
yang saling berhubungan. Pemberian akut lithium meningkatkan pelepasan gltamat,
blokade reuptake glutamat, dan menstimulasi reseptor NMDA dengan mekanisme
antagonis kompetitif dengan ion Magnesium (mekanisme ini memerlukan konsentrasi
terapetik lithium yang lebih tinggi.), namun setelah beberapa hari efek tersebut akan
mengalami keterbalikkan dan lithium akan menurunkan kosentrasi glutamat di sinaps
dengan menaikkan dan menstabilkan reuptakenya.

Secara keseluruhan, efek dari lithium pada NT adalah stimulasi penghambatan

transmisi (dan inhibisi persinyalan rangsang).

4. Sistem Second Messenger

Lithium memiliki efek yang kuat pada berbagai komponen kaskade persinyalan
intraseluler. Studi awal dilakukan untuk meneliti protein G dan jalur persinyalan protein
kinase A (PKA), termasuk efek lithium pada adenilat siklase (AC). AC berada dibawah
regulasi protein G yang secara luas dikategorikan sebagai stimulator protein G (Gs) atau
inhibitor protein G (Gi). Lithium menginhibisi baik Gi dan Gs, dan dengan demikian
mengurangi amplitudo persinyalan. Aktivasi persinyalan protein G bersamaan dengan
persinyalan reseptor diputus oleh kompleks β-arrestin melalui pemisahan protein G dari
reseptor. AC menghasilkan cAMP yang mengaktifkan PKA, yang mengarah pada regulasi
sejumlah proses seluler termasuk faktor transkripsi seperti cAMP. Lithium menghambat
AC dan PKA, khususnya aktivitas stimulasi calmodulin dan forskolin, dengan sedikit atau
tanpa efek pada aktivitas basal. Efek akut dapat dimediasi oleh kompetitif dengan (dan
dibalikkan oleh) Mg2 +, tetapi bukan efek kronis.

Selain itu, lithium dikenal menghambat guanylate cyclase (dan cyclic guanosine
monophosphate (cGMP) level) serta mengurangi produksi oksida nitrat (NO). Serupa
dengan sistem pengaturan lainnya, efek lithium pada jalur cGMP / NO tidak bekerja dalam
isolasi, dan itu mungkin mempengaruhi pensinyalan monoaminergic, menambah peran
neuroprotektifnya.

5. Faktor Transkripsi

Efek transduksi sinyal biasanya mengarah pada regulasi aktivitas transkripsi melalui
aktivator protein 1 (AP1, kompleks faktor transkripsi Juni dan fos) atau CREB. Regulasi
mereka mengarah pada perubahan ekspresi gen beberapa jalur. Misalnya CREB
meningkatkan ekspresi faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) dan limfoma
sel b-anti-apoptosis 2 (bcl-2), dan mengurangi ekspresi protein tumor p53 (p53) dan
protein X yang terkait bcl-2 (BAX) ) keduanya bertindak sebagai faktor pro-apoptosis.
Pada gilirannya, CREB diatur, antara faktor-faktor lain, oleh GSK3 dan oleh PKA / cAMP.
Pemejanan lithium kronis menghasilkan penurunan ekspresi gen yang diarahkan oleh
CREB dan mengurangi fosforilasi CREB. Selain itu, stres telah terbukti meningkatkan
transkripsi yang dimediasi CREB dan efek ini juga diblokir oleh lithium.

6. Regulasi Kalsium Intraseluler

Kalsium memainkan banyak peran dalam neuron. Ia bertindak sebagai pembawa pesan
kedua dalam sel tubuh, memicu pelepasan neurotransmitter di terminal presinpatik,
mempertahankan periodisitas neuron, dan berperan dalam sinaptogenesis, plastisitas, dan
kematian sel. Selama depolarisasi membran, kalsium memasuki sel melalui beberapa
mekanisme berbeda dari kedua ruang ekstraseluler dan situs intra seluler (retikulum
endoplasma) melalui gated voltage, ligand gated, reseptor dan kanal store operated. Hal
tersebut diatur oleh lithium, antara lain melalui reseptor NMDA atau efek downstream IP3.
Kelainan kalsium pada BD dan peran mood stabilizer dalam mengatur homeostasis
kalsium telah dilaporkan berhubungan erat.

7. Glikogen Sintase Kinase

GSK3 adalah enzim penting di persimpangan berbagai sistem pensinyalan. Ini

dihambat oleh lithium dalam konsentrasi terapeutik, dan penghambatan ini menyebabkan
beberapa efek farmakologis; GSK3 telah dikenal untuk mengatur ekspresi gen,
perkembangan embrionik, kelangsungan hidup neuron, dan ritme sirkadian. Target
hilirnya bermacam-macam termasuk: pensinyalan ionotropik glutamat, berbagai faktor
transkripsi, dan jalur integrasi situs tanpa-terkait (Wnt) / jalur catenin β. Pensinyalan Wnt
berperan dalam proses struktural otak seperti perkembangan saraf, pembentukan sinaps,
dan plastisitas neuron. Hanya sedikit yang diketahui tentang kemungkinan pengaturan
silang GSK3 dan mediator kunci lain dari tindakan lithium, yaitu Na + -K + ATPase. Salah
satu mekanisme yang diusulkan melibatkan regulasi baik oleh serum-dan glucocorticoid-
inducible-kinase-1 (SGK1). SGK1 kemungkinan terlibat dalam pengurangan neurogenesis
yang dimediasi glukokortikoid dan data terbaru menunjukkan perannya dalam depresi dan
respons stres. Aktivitas GSK3 tunduk pada regulasi penghambatan oleh protein kinase B
(Akt) yang dengan sendirinya diaktifkan oleh lithium dan tidak jelas apakah efek lithium
pada GSK langsung atau tidak langsung. Misalnya, telah diusulkan bahwa lithium
menghambat GSK3 dengan bersaing dengan Mg2 +, tetapi efek seperti itu akan
membutuhkan lebih tinggi daripada tingkat terapi Li. Dengan demikian, penghambatan
tidak langsung dengan meningkatkan fosforilasi residu serin terminal-N dari GSK3 lebih
mungkin. Fungsi GSK3 juga menghubungkan ke aktivitas CREB yang dihambat oleh
GSK3 (dan penghambatan dilemahkan oleh lithium). Aktivasi akt mengarah pada
pengurangan mekanisme apoptosis dan efek ini dimediasi oleh β-arrestin. Selanjutnya,
jalur GSK3 / Akt diatur oleh dopamin dan serotonin dan beberapa efek ini kemungkinan
dimediasi oleh kompleks β-arrestin.
Sumber:
Alda M. (2015). Lithium in the treatment of bipolar disorder: pharmacology and
pharmacogenetics. Molecular psychiatry, 20(6), 661-70.
Eunsoo Won dan Yong-Ku Kim. (2017). An Oldie but Goodie: Lithium in the Treatment of
Bipolar Disorder through Neuroprotective and Neurotrophic Mechanisms. International
Journal of Molecular Science. 18, 1-17.