TIMOTHY M.

POLUAN
18014101080
FAKULTAS KEDOKTERAN UNSRAT
BAGIAN PSIKIATRI
MASA KKM (PJJ): 06 JULI – 19 JULI

TRANSLATE BUKU HAL. 91 -100

KAPLAN & SADOCK’S COMPREHENSIVE TEXTBOOK PSYCHIATRI
EIGHT EDITION
91

GAMBAR 1.8-3 Pengaturan siklik guanosin monofosfat sistem GMP lokal). Berbeda dengan adenosin monofosfat
siklik (CAMP) pembentukan, yang diatur oleh protein G, sintesis GMP siklik via guanylyl cyclase distimulasi oleh
nitric oxide. Melampaui titik ini dalam pathway, cyclic GMP meniru CAMP karena ia bertindak dengan
menstimulasi kognitifnya kinase, protein kinase G.

Cyclic Guanosine Monophosphate (CGMP). Tambahan untuk CAMP. nukleotida siklik lain,
siklik guanosin monofosfat (CGMP), telah diidentifikasi sebagai pembawa pesan kedua yang
diatur oleh stimulasi reptoreptor neurotransmitter. Penemuan protein kinase yang bergantung
pada CGMP menunjukkan bahwa kedua sistem nukleotida siklik tersebut mengikuti cetak biru
yang serupa. Namun, penelitian selanjutnya telah mengungkapkan perbedaan yang nyata antara
sistem ini. Hubungan antara aktivasi reseptor neurotransmitter dan stimulasi guanylyl cyclase
tidak dimediasi secara langsung melalui kopling G-protein. Sebaliknya, bukti yang tersedia
menunjukkan bahwa peningkatan kalsium intraseluler memicu peningkatan produksi oksida
nitrat, yang pada gilirannya. mengaktifkan guanylyl cyclase (Gbr. 1.8-3). Demonstrasi bahwa
gas dapat bertindak sebagai pembawa pesan kedua mengaburkan perbedaan semantik antara
kurir ekstraseluler dan intraseluler, karena oksida nitrat mampu menyebar baik di dalam sel
maupun di seluruh sel sel untuk bertindak dalam sel tetangga. Oleh karena itu, oksida nitrat
memiliki kemampuan untuk bertindak dalam mode parakrin untuk memengaruhi senyawa dalam
lingkup difusi.
Studi dari sistem CGMP telah menggarisbawahi prinsip umum bahwa mengatur
degradasi rasul kedua adalah cara yang kuat untuk memodulasi aktivitas jalur pensinyalan
intraseluler. Salah satu tindakan CGMP yang paling dipahami adalah peran kuncinya dalam
memediasi respons sel phoioreceptor terhadap cahaya. Dalam gelap, kadar CGMP dalam sel-sel
ini tinggi; aktivasi rhodopsin oleh cahaya memicu penurunan cepat kadar CGMP. Efek cahaya
ini dimediasi oleh aktivasi fosfodiesterase yang menghidrolisis CGMP menjadi GMP, bukan
dengan menekan sintesis CGMP. Dengan demikian, menghubungkan stimulasi rhodoposa
dengan aktivasi fosfodiesterase memungkinkan cahaya untuk menghasilkan penurunan cepat
dalam tingkat CGMP dan meminimalkan keterlambatan dalam persepsi visual. Sebaliknya, obat
yang memblokir CGMP phosphodi-esterase memberikan cara yang nyaman untuk meningkatkan
kadar CGMP, seperti yang dibuktikan oleh mode aksi obat anti-impotensi, seperti sildenafil
(Viagra), yang mengerahkan efek vasodilatory mereka dengan memblokir CGMP
phosphodiesterase dalam otot polos Dengan demikian, kelas obat ini menggambarkan efek yang
mengesankan yang dapat dicapai dengan menargetkan jalur pensinyalan intraseluler.
Analisis peran CGMP dalam fototransduksi juga menyanggah dogma yang sebelumnya
dipegang bahwa semua aksi nuklei siklik-Olida dimediasi melalui protein kinase yang sesuai.
Dalam sistem ini, CGMP bertindak secara langsung mengikat ke saluran ion membran.dengan
demikian, konsep penting yang muncul dari studi ini adalah itu. meskipun konase protein
memainkan peran sentral dalam jalur pensinyalan intraneuronal, kurir kedua dapat menfungsikan
fungsi sel melalui cara lain. Dalam nada yang sama, penting untuk menunjukkan bahwa
fosforilasi bukan satu-satunya modifikasi posttranslasional yang dapat digunakan untuk
menginduksi perubahan dinamis dalam lokalisasi atau fungsi protein. Studi terbaru
menunjukkan bahwa oksida nitrat juga dapat memberikan efeknya dengan S-nitrosilasi residu
sistein, di samping efek klasiknya pada produksi CGMP. Meskipun studi S-nitrosilasi masih
dalam masa pertumbuhan, bukti yang ada menunjukkan bahwa modifikasi pasca-translasi ini
merupakan metode penting dalam memodifikasi fungsi protein.
Karakterisasi Sistem Phosphoinositide dari reseptor neurotransmiter yang digabungkan
dengan sistem CAMP mengungkapkan bahwa ada banyak reseptor yang tidak bertindak melalui
jalur messenger kedua ini. Perbedaan ini menimbulkan minat pada kemungkinan keberadaan
sistem messenger kedua lainnya yang beroperasi secara paralel dengan sistem CAMP. Lini
penelitian ini mulai membuahkan hasil di awal 1980-an dengan munculnya pandangan yang
koheren tentang sistem messenger kedua phosphoinosiide (PI). Sistem ini paralel dengan banyak
aspek dari sistem CAMP tetapi juga semua (Gbr. 1.8-4). Stimulasi reseptor neurotransmitter
digabungkan melalui protein G, untuk aktivasi enzyne penghasil messenger kedua.
phospholipase C. Enzim ini membelah fosfatidylinositol bisphos-Sett phate (PIP,). fosfolipid
yang mengandung inositol yang terletak di plasına menmbrane menjadi dua pengirim pesan
kedua, diacylglveerol dan inositol trifosfat (IP3). Jadi. aktivasi reseptor neurotransmitter terkait
dengan sistem PI menghasilkan sepasang sinyal pesan kedua yang dapat mempengaruhi proses
seluler melalui jalur yang berbeda. via Karena efek CAMP dimediasi untuk sebagian besar
aktivasi protin kinase, umumnya diasumsikan bahwa masing-masing utusan kedua ini bertindak
dengan cara yang sama. Ini ternyata benar untuk diasilgliserol. yang mengaktifkan protein
kinase C, tetapi tidak untuk IP3. Sebaliknya, IP3 bertindak seperti pemancar intraseluler.
Kerjanya pada IP3 reseptor yang terletak di wajah sitoplasma organel intraseluler yang
menyimpan kalsium. Mengikat IP3 ke pemicu reseptornya
GAMBAR 1.8-4 Pengaturan sistem phosphrinositide (PI). Dalam sistem ini, stimulasi reseptor neurotransmitter
mengarah, melalui C-protein, untuk mengaktifkan fosfolipase C. Enzim ini membelah membran fosfolipid,
nhosphatidylinositol biphosphate (PIP2), menjadi dua pembawa pesan kedua, inositol trisphosphate (IP 3 i dan
diacylglycerol (DAG). IP, melepaskan kalsium dari toko intraseluler: DAG merangsang protein kinase C.

92
pelepasan kalsium dari toko-toko intraseluler ini. Kalsium, pada gilirannya, Apakah utusan
kedua dalam dirinya sendiri. Meskipun dapat memengaruhi beberapa protein target secara
langsung, seperti yang terlibat dalam memicu pelepasan neotrransmitter, lingkup pengaruhnya
sangat besar karena dihubungkan dengan calmodulin, protein pengikat kalsium kecil yang ada di
mana-mana. Calmodulin yang terikat dengan kalsium mampu mengaktifkan kinase, seperti
kalsium / kinase yang bergantung pada kalmodulin, serta fosfatata, termasuk kalsineurin.
Dengan cara ini, ia mampu mengatur banyak proses intraseluler mulai dari aktivitas saluran ion
hingga ekspresi gen. Penjelasan peran IP, dalam membebaskan kalsium dari simpanan
intraseluler mengungkapkan bahwa regulasi kalsium sitoplasma lebih kompleks daripada yang
sebelumnya dihargai. Dengan demikian, sebagai tambahan pada cintry-nya dari cairan
ekstrakeluler melalui saluran ion membran plasma, kalsium juga dapat dilepaskan dari
penyimpanan intraseluler oleh reseptor permukaan sel yang terkait dengan sistem Pl. Perlu
dicatat bahwa lithium (Eskalith) memainkan peran penting dalam penemuan sistem messenger
kedua PI. Telah dicatat dalam penelitian yang bertujuan mendefinisikan efek lithium pada
sistem saraf pusat (CNS) bahwa lithium menyebabkan decrcase sederhana dalam konsentrasi
inositol, gula yang terkait erat dengan glukosa yang digunakan dalam sintesis PI membran.
Dalam mengejar dasar untuk efek ini, para peneliti mencatat bahwa lithium adalah penghambat
efektif fosfatase yang mengubah inositol fosfat menjadi inositol. Lithium kemudian dapat
digunakan untuk meningkatkan akumulasi inositol fosfat, menyediakan cara yang nyaman untuk
mengukur aktivasi sistem Pl. Dengan menggunakan lithium dengan cara ini, para peneliti dapat
mendeteksi keadaan IP3
Penemuan bahwa litium menghambat degradasi inositol fosfat menjadi inositol bebas
yang diperlukan untuk mengisi kembali inositol fosfolidid telah mendorong hipotesis bahwa
penipisan inositol dan rundown selanjutnya dari siklus Pl dapat mendasari tindakan terapi
lithium. Pandangan ini telah ditantang oleh penelitian pada hewan yang menunjukkan bahwa
kadar inositol di otak tidak terpengaruh oleh konsentrasi lithium dalam rentang terapeutiknya.
Namun, penelitian terbaru telah memperbarui minat dalam hipotesis ini, karena lithium, bersama
dengan agen penstabil suasana hati lainnya, memberikan efek umum pada pertumbuhan aksonal
in vitro yang dibalik dengan pengobatan dengan inositol.
Kopling Langsung antara Protein G dan Saluran Kanal Penjelasan sistem pesan kedua
CAMP, CGMP, dan PI memfokuskan perhatian pada pentingnya molekul pembawa pesan kedua
yang difus dalam jalur pensinyalan intraseluler. Intinya, zat-zat ini bertindak sebagai
neurotransmiter intraseluler. Alih-alih dilepaskan dari situs presinaptik dan berdifusi melintasi
celah sinaptik untuk bertindak pada situs reseptor pada sisi postsinaptik, mereka berdifusi dari
situs pembentukan mereka pada permukaan sitoplasma membran plasma untuk bertindak pada
reseptor mereka di dalam sel. Sebagai contoh, CAMP, CGMP, dan diacylglycerol bertindak atas
kinase masing-masing; IP3 bertindak sebagai agonis untuk IP3 reseptor, saluran ion ligan-gated.
Namun, tidak semua aksi protein G dimediasi oleh pembawa pesan kecil, difus kedua. Dalam
banyak situasi penting, protein G sendiri menghubungkan aktivitas reseptor neurotransmitter
langsung ke saluran ion, memotong perantara.
Contoh-contoh penting dari jenis pengaturan ini yang disediakan oleh reseptor opiat:
yang memediasi analgesia dan reseptor muskarinik yang terlibat dalam memperlambat jantung
secara vagal. Karena reseptor ini bekerja melalui G, untuk menghambat adenylyl cyclase,
diasumsikan bahwa mereka mengatur saluran ion dengan menurunkan kadar CAMP. Namun,
teori ini hancur oleh eksperimen di mana pemulihan konsentrasi CAMP tidak efektif dalam
membalikkan hasil ini. Selain itu, studi penjepitan patch telah digunakan untuk membedah peran
utusan kedua difusible dalam responscs ini. Dengan menggunakan pendekatan ini, seseorang
dapat menilai

GAMBAR 1.8-5 Pengaturan saluran ion oleh reseptor berpasangan G-protein. Tidak semua efek
nukleotida siklik dimediasi oleh protein kinase. Seperti yang ditunjukkan pada panel atas, protein G dapat langsung
menghubungkan reseptor neukransmitter ke saluran ion. Konfigurasi ini mendasari regulasi saluran kalium yang
memperlambat jantung sebagai respons terhadap stimulasi vagal reseptor kolinergik niuscarinic. Sebagai alternatif,
nukleotida siklik dapat secara langsung mempengaruhi saluran ion dengan cara yang tidak tergantung kinase, seperti
yang diilustrasikan pada panel tengah. Jalur konvensional yang bergantung pada kinase ditunjukkan pada panel
bawah. Jenis pengaturan ini memediasi kemampuan stimulasi simpatis yang terkenal untuk mempercepat jantung
melalui aktivasi reseptor B-adrenergik. AMP siklik, adenosin monofosfat siklik; PKA, protein kinase A .

apakah saluran dalam tambalan diatur oleh ligan yang ditambahkan ke permukaan luar tambalan
atau ke membran sel di luar tambalan (Gbr. 1.8-5). Jika messenger kedua difusibel terlibat,
aplikasi agonis reseptor pada membran sel di luar patch harus efektif, karena sinyal akan
disampaikan melalui messenger seluler yang dapat berdifusi dari reseptor ke saluran ion.
Namun, dalam sistem ini, ligan reseptor hanya efektif jika diterapkan langsung ke permukaan
luar tambalan, memberikan bukti kuat bahwa pembawa pesan kedua yang difusi tidak terlibat.
Studi selanjutnya mengkonfirmasi bahwa G, memediasi regulasi saluran ion melalui interaksi
langsung dengan saluran, suatu mekanisme yang banyak digunakan dalam sistem saraf. Temuan
ini menggarisbawahi konsep bahwa kaskade pensinyalan intraseluler telah berevolusi dengan
cara-cara yang meningkatkan keserbagunaannya. Meskipun versi klasik kaskade CAMP
melibatkan regulasi target efektor melalui aktivasi PKA, sekarang jelas bahwa, seperti yang
ditemukan untuk CGMP, CAMP juga dapat secara langsung mengatur aktivitas saluran ion tanpa
bekerja melalui PKA. Lebih lanjut, seperti dijelaskan di atas, CAMP sendiri juga dapat dibuang,
karena protein G dapat mengatur aktivitas saluran ion secara langsung tanpa bertindak melalui
CAMP atau messenger kedua yang dapat difusi. Dengan demikian, masing-masing komponen
utama jalur pensinyalan ini dapat bertindak berdasarkan target efektor sendiri dan merekrut
komponen hilir dari kaskade pensinyalan.
Kegulasi Fungsi G-Protein Karena protein G memainkan peran sentral dalam menghubungkan
aktivasi reseptor dengan jalur pensinyalan intraseluler, tidak mengherankan bahwa di sana:
keluarga protein intraseluler disebut regulator pensinyalan G-protein. atau protein RGS, yang
mengatur aktivitas mereka. Mereka bertindak dengan mempercepat aktivitas GTPase protein G
dan dengan demikian mengurangi durasi keadaan aktif. Anggota keluarga RGS diperkirakan
bertindak pada subkelompok protein G yang berbeda. Seperti
93
contoh, RGS2 berinteraksi dengan protein G yang memasangkan reseptor ke fosfolipase C. Ciri
yang menarik dari RGS2 adalah bahwa ekspresinya Pi meningkat dengan cepat oleh aktivitas
neuron dan, dengan demikian, dianggap sebagai mekanisme umpan balik untuk memodulasi
aktivasi sistem Pls. menyediakan pro Studi terbaru juga menunjukkan bahwa tikus dengan
kegetasan ditargetkan gen pengkodean perubahan tampilan RGS2 dalam agresi d anxicty.
Dengan demikian, temuan ini menunjukkan bagaimana protein RGS dapat memiliki dampak
besar pada perilaku. Anggota lain dari keluarga ini, RGS9, diperkaya dengan tabah di striatum,
area otak yang memungkinkan persarafan dopamin Innervasi. Distribusi heterogen dari RGS
Camily Fteins menjadikannya target yang menarik, karena obat yang memengaruhi isofomis
individual dapat memberikan efek yang sangat sclective. Tentu saja, pengembangan selektif
untuk subtipe reseptor individu (misalnya, subtipe reseptor serotonergik atau serotonergik) telah
menjadi strategi yang efektif untuk mengembangkan novel dan agen terapi yang ditingkatkan.
Dalam nada yang sama, upaya saat ini dan di masa depan untuk mengeksploitasi heterogenitas
dalam jalur sinyal intrancuronal kemungkinan akan berguna juga.
Pendekatan ini akan berlaku tidak hanya untuk protein RGS, tetapi juga 1o berbagai
protein pensinyalan intraseluler. Banyak langkah kunci dalam jalur ini dimediasi oleh keluarga
protein, dan bukan hanya satu perwakilan. Sebagai contoh, ada sembilan bentuk adenylyl
cycłase dan lebih dari selusin gen. mengkodekan fosfodiesterase. Masing-masing memiliki pola
ekspresi dan regulasi yang berbeda. Kemampuan untuk mengembangkan obat yang
menargetkan subtipe individu secara selektif dicontohkan oleh sildenafil aini terkait obat anti-
impotensi, yang secara efektif menghambat tipe V phosphodiesterase, suatu isoform yang
terkonsentrasi pada otot polos pembuluh darah. Agaknya, keluarga protein ini telah berevolusi
untuk membantu mengatur regulasi. selektivitas, dan aktivitas komponen pensinyalan spesifik
untuk kebutuhan selisih jenis sel yang berbeda. Upaya Nature untuk memperluas fleksibilitas
jalur pensinyalan ini dengan menghasilkan isoform multi-komponen komponen jalur pensinyalan
dapat dimanfaatkan untuk menghasilkan obat yang memiliki tingkat selektivitas tinggi.
Fosforilasi Tirosin Protein kinase yang terlibat dalam jalur messenger kedua yang dibahas di
atas bertindak secara eksklusif pada residu serin atau treonin. Akibatnya, diasumsikan bahwa
semua protein kinase menargetkan residu ini, karena hampir 99 persen dari semua gugus fosfat
yang tergabung dalam protein terkait dengan asam amino ini. Dengan demikian, cukup
mengejutkan bahwa tingkat fosforilasi yang tampaknya dapat diabaikan pada residu tyrosıne
mencerminkan aksi dari serangkaian jalur pensinyalan yang berbeda (Gbr. 1.8-6). Meskipun,
dari sudut pandang kuantitatif, fosforilasi tirosin dikerdilkan oleh fosforilasi pada residu serin
dan treonin, jalur pensinyalan tirosin kinase telah muncul sebagai memainkan peran yang sangat
penting dalam pensinyalan intranuronal. Sebagai contoh, faktor pertumbuhan saraf dan anggota
lain dari keluarga neurotrophin bertindak melalui reseptor permukaan sel yang merupakan tirosin
kinase. Pengikatan neurotrofin ke bagian ekstraseluler dari reseptor ini mengarah ke aktivasi
domain kinase lyrosine yang terletak di bagian sitoplasma dari protein transmembran ini. Karena
neurotrofin memiliki struktur dimer, ikatannya dengan bagian ekstraseluler dari reseptornya
menyatukan dua molekul reseptor. Kedekatan ini memungkinkan domain sitoplasmik tirosin
kinase mereka memfosforilasi satu sama lain pada residu tirosin. Modifikasi siniple dari ekor
sitoplasma ini mengubahnya menjadi magnet untuk berbagai protein pensinyalan yang disatukan
bersama di permukaan bagian dalam membran. 1 pengaturannya memicu beberapa aktivitas.
kaskade pensinyalan divergen yang berasal dari nidus ini. Salah satu cabang ini mengarah pada
stimulasi sistem PI Melalui interaksi langsung dengan isoform fosfolipase C tanpa memerlukan
aktivasi protein G. Jadi. baik neurotransmitter dan Tactor pertumbuhan dapat mengakses jalur
intraseluler ini. Selain itu
GAMBAR 1.8-6 Divergensi jalur pensinyalan dari reseptor neurotropin. Ekor sitoplasma dari
reseptor tirosin reseptor kinase (Trk) berfungsi sebagai arca pementasan untuk aktivasi jalur
pensinyalan intraseluler inultiple. Ini termasuk sistem phospholipase C / phosphoinositide (P),
jalur kinase teregulasi agonis ekstraseluler (ERK), yang diaktifkan oleh Ras, dan sistem
phosphaticlylinositol 3-kinase (sistem P13i, yang merupakan hulu dari sistem Akt.
Pl, reseptor neurotrophin stimulasi aiso memicu aktivasi kinase teregulasi agonis cxtracellular
(ERK) dan jalur fosfatidy-linositol 3 (PI3) .
Sebuah keluarga kinase tirosin berbeda dari reseptor transmembran, tirosin kinase di
mana anggotanya adalah protein sitoplasma. Pengikatan ligan mengikat membuat sulit untuk
menentukan bagaimana kinase tirosinc ini diatur.Namun demikian, bukti terakumulasi bahwa
tirosin kinase non-reseptor ini, seperti fyn, src, dan yes, memainkan peran penting dalam
beberapa respons neuronal.
Ras Pemancar protein G klasik memainkan peran sentral dalam memediasi aktivasi
reseptor neurotransmitter dari kaskade pensinyalan intraseluler, Ras, prototipe dari keluarga
protein G yang berbeda ditandai dengan ukuran yang lebih kecil, memainkan peran yang sama
dalam pensinyalan reseptor neurotropin. Seperti sepupu mereka yang lebih besar, Ras dan
protein G kecil lainnya terikat pada PDB dalam keadaan tidak aktif. Stimulasi reseptor faktor
pertumbuhan memulai suatu cuscade yang mengkatalisasi disosiasi PDB dan pembentukan
bentuk Ras yang terikat GTP. Berkebalikan dengan reseptor neurotransmitter, yang secara
langsung mengkatalisasi langkah aktivasi ini ketika distimulasi oleh agonis reseptor, stimulasi
reseptor faktor pertumbuhan memicu aktivasi protein berbeda yang disebut sebagai faktor
pertukaran nukleotida guanin (GEF) yang melakukan fungsi ini. Sementara dalam bentuk terikat
GTP aktif, Ras dapat mengaktifkan jalur efektor hilir, termasuk jalur ERK dan PI3-kinase.
Seperti yang ditemukan untuk protein G klasik, Ras diinaktivasi oleh hidrolisis GTP. Ini dicapai
dengan bantuan protein aksesori yang disebut GTPase-activating protein (GAPS), analog dengan
aksi protein RGS pada protein G klasik. Penjelasan jalur pensinyalan di hilir Ras telah
mengungkapkan dua kaskade kinase utama, jalur ERK dan PI3-kinase yang memediasi banyak
efek kuat neurotropin pada diferensiasi neuron dan kelangsungan hidup (Gambar 1.8-7).
Berbeda dengan jalur pensinyalan messenger kedua klasik, jalur ERK tidak menggunakan
perantara molekul kecil. Alih-alih, jalur pensinyalan diatur sebagai kaskade kinase di mana
serangkaian tiga atau lebih kinase diatur secara berurutan oleh fosforilasi melalui kinase hulu.
Satu keuntungan potensial dari pengaturan alternatif ini adalah bahwa ia telah mampu
mengevakuasi ke beberapa kaskade paralel kinase tanpa dihambat oleh ketersediaan pembawa
pesan kecil kedua yang berbeda. Dengan demikian, jalur ERK adalah salah satu dari beberapa
kaskade kinase paralel, yang disebut secara kolektif sebagai jalur protein kinase yang diaktifkan
mitogen (MAP). Neurotrofin secara selektif mengaktifkan jalur ERK, sedangkan jalur kinase
MAP lainnya, melakukan jalur c-Jun N-terninal kinase (JNK), diaktifkan oleh tekanan seluler.

94

GAMBAR 1.8-7 Kaskade kinase diaktifkan oleh Ras. Ras, anggota famili protein G kecil, telah diidentifikasi
sebagai impor, pengarah respons faktor pertumbuhan. Aktivitas Ras merangsang kinase, Raf, yang mengatur
serangkaian kinase hilir, berbeda dengan sistem messenger kedua "klasik" yang dijelaskan di atas, kinase ini secara
langsung diatur oleh kinase hulu, daripada utusan kedua smali. ERK pengaktivan yang diatur agonis ekstraseluler
memainkan peran yang tidak penting dalam mengatur perubahan rapicl dalam penekanan gen, pengaruh ini dapat
ditandai dengan phCS- phoiylation faktor-faktor yang bekerja melalui elemen respons serum. mitic-activated
panicin kin.se ERK kinase: RSK-2, rilosomal S6 kinasr-2.

Jalur ERK telah mendapat banyak perhatian karena terlibat dalam mengatur berbagai target
eytoplasmic serta beberapa faktor transkripsi. Selain itu, bahkan jalur ERK adalah ruang awal
yang diidentifikasi dalam penelitian yang bertujuan memahami jalur pensinyalan yang
memediasi efek reseptor tirosin kinase terjadi berikutnya telah menyatakan bahwa itu juga
diaktifkan oleh neurutransmitter konvensional. Dengan demikian, ini menyediakan mekanisme
untuk stimulasi sinaptik. elicin efek jangka panjang pada fungsi neuronal, misalnya, aktivasi
protein kinase C oleh reseptor neurotransmitter terkait dengan sistem PI mengarah ke stimulasi
jalur ERK. Pada tum, jalur ini memberikan efek yang menonjol pada ekspresi gen dengan
fosforilasi dua kompleks faktor transenkripsi utama. ERK secara langsung memfosforilasi Elkl,
pengatur faktor transkripsi yang disebut sebagai faktor respons serum, yang memediasi
peningkatan cepat dalam ekspresi gen. Sebagai tambahan. ERK juga dapat merangsang
aktivitas transeriptional CREB melalui fosforilasi kinase menengah yang disebut RSK
(ribosomal S6 kinase). Dengan demikian, jalur ERK memainkan peran kunci dalam
menghubungkan aktivasi reseptor neurotransmiter dan neurotransmiter dengan perubahan cepat
dalam ekspresi gen.
 Jalur kedua yang dapat diaktifkan oleh Ras adalah jalur PI3 kinase. Di jalur ini, PIP 2
prekursor lipid yang dibelah DAG dan IP3 dalam jalur PI3 difosforilasi oleh lipid kinase, PI3
kinase, untuk menghasilkan PIP3. Karena lipid ini terbatas pada membran plasma, ia bekerja
dengan merekrut protein ke membran. Translokasi ini menghasilkan aktivasi Akt kinase, yang
terdisosiasi dari membran dan memfosforilasi protein substrat sevaral penting 10 "kelangsungan
hidup sel conirolling. Seperti pada jalur ERK, studi reseni menunjukkan bahwa jalur kinase PI3
juga dapat dilibatkan oleh aktivasi reseptor neurotransmitter. Secara khusus, beberapa reseptor
yang bertindak melalui G, dapat memicu aktivasi PI3 kinase dan Akt. Karena jalur ini
memainkan peran sentral dalam memediasi kelangsungan hidup sel, agonis reseptor terkait-G ini
dapat mewakili strategi baru untuk meningkatkan kelangsungan hidup neuron.
Rho Family of G Protein Peran sentral yang dimainkan Ras protein dalam pensinyalan
neutotrophin telah memusatkan perhatian pada eluct yang berpacaran dengan aksi protein G kecil
lainnya dalam sistem saraf. Secara khusus, busa baru-baru ini telah melibatkan keluarga Rho
protein C kecil dalam mediasi efek dari sinyal panduan akson, protein yang mengoordinasikan
tugas yang sangat rumit yaitu pemasangan kabel untuk pengembangan sistem saraf. Karena
perkembangan abnormal pada migrasi neuronal atau konektivitas telah dikaitkan dengan schizo.
Frenia dan gangguan kejiwaan lainnya, sejumlah rescarch ini kemungkinan akan memberikan
kontribusi penting untuk memahami patofisiologi dari perekam ini.
Analisis di area ini berfokus pada organel yang terletak di ujung akson yang tumbuh,
kerucut pertumbuhan. Struktur yang sangat dinamis ini menanggapi isyarat pullivec dan
repulsive dalam milicu ekstraseluler melalui reseptor yang terletak di permukaannya. Analisis
dua sumur. mempelajari petunjuk petunjuk akson, cphrin dan seinaphorins, menunjukkan bahwa
mereka mengerahkan efeknya pada perilaku kerucut pertumbuhan melalui regulasi proktor Rho,
yang, pada gilirannya, bertindak pada sitoskeleton aktin untuk mengontrol pergerakan organel
ini. Sebagai contoh, tampilan intraseluler dari salah satu reseptor ephrin A berikatan dengan
protein RHOGEF yang disebut ephexin, yang memodulasi pertukaran GDP untuk GTP pada
protein Rho. Dalam vena yang sama, bagian intraseluler dari kompleks reseptor semororin juga
dikaitkan dengan protein Rho (Gambar 1.8-8). Seperti yang ditemukan untuk Ras, bentuk-
bentuk Rho yang teraktivasi bertindak dengan menstimulasi protein kinase, yang pada akhirnya
berdampak pada lokalisasi atau keadaan polinisasi aktin. Dengan cara ini, isyarat eksternal
mengarahkan kerucut pertumbuhan ke sekitar targetnya.
Keluarga Rho protcins G kecil dapat dibagi menjadi tiga subkelompok yang berbeda-
Cdc42. Rac, dan RhoA. Secara umum. aktivasi anggota subkelompok Cdc42 dan Rac
mempromosikan ekstensi kerucut pertumbuhan. sedangkan RloA menangkap pertumbuhan atau
memicu retraksi. Oleh karena itu, petunjuk petunjuk akson repuisive telah diatasi dengan
aktivasi subkelompok RhoA dan penghambatan Rac atau Cde42.
GAMBAR 1.8-8 Pengaturan sitoskeleton aktin oleh keluarga Rho protein G kecil. Seperti halnya protein G lainnya,
bentuk-bentuk Rho yang tidak aktif adalah yang ditemukan guanosin diphosphate (GDP). Aktivasi Rho dikatalisis
oleh protein RhoGEF, v. Yang memicu pertukaran GDP untuk guanosin triphosplhate (GTP1, Sebaliknya, inaktivasi
Rho dimediasi oleh RhoGAPs, yang meningkatkan aktivitas GTPase yang terdapat dalam protein Pho. Dengan
demikian, peningkatan aktivitas Rho dapat dicapai dengan kombinasi aktivasi RhoGEF dan inisiasi RloGAP.Dalam
bentuknya yang terikat GTP, Rho dapat mengaktifkan seperangkat kinase, termasuk PAK dan Rho-kinase, yang
mengatur organisasi sitoskeleton aktin. Jalur pensinyalan ini berperan peran utama dalam mengatur morfologi
kerucut pertumbuhan dan duri dendritik.

95

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa proton G kecil ini juga mengontrol peningkatan akson
regenerasi. Jadi, penekanan ion regenerasi akson yang diinduksi oleh komponen miklin
tampaknya dimediasi oleh PhoA, karena blokade RhoA telah terbukti memungkinkan regenerasi
dan terjadi secara in vitro. Dengan demikian, kemajuan dalam mendefinisikan peran protein G
kecil dalam mengendalikan motilitas kerucut pertumbuhan menjanjikan untuk membuat berbagai
lembaga yang menarik untuk meningkatkan regansi aksonal.
Temuan ini memusatkan perhatian pada identifikasi jalur pensinyalan hilir yang
memediasi efek yang berlawanan dari PhoA dan Rac pada perilaku kerucut pertumbuhan.
Meskipun jalur-jalur ini masih sedang dikerjakan, beberapa langkah awal utama telah
diklarifikasi. Seperti Ras sepupu mereka, bentuk PhoA dan Rac yang aktif dan terikat GTP
bekerja dengan mengikat dan merangsang protein kinase. Untuk rample Rho.A mengaktifkan
Rho-kinasc; Rac merangsang PAK.
Meskipun peran protein Rho dalam fungsi kerucut pertumbuhan telah mapan, studi
terbaru menunjukkan bahwa mereka memainkan peran yang sama dalam mengatur perubahan
dinamis dalam duri sinaptik, outpouching mikroskopi dendrit yang menerima input sinaptik yang
bersemangat. Studi terbaru menunjukkan bahwa perubahan jangka panjang dalam kemanjuran
sinaptik dikaitkan dengan perubahan jumlah atau bentuk tulang belakang. Dengan demikian,
protein Rho tampaknya terlibat dalam remodelling koneksi synttic di sistem saraf dewasa, serta
dalam kabel awal selama pengembangan. Sebagai contoh, manipulasi ekspresi Rac
menyebabkan perubahan dramatis dalam bentuk dan kepadatan duri-duri kritis. Selain itu,
bentuk aktif dari kalirin, RacGEF yang dilokalisasi ke zona sinaptik, mengubah morfologi tulang
belakang.
 Karena protein Rho G mengatur pembentukan tulang belakang dan morfologi dan tulang
belakang abnormal diamati dalam banyak bentuk retardasi mental, temuan ini menunjukkan
bahwa cacat pada jalur pensinyalan ini mungkin terlibat dalam retardasi mental. Inferensi ini
telah didukung oleh studi genetik baru-baru ini yang menghubungkan beberapa bentuk retardasi
mental yang diwariskan dengan mutasi pada gen yang mengkode komponen jalur pensinyalan
Rho. Ini termasuk PIX, sebuah RacGEF: PAK3, sebuah kinase yang diaktifkan oleh Rac: dan
oligophrenin-1. protein yang berfungsi sebagai GAP untuk RhoA. Sebagai tambahan. bukti
yang tersedia menunjukkan bahwa cacat pada LIM kinase-1, kinase yang hilir PAK, memainkan
sebuah peran sentral dalam pengembangan sindrom Williams, suatu bentuk retardasi yang
ditandai dengan defisiensi selektif dalam persepsi visual-spasial dengan pelestarian relatif
kemampuan bahasa. Dengan demikian, kemampuan jalur pensinyalan Rho untuk mengendalikan
panduan akson dan morfologi tulang belakang menunjukkan bahwa mereka memainkan peran
penting dalam kognisi normal dan dalam patofisiologi gangguan kognitif.
Peran Fosfat Fosforilasi memainkan peran sentral dalam setiap jalur pensinyalan yang
dibahas di atas. Dengan demikian, protein fosfatase, yang membalikkan efek protein kinase,
dapat memiliki dampak besar pada jalur pensinyalan ini juga. Dengan demikian, regulasi
aktivitas fosfat, baik dengan jalur pensinyalan endogen atau oleh agen farmakologis,
menyediakan mekanisme yang kuat untuk mengatur respons neuron. Ironisnya, salah satu
mekanisme utama yang digunakan untuk mengatur aktivitas fosfatase adalah fosforilasi. Contoh
regulasi jenis ini yang dipelajari dengan baik adalah kontrol protein fosfatase I (PPI), suatu
fosfatase saraf utama, oleh PKA. Dalam skenario ini, PK.A tidak secara langsung
memfosforilasi PP1 tetapi bertindak melalui protein endogen yang menghambat PPI (Gambar
1.8-9). Salah satunya, dopamin-regulated phosphoprotein-32 (DARI-32), sangat menarik bagi
para psikiater, karena sangat diperkaya dalam neuron yang menerima inpui dopaminergik.
Phospi-rilasi DARPP-32 oleh PKA sangat meningkatkan kemampuannya untuk menghambat
PPI. Dengan demikian, mekanisme tidak langsung ini memungkinkan PKA untuk meningkatkan
fosforilasi dengan memblokir defosforilasi. Dapat dibayangkan, baik mekanisme langsung
maupun tidak langsung dapat memengaruhi profil media yang sama. Dalam hal ini, PKA akan
memfosforilasi suhstrate ini dan

GAMBAR 1.8-9 Pengaturan dinamis aktivitas fosfatase. Regulasi aktivitas fosfatase dapat memiliki dampak besar
pada berbagai jalur pensinyalan. Seperti diilustrasikan dalam gambar ini, aktivitas fosfatase itu sendiri juga dapat
dikontrol oleh kinase. Dalam skenario ini, protein kinase A (PKA) memfosforilasi DARPP-32, yang sangat
meningkatkan kemampuannya untuk menghambat protein fosfatase PP1. Dengan demikian, dengan mekanisme
tidak langsung ini, PKA mampu meningkatkan fosforilasi fosfoprotein yang mengalami defosforilasi oleh PPI 3

mencegah defosforilasi. Atau, mekanisme tidak langsung ini memungkinkan PKA untuk
memperluas pengaruhnya dengan mengatur defosforilasi protein substrat "yang dilakukan oleh
kinase lain. Dengan demikian, ini memberikan cara bagi PKA untuk bertindak secara sinergis
dengan jalur kinase lainnya. Penghambatan fosfatase oleh agen phanmacological memberikan
contoh lain bagaimana menargetkan jalur pensinyalan intraseluler dapat menghasilkan kelas obat
baru yang penting. FK506, imunosupresan yang sangat efektif bertindak dengan menghambat
aktivitas fosfatase, kalsineurin, yang memainkan peran penting dalam aktivasi limfosit T.
Dengan demikian, menargetkan fosfatase merupakan strategi untuk memanipulasi jalur
pensinyalan intraneu- ron. Dukungan untuk relevansi konsep ini dengan sistem ceuronal telah
disediakan oleh studi baru-baru ini di mana metode transgenik digunakan untuk menggantikan
salah satu protein inhibitor PPI dengan bentuk aktif konstitutif. pengujian tikus-tikus ini
menunjukkan bahwa mereka membutuhkan pengulangan tugas lebih sedikit daripada tipe tikus
liar lakukan untuk mencapai tingkat pembelajaran yang sama. Dalam model ini, pengulangan
tugas. meningkatkan pembelajaran dengan mengurangi aktivitas PP1. Dengan demikian, ketika
penghambatan ini ditingkatkan secara genetik, tikus yang dimanipulasi secara genetik dapat
belajar tanpa perlu pengulangan. Dengan kata lain, PP1 bertindak sebagai penekan modifikasi
sinaptik yang mendasari kecenderungan. Pengulangan merilekskan aktivitas penekan ini dan
memungkinkan terjadinya leaming. Dari catatan, studi ini juga menunjukkan bahwa kerusakan
memori yang terkait dengan penuaan dapat dimediasi, sebagian. oleh aktivitas PPI yang
diperbesar, karena tikus yang mengalami perubahan genctik ini bekerja lebih baik pada retensi
memori karena mereka mengalami peningkatan daripada tikus kontrol. Studi-studi provokatif ini
meningkatkan kemungkinan bahwa perbedaan genetika dalam kapabilitas dan kemampuan
memori dapat dimediasi, dalam polimorfisme paby atau mutasi pada PP1 dan sinyal bahwa obat
yang menargetkan PPI dapat meningkatkan fungsi kognitif dalam pengaturan tertentu. Studi-
studi ini juga menyoroti potensi luar biasa yang dimiliki oleh studi Iransgenic untuk membedah
dasar perilaku nolecular dan mengidentifikasi potensi obat-obatan terlarang.

SINYAL SINAPS KOMPLEKS

Diberikan susunan jalur pensinyalan intraseluler yang membingungkan yang beroperasi secara
simultan dalam sel tertentu, para mekanik perlu
96
untuk memastikan bahwa informasi ditransfer ke target approprinte secara tepat waktu dan
efisien, Pada saat yang sama, in tidak ingin menekankan bahwa jalur cach tidak bertindak dalam
vakum. Integrasi informasi dari banyak pathwnys diperlukan untuk respon moderat terhadap
rangsangan yang diberikan. Akhirnya, jalur-jalur ini harus cukup jelas untuk mempertahankan
identitas mereka sendiri, namun sangat interaktif satu sama lain. Salah satu mekanisme yang
digunakan untuk mencapai tujuan ini adalah penggunaan yang luas dari domain interaksi protein-
protein untuk memastikan bahwa sinyal perlindungan diposisikan dengan benar untuk dapat
mendengarkan dan berbicara dengan protein mitra yang sesuai. Salah satu contoh yang sudah
dibahas sebelumnya adalah penggunaan AKAPX untuk memposisikan PKA di sekitar protein
substrat. Dalam hal ini, anggota keluarga AKAP, yang terdiri dari beberapa lusin, berisi domain
yang berinteraksi dengan PKA dan setidaknya domain interaksi protein-protein lainnya. yang
menargetkannya ke protein pensinyalan lainnya.
Contoh lain adalah segmen sitokplasmik dari reseptor neurotroplin. Aktivasi reseptor
menstimulasi fosforilasi residu tirosin, yang menghasilkan protein adaptor yang mengandung
domain interaksi protein-protin yang berikatan dengan residu phosphotyrosinc. Dengan cara ini,
bagian sitoplasma dari reseptor berfungsi sebagai perancah untuk berbagai molekul pensinyalan
yang diaktifkan.
Perancah juga digunakan untuk mengatur kompleks pensinyalan yang melibatkan
reseptor neurotransmitter klasik. Analisis beberapa protein yang terkait erat dengan reseptor
glutamat mengungkapkan bahwa mereka berbagi domain interaksi protein-protein yang berbeda,
disebut sebagai domain PDZ, yang beroperasi sesuai dengan aturan pengenalan yang relatif
sederhana. Domain ini berikatan erat dengan segmen protein C-terninal di mana tiga asam anino
terakhir cocok dengan urutan konsensus S / TXV (ic, serin [S] atau threonine [TJ. Diikuti oleh
asam amino [X], diikuti oleh valin [V] atau residu hidrofobik lainnya). Karakterisasi dari daftar
pertumbuhan protein yang mengandung domain PDZ yang diekspresikan dalam neuron telah
mengungkapkan bahwa banyak yang ditargetkan untuk elemem pra atau pascasinaps. Dengan
demikian, urutan tanda tangan ini menyediakan sarana untuk membentuk kompleks pensinyalan
sinaptik.
Pengakuan bahwa asam a-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazole propionat (AMPA) dan
N-metil-D-aspartat (NMDA) glutamat mengandung motif ligan PDZ di terminal C mereka
memiliki mendorong pencarian yang intens untuk protein pasangan mereka. Terminal C dari
subunit reseptor NRDA NMDA berisi urutan ligan PDZ yang berinteraksi dengan PSD95 dan
homolognya. Protein ini berfungsi sebagai adaptor yang menghubungkan reseptor ke
sitoskeleton dan jalur pensinyalan lainnya. termasuk jalur Ras dan Rho. Dalam nada yang sama,
subunit reseptor GluR2 dan GluR3 AMPA juga tidak memiliki motif ligan PDZ di C-terninal dan
berikatan dengan protein disebut glutamat berinteraksi reseptor protein (GRIP), yang tampaknya
hanya terdiri dari tujuh domain PDZ. Salah satu domain PDZ dalam GRIP berikatan dengan
protein lain yang disebut sebagai GRIP terkait protein (GRASP). yang mengkodekan Ras GEF.
Dengan demikian, protein adaptor ini dapat memungkinkan kompleks pensinyalan reseptor ini
untuk melibatkan jalur Ras juga. Selain GRIP, reseptor AMPA juga berikatan dengan protein
domain PDZ lain yang disebut protein yang berinteraksi dengan C kinase (PICK1). Mekanisme
yang mengatur interaksi reseptor AMPA dengan GRIP atau PICKI tampaknya memainkan peran
penting! peran dalam mengatur aktivitas fungsional reseptor AMPA. Singkatnya, dosis PDZ
memberikan ide cara yang elegan untuk mengatur protein sinaptik menjadi modul pensinyalan
yang efisien. Selain reseptor glutamat, banyak reseptor neurotransmitter lainnya terkait dengan
protein PDZ, yang menunjukkan bahwa domain interaksi ini memainkan peran luas dalam
mengatur jalur pensinyalan sinaptik.
 Bagian fisiologis kompleks pensinyalan sinaptik. yang diselenggarakan oleh domain
PDZ telah digarisbawahi oleh penelitian terbaru yang menunjukkan bahwa gangguan interaksi
reseptor NMDA dengan PSD95 prewhices pengurangan mnrked kerusakan neuronal cansed oleh
iskemia, sementara memiliki sedikit efek pada langkah-langkah standar transtnisi sinaptik.
Dengan demikian, meskipun upaya untuk memperkenalkan antagonis reseptor NMDA ke dalam
praktik klinis telah dihambat oleh efek samping yang diasosiasikan dengan gangguan peran
penting dalam transmisi sinaptik, melepaskan reseptor NMDA dari PSD95 merupakan cara
potensial untuk memblokir secara selektif jalur yang terkait dengan cxcitotoxicity. Oleh karena
itu, obat yang dirancang untuk mengganggu domain interaksi protein-protein dapat
menghasilkan efek yang lebih selektif daripada yang dapat ia capai dengan secara langsung
memblokir fungsi protein penguncian.
PERATURAN DINAMIS EKSPRESI PROTEIN
Dalam jalur pensinyalan yang diuraikan di atas, sinyal intraseluler yang ditimbulkan oleh
stimulasi reseptor dikodekan oleh perubahan tingkat cither messenger kedua atau keadaan
fosforilasi suatu profil, atau keduanya. Namun, ada dua mekanisme tambahan utama yang
digunakan oleh berbagai jalur pensinyalan untuk mempengaruhi respons seluler: sintesis stinulus
yang diinduksi cepat dan degradasi protein pensinyalan. Pada yang pertama, jalur pensinyalan
dapat menghasilkan perubahan robusi dalam transkripsi dan terjemahan messenger ribonu- cleie
acids (nRNA, dalam beberapa menit; pada yang terakhir, protein yang dipilih dapat terdegradasi
dalam frarne waktu cepat yang waras melalui sistem ubiquitination.
Karena neurotrophin menghasilkan dramatis efek jangka panjang pada diferensiasi
neuron.sangat dihargai bahwa efek ini dimediasi sebagian, misalnya perubahan ekspresi gen,
misalnya, stimulasi pensinyalan Ras / MAP kinase paihway oleh neurotrofin memicu
phusphorylation dan aktivasi beberapa faktor transkripsi yang memediasi perubahan fenotipik
jangka panjang yang diinduksi oleh agen-agen ini Karena perubahan dalam ekspresi gen terjadi
rapidiy dan mengingatkan kembali bagaimana virus memobilisasi mekanisme transkripsi untuk
membajak sel inang untuk nced mereka sendiri, set gen awal yang diinduksi oleh stimulasi
seluler disebut sebagai gen awal langsung.Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa aktivasi
sinaptik ne reseptor urotransmitter dapat mengklarifikasi respon transkripsional yang sebanding
dan dengan inferensi memediasi efek jangka panjang dari stinuli sinaptik singkat pada aktivitas
neuronal atau responsif. Tujuan utama penelitian saat ini dalam neuroscience adalah untuk
mengidentifikasi gen awal imnediate yang diinduksi oleh stimulasi neuron dan menjelaskan
bagaimana mereka mempengaruhi reaksi neuronal. Meskipun di bidang investigasi masih
berkembang pesat, beberapa temuan menarik telah muncul. Sebagai contoh, satu gen awal
langsung, yang disebut sebagai Narp, tampaknya bertindak dengan mempengaruhi
pengelompokan reseptor AMPA, meskipun efek tepat Narp pada fungsi reseptor AMPA masih
harus ditentukan. Selain itu, produk gen awal langsung lainnya yang cepat diinduksi oleh
stimulasi sinaptik adalah Homer. Protein ini berikatan dengan domain intraseluler dari reseptor
glutanrate mctabotropic. Dengan demikian, perubahan cepat dalam ekspresi Narp dan Homer
menunjukkan bahwa neuron menggunakan mekanisme transkripsional untuk memodifikasi
mediateo cignaling oleh kelas utama reseptor glutamat. Selain perubahan cepat dalam
transkripsi gen, bukti juga muncul dari kontrol sinaptik terjemahan MRNAS yang disimpan
dalam dendrit. Meskipun secara umum diasumsikan bahwa sintesis protein terjadi di sekitar inti,
banyak penelitian telah memberikan bukti kuat bahwa mesin translasi protein yang diperlukan,
termasuk ribosom dan mRNA. terletak di dendrit. Dengan demikian, hipotesis kerja saat ini
adalah bahwa terjemahan mRNA dendritik ini diatur oleh ketepatan sinaptik lokal.
97
Menyediakan cara yang cerdas menyesuaikan sintesis protein untuk memenuhi locn!
tuntutan. Meskipun banyak aspek dari mekanisme ini masih belum sepenuhnya dipahami,
kemungkinan akan memiliki keterkaitan klinis yang penting, karena protein yang terkena
sindrom X rapuh keterbelakangan mental, FMRP, tampaknya terlibat dalam pemrosesan
MRNAS dendritik.
 Sebaliknya, jalur pensinyalan intraseluler juga menggunakan degradasi protein yang
cepat untuk mengerahkan efeknya. Analisis terperinci dari dua jalur sinyal di mana proteolisis
bertarget digunakan telah membantu mengungkapkan bagaimana mekanisme ini beroperasi.
Dalam satu jalur, faktor transkripsi, faktor nuklir xB (NIF-xB), ditambatkan dalam sitoplasma di
bawah kondisi basal melalui hubungannya dengan protein penghambat, IkB. Aktivasi NE-xB
dimediasi secara tidak langsung oleh fosforilasi IxB, yang memicu degradasi yang cepat.
Degradasi IKB melepaskan NE-KB, memungkinkannya memasuki nukleus untuk mempengaruhi
transkripsi.
Pensinyalan B-Catenin memberikan contoh lain tentang seberapa cepat degradasi
digunakan dalam jalur pensinyalan intraseluler. Di bawah konvensi ornnal. B-catenin adalah
frotein dengan waktu paruh pendek, karena secara konstitory terfosforilasi oleh kinase, glikogen
sintase kinase (GSK-3), yang memiliki tingkat aktivitas basal yang tinggi. Siklus yang sia-sia
dari degradasi B-catenin yang cepat ini tiba-tiba dihentikan dengan aktivasi jalur pensinyalan
hulu yang menekan aktivitas GSK-3, Stabilisasi B-catenin memungkinkannya untuk
mengaktifkan transkripsi. Ciri khas yang dimiliki oleh contoh-contoh ini dan lainnya adalah
bahwa fosforilasi dapat memberikan efek dramatis pada pergantian protein. Meskipun, dalam
contoh-contoh iwo ini. Jika fosforilasi mempercepat pergantian, penting untuk menunjukkan
bahwa, dalam kasus lain. fosforilasi menstabilkan protein substrat.
Meskipun ada banyak faktor transkripsi yang mengatur ekspresi gen, para peneliti
terkejut menemukan bahwa ada juga seperangkat mekanisme yang sangat canggih
mengendalikan degradasi protein. Alih-alih menjadi proses nonspesifik pasif, ini sangat dinamis.
energi tergantung, dan menunjukkan tingkat spesifisitas tinggi. Langkah penting dalam
degradasi protein yang diatur adalah perlekatan protein kecil yang disebut ubiquitin ke resis lisin
protein target. Spesifisitas sistem ubiquitination disediakan oleh ekspresi puluhan enzim
ubiquitination yang disebut sebagai ubiquitin ligases, yang memiliki tingkat spesifisitas tinggi.
mengingatkan pada protein kinase. Namun, tidak seperti protein kinase, yang aktivitasnya
biasanya diatur oleh peristiwa hulu, langkah pembatas laju dalam proses ubiquitinasi tampaknya
adalah ketersediaan substrat yang sesuai (cg, B-catenin atau IKB yang terfosforilasi setelah
protein di mana-mana, mereka dapat dengan tepat ditargetkan untuk irganel yang disebut
proteosom, yang mengandung susunan enzim proteolitik yang efisien.
Selain peran penting yang dilakukannya dalam berbagai jalur pensinyalan intraseluler,
sistem ubiquitination juga menarik perhatian karena dapat memainkan peran sentral dalam
penyakit neurodegeneratif. Hubungan yang paling langsung antara ubiquitination dan
neurodegeneration telah disediakan oleh identifikasi dua gen yang terkait dengan familial torms
dari parkin discase parkin dan synuclein. Meskipun fungsi synuclein belum dijelaskan, parkin
mengandung domain yang menunjukkan bahwa fungsinya sebagai uhiquitin-ligase. Studi
lanjutan berdasarkan petunjuk ini telah berimplikasi ubiquitination cacat dalam patofisiologi
diskase ini. Temuan patologis utama pada penyakit Parkinson adalah adanya badan inklusi
sitoplasma, yang disebut tubuh Lewy, neuron dopaminergik. Kedua parkin dan synuclein
diperkaya dalam tubuh Lewy, yang juga sangat menodai protein di mana-mana. Selanjutnya.
parkin tipe liar di mana-mana mensinergikan synuclein dan protein mitranya, snphilin 1,
sedangkan parkin mutan yang ditemukan pada pasien dengan penyakit Parkinson familial tidak.
Selain itu, pasien-pasien ini tidak menunjukkan kantung Lewy, menunjukkan bahwa parkin tipe
liar sangat penting untuk proses ini. Bawa bersama, ini Temuan menunjukkan bahwa
Parkinson's discase mungkin disebabkan oleh cacat dalam degradasi protein yang biasanya
dimediasi oleh parkin. Mutasi pada parkin menghambat proses ini dan MENYEBABKAN
neurexlegeneration dengan tidak adanya pembentukan hewy Lewy, sedangkan penyebab lain
dari discase ini dapat mengganggu degradasi protein jauh ke titik ini dan menyebabkan
penumpukan protein ubipsitinasi di boxy Lewy. Temuan-temuan pada penyakit l'arkinson ini
telah mendorong saran bahwa cacat pada sistem ubiquitination juga dapat terlibat dalam
gangguan degeneratif neurm lainnya yang ditandai dengan adanya benda-benda penyertaan,
seperti Huntington's discase.
PLASTISITAS SYNAPTIK Bukti yang berlebihan menunjukkan bahwa perubahan yang
bergantung pada aktivitas dalam efaptik sinaptik memainkan peran sentral dalam perkembangan
normal sistem saraf dan dalam pembelajaran dan menory. Karena cacat dalam proses ini
memainkan peran penting dalam berbagai gangguan kejiwaan, ada minat yang kuat dalam
mendefinisikan peristiwa seluler dan inolekuler yang menjadi perantara proses ini. Garis
penelitian ini telah menyoroti peran jalur pensinyalan intraneuronal dalam aspek kunci plastisitas
sinaptik. Konvergensi bukti yang luar biasa dari berbagai lini penelitian menunjukkan bahwa
perubahan cepat dalam kemanjuran sinapsis, yang terjadi dalam beberapa menit stimulasi,
dimediasi oleh penyisipan atau pengangkatan reseptor AMPA dari situs pascasinaps. Pemicu
perubahan cepat dalam lokalisasi reseptor AMPA ini tampaknya dimediasi oleh interaksi jalur
pensinyalan yang terletak tepat di bawah permukaan membran post-sinaptik. Jelas, proses ini
harus diatur dengan ketat. karena perubahan dalam aktivitas fungsional sinapsis dapat memiliki
implikasi perilaku yang penting. Satu strategi yang tampaknya digunakan untuk mencegah
perubahan yang tidak disengaja dalam etaptasi sinaptis adalah persyaratan untuk aktivasi
bersamaan dari jalur messenger kedua muhiple. Dengan demikian, studi potensiasi jangka
panjang atau peningkatan efikasi sinaptik telah mengungkapkan bahwa aktivasi protein kinase C
dan kalsium-kalmodulin kinase II dipersiapkan ulang untuk menginduksi proses ini. Demikian
pula, diseksi persyaratan untuk memicu depresi jangka panjang pada neuron cere-bellar
menunjukkan perlunya aktivasi protein kinase C, serta peningkatan kalsium intraselalar.
Studi yang sedang berlangsung di bidang ini berfokus pada mendefinisikan peristiwa
molekuler yang menghubungkan aktivasi kinase spesifik dengan lalu lintas reseptor AMPA.
Hasil awal menunjukkan pentingnya seaffolding protein yang ditambat 16 ekor intraseluler
reseptor AMPA dalam memandu proses ini. C-terminal reseptor AMPA berisi motif ligan PDZ,
yang memediasi interaksinya dengan beberapa protein domain PDZ, termasuk PICK dan GRIP.
Bukti terkini menunjukkan bahwa peristiwa fosforilasi memicu sakelar di mana protein PDZ
berikatan dengan ekor reseptor AMPA, dan ini memicu reseptor AMPA untuk dimasukkan ke
dalam atau dikeluarkan dari membran pascasinaps.
Meskipun peristiwa fosforilasi ini mendasari perubahan cepat dalam efikasi sinaptik,
pemeliharaan perubahan yang bertahan dalam efikasi sinaptik tampaknya bergantung pada
penargetan protein yang baru disintesis pada sinapsis yang dimodifikasi. Dengan demikian,
selain efek lokal pada perdagangan reseptor AMPA. jalur pensinyalan intraneuronal juga
memainkan peran kunci dalam mengatur peristiwa transkripsional. Faktor-faktor transkripsi
yang mengikat CRE dan SRE dapat diaktifkan oleh rangsangan sinaptik yang memicu perubahan
jangka panjang dalam kemanjuran sinaptik dan, oleh karena itu, telah diimplikasikan dalam
proses ini. Beberapa gen yang telah diinduksi dalam paradigma plastisitas sinaptik telah
diidentifikasi. Ini termasuk 'kedua faktor skrip, yang mungkin memicu gelombang lain ekspresi
gen dan "cffector" gen, yang tampaknya terlibat dalam menghasilkan perubahan jangka panjang
dalam kemanjuran sinaptik. Ini termasuk Narp, protein yang mempengaruhi pengelompokan
98
Reseptor AMPA, dan Homer, yang mengikat reseptor intrasel tal nmetabotropik glutamat.
Dengan demikian, busa baru-baru ini telah mengalami delusi "biologi sel" plastisitas sinaptik di
mana perubahan dalam efektivitas sinapsis spesifik menghasilkan beberapa penanda sinyal.
Perubahan cepat dimediasi secara lokal di sekitar symme. Perubahan yang tahan lama,
pensinyalan email ke mucleus dan targetingol protein yang baru disintesis diretas ke sinapsis
yang terpengaruh. Ini. jalur pensinyalan intrancuronal berfungsi di atas sejumlah domain spa
dan temporal untuk mengontrol plastisitas neuron.
TINDAKAN OBAT PSIKOTROPIK
Dengan tidak adanya sistem messenger kedua, dnigs diharapkan dapat memberikan efek
yang konsisten dengan pemberian berulang. Dengan demikian, semua perubahan tergantung
waktu yang kompleks dalam aksi obat psikotropika, baik toleransi terhadap opiat atau
benzodiazepin atau respons terapeutik yang tertunda terhadap obat antidepresan atau
antipsikotik, akhirnya pulih dari kemampuan neuron, melalui jalur pensinyalan intemal mereka.
untuk memasang respons kompensasi terhadap bentuk stimulasi ini. Dalam kasus sonie, adaptasi
ini mungkin tidak cocok dengan efek klinis Jesired, seperti toleransi terhadap efek analgesik
opioid atau ketergantungan gula. Atau, adaptasi aktif ini bisa sangat diinginkan. karena itu
mungkin mendasari tindakan terapi agen antidepresan atau antipsikotik, yang berkembang
setelah beberapa hari hingga beberapa minggu setelah dimulainya pengobatan.
Pengembangan toleransi terhadap efek analgesik opiat adalah salah satu paradigma
adaptasi klasik dalam psikofarnakologi. Toleransi dalam sistem ini dimediasi oleh fosforilasi
reseptor terbuka, yang memicu rantai ventilasi yang mengurangi kemampuannya untuk
menanggapi agonis opiat. Dalam jalur ini, pekerjaan reseptor oleh ligan menyebabkan fosforilasi
oleh kelas kinase yang disebut G-protein recepior kinases (GRKS). Ciri khas GRKS adalah
mereka hanya reseptor fosforilasi yang ditempati oleh ligan reseptor (Gambar 1.8-10).
Fosforilasi reseptor oleh GRKS memungkinkan penangkapan untuk berikatan dengan reseptor
dan memicu pemutusan protein G dari reseptor. Ini memberikan mekanisme umpan balik
tergantung penggunaan untuk membuat reseptor tidak aktif.
Asosiasi penangkapan dengan reseptor G-protein juga tampaknya memicu internalisasi
reseptor. Dalam proses ini, kompleks arrestin / reseptor berinteraksi dengan lubang yang dilapisi
clathrin dalam membran yang membentuk vesikel endositik. Setelah internalisasi, reseptor dapat
didaur ulang ke permukaan sel atau diperuntukkan bagi degradasi.
 Meskipun peran internalisasi reseptor dalam pengembangan toleransi opiat masih sedang
disortir, ada bukti kuat.

GAMBAR 1.8-10 Gesensitisasi Reseptor dimediasi oleh tahanan dalam sabar. Dalam jalur ini, reseptor G-protein-
couplec yang ditempati oleh ligan mereka oval idarkened) adalah substrat untuk fosforilasi oleh kinase reseptor
Gprotein. Perubahan alosterik yang dipicu oleh fosforilasi ini terhadap pengikatan arrestin (kotak segi delapan
berlabel A) dan pemisahan protein G dari reseptor. Mekanisme desensitisasi homolog ini telah terlibat dalam
memediasi toleransi opiat.

Namun, mereka tidak terlibat dalam proses ini. Tikus dengan penghapusan target pada B2
arrestin dko mt mengembangkan toleransi terhadap elf analgesik morfin, Dengan demikian, hasil
ini menunjukkan toleransi yang tidak disuntikkan melalui interaksi GRKS dan penangkapan
dengan reseptor opiat. Tentu saja, tikus-tikus ini masih mengembangkan ketergantungan morfin.
meningkatkan hubungan yang elegan antara fitur-fitur administrasi chronie morfin ini.
ARAH MASA DEPAN
Menerjemahkan kemajuan dalam neurobiologi molekuler menjadi kemampuan diagnostik dan
terapeutik yang ditingkatkan merupakan peluang terbesar dan tantangan yang dihadapi psikiatri.
Meskipun banyak kemajuan yang dicapai dengan mengejar golongan obat target tradisional yang
terletak di bagian luar neuron, jalur pensinyalan irrrancuronal merupakan perbatasan baru dan
subur dalam pencarian ini. Karena kemajuan dramatis telah dicapai di cabang-cabang
kedokteran lain dengan menggunakan langkan huw yang di-gaied fromm disscctmg jalur
pensinyalan miracellular Digunakan oleh tipe sel periplieral, masuk akal untuk optimis bahwa
strategi ini akan efektif dalam psikiatri juga. Dengan demikian, peningkatan pengaruh yang
diberikan oleh pemahaman dan kemampuan untuk memanipulasi jalur pensinyalan yang
digunakan neuron untuk memproses informasi memegang harapan besar untuk mengembangkan
solusi inovatif untuk mengatasi masalah yang menakutkan yang dihadapi psikiatri.
REFERENSI LINTAS YANG DISARANKAN
Peran jalur pensinyalan intraneuronal dalam memediasi efek neurotransmiter pada ion channeis
dan ekspresi gen juga dibahas dalam Bagian 1.3, 14. 1.7. dan 1.14. Kejadian seluler yang
mendasari memori didiskusikan dalam Bagian 3.5.
99
A 1.9 Basic Electrophysiology
CHARLES F. ZORUMSKI, M.D., KEITH E. ISENBERG, M.D., dan STEVEN J. MENNERICK, PH.D.

Neuron menggunakan sinyal listrik untuk mengirim dan menerima informasi. Sinyal-
sinyal listrik ini menentukan sifat-sifat lokal dan jaringan sistem saraf pusat (SSP) dan dihasilkan
dari aliran ion melintasi membran sel melalui pori-pori makromolekul yang disebut saluran ion.
Neuron memiliki dua kelas saluran ion. terjaga keamanannya dan tidak memanjang. Saluran ion
nongated terbuka secara spontan dan berkontribusi pada potensial sel istirahat seluler.
Pembukaan sebagian besar saluran ion diatur (gared) oleh perubahan tegangan transmembran,
neurokimia ekstraseluler, atau molekul kurir kedua intraseluler. Saluran sodium tegangan-
gerbang tertentu memungkinkan pergerakan ion yang sangat cepat dan memberikan dasar untuk
komunikasi di dalam dan di antara neuron. Sinyal cepat ini (potensial aksi) dihasilkan di dekat
tubuh sel neuron dan ditransmisikan di sepanjang akson neuron ke terminal saraf dengan sedikit
penurunan amplitudo. Penyebaran sinyal yang berkualitas tinggi dihasilkan dari sifat regenerasi
potensial aksi, yang diberikan oleh adanya saluran yang diberi tegangan di sepanjang akson.
Dalam akson myelinated, aksi potensial propagasi dipercepat oleh kondisi saltatory, yang
mengacu pada kemampuan sinyal listrik untuk "melompat" dengan cepat antara node axonal
Ranvier.
Di terminal saraf, aksi depolarisasi yang diinduksi potensial membuka chunnels kalsium
yang terjaga tegangannya. Masuknya kalsium meningkatkan pelepasan neurotransmitter kimia
ke dalam ruang ekstraseluler, di mana transmiter dapat mempengaruhi sel penerima.
Neurotransmitter mengikat reseptor protein spesifik dan mengubah rangsangan saraf melalui aksi
pada saluran ion. Ada dua reseptor neurotransmiter Kelas o1 yang luas. Saluran ici yang di-
gated ligand secara langsung dioperasikan dengan pengikatan pemancar, sedangkan protein G-
PE merupakan saluran tidak langsung melalui protein pengikat nukleotida guanin (protein G)
atau pembawa pesan kimia kedua. Bab ini menyajikan prinsip-prinsip dasar elektro-fisiologi dan
membahas relevansi sinyal-sinyal listrik dengan fungsi sistem saraf dan neuropskiatri.
PRINSIP-PRINSIP ELEKTROFISIOLOGI SELULAR
Potensi Membran Beristirahat Dalam sel-sel pada sebagian besar jaringan, konsentrasi ion
polassium [K1 jauh lebih tinggi di dalam sel daripada di luar. Hal ini dicapai dengan
permeabilitas selektif dari sebagian besar plasma intembran, termasuk neuron dan sel glial, ke K.
Dasar permeabilitas selektif adalah adanya saluran ion K+ '. kelas protein transmembran dengan
daerah pori hidrofilik yang secara selektif memungkinkan K+ untuk meresap. K yang bermuatan
positif pada awalnya, tertarik ke dalam sel oleh anion besar (asam dan protein) di dalam sel.
Ketika K+ 'terakumulasi dalam sel1, potensi nembran sel menjadi lebih terdepolarisasi (kurang
negatif), dan, oleh karena itu, K+ semakin sedikit didorong oleh gradien listrik. Konsentrasi K+
intraseluler mencapai tingkat sekitar 100 mmol ([K '] ekstraceilular adalah antara 2 dan 6 mmol
di sebagian besar jaringan saraf), membentuk gradien kimia. yang, dalam isolasi, akan
menghasilkan net K+ efflux dari sel. Jadi, dua gradien bekerja pada K+. elektronegativitas
intraseluler, menghasilkan masuknya K+, dan gradien kimia pada K+, menghasilkan efflux. Pada
potensial membran tertentu (kira-kira -96 mV untuk K +). gradien listrik dan kimia persis sama
dan berlawanan. Potensi membran ini dikenal sebagai potensial ekuilibrium atau potensial
Nernst untuk K. Potensi kesetimbangan (Nermst) adalah potensial transmembran di mana
gradien listrik dan kimia seimbang dan tidak ada aliran masuk atau efflux dari K+. Oleh karena
itu, dalam sel yang membrannya hanya permeabel di K+ dan tidak ada ion lain, potensi istirahat
sel akan persis sama dengan potensi Nemst untuk K+.
Situasi di sebagian besar neuron tidak begitu sederhana, karena ion lain, dengan gradien
elektrokimia yang berbeda, sedikit meresap melalui saluran ion yang terbuka di membran sel
istirahat. Masing-masing jon ini memiliki karakteristik potensi Nernst sendiri. tergantung pada
konsentrasi ion di dalam dan di luar sel. Pada umumnya potensi sengatan negatif, ion kalsium
(Ca2+) dan natrium (Na+) memiliki gradien elektrokimia yang mendorong mereka ke dalam sel.
Ion-ion ini berada pada konsentrasi yang lebih tinggi di luar daripada di dalam sel dan, oleh
karena itu, tertarik untuk mengalir ke dalam. turun baik gradien electuical mereka dan gradien
konsentrasi mereka.Klorida (Cl-) konsentrasi adalah biasanya lebih tinggi di luar sel. tetapi
karena muatan negatif ion ini, potensi Nernst untuk CF mendekati potensial istirahat (Gbr. 1.9-
1). Potensi istirahat aktual dari membran ditentukan oleh rata-rata potensi Nernst dari semua ion
permeant, yang ditimbang oleh permeabilitas relatif masing-masing spesies. Pada saat diam, K+
dan ClF jauh lebih permeant daripada ion lainnya dan, oleh karena itu, biasanya memainkan
peran terbesar dalam menentukan nilai potensial istirahat, dengan Na+ 'dan Ca2+ kurang
memberikan kontribusi lebih sedikit. Nilai tipikal untuk potensial istirahat neuron adalah antara
-55 dan-70 mV. Konsep potensi Nernst dan potensi membran yang dijelaskan secara kualitatif di
atas dapat dijelaskan dengan kekakuan yang lebih kuantitatif. Potensi Nernst untuk setiap
spesies ionik dapat dihitung berdasarkan konsentrasi ion pada sisi manapun dari membran.
Untuk K+, potensial Nernst (ditunjuk Ek) dinyatakan sebagai: Ek (RT / zF) x In ([K]o / [K]i), di
mana R adalah konstanta gas ideal (8,31 joule / derajat / lubang), Ini adalah suhu dalam derajat
Kelvin, z adalah valensi ion, F adalah konstanta Faraday (96.500 coulomb / mol, muatan pada
satu mol ion mksovalen), dan [K]o dan [K]I adalah konsentrasi ion K+ di luar dan di dalam sel.
Pada 37 Co, potensi Nernst untuk K+ adalah -96 mV, Ena adalah + 6 / mV, Ecl adalah -81 mV, dan
Eca> +97 mV. Potensi kesetimbangan ini penting dalam menentukan apa yang terjadi pada
potensial membran ketika sebuah saluran ion yang dapat ditembus oleh ion tertentu terbuka.
Openiag dari saluran ion spesifik mendorong potensi menbrane ke arah 3D yang setara Potensi
untuk ion itu. Untuk contoh, ketika saluran ion K +-selektif terbuka, potensial membran neuron
bergerak ke -96 mV. Ini membuat bagian dalam sel lebih negatif, efek yang disebut
hvperpolarisasi. Pembukaan saluran Na+ dan Ca2+ memiliki berlawanan, membuat bagian dalam
sel kurang negatif (depolarisasi). Seperti disebutkan di atas, karena permeabilitas membran
sedikit lebih banyak daripada ion, membran menbran sebenarnya. Potensi tidak pernah sama
persis dengan poteetial Nemst untuk setiap orang yang hidup. Persamaan Goldmann Hdgkin /
Katz (GHK) secara kuantitatif mendeskripsikan potensi istirahat aktual sebagai rata-rata
potensial pernant jon Nernst. Jenis ion. Persamaan dalam bentuk
100

GAMBAR 1.9-1 Distribusi Na+, K+, Ca2+, dan Ch akros membran nuron yang khas; panah menunjukkan
arah aliran arus ke gradien kimia. Menggunakan konsentrasi ion yang diinduksi, keseimbangan (Nemst) ) potensial
(E) untuk ion-ion ini pada 37 ° C ditunjukkan di bawah

Sebagian besar variabel akrab dari deskripsi persamaan Nernst di atas. E mengacu pada
potensial membran, dan P mengacu pada permeabilitas membran terhadap ion.
Solusi massal di kedua sisi membran adalah netral secara elektrik, dengan sebagian besar
muatan negatif intrasel dikontribusikan oleh anion organik intraseluler besar (asam dan protein).
Distribusi diferensial ion melintasi membran neuron dipertahankan oleh aksi pompa membran
yang menggunakan energi dari hidralisis adenogen trifosfat (ATP) untuk menggerakkan ion
terhadap gradien konsentrasi ke dalam atau ke luar sel. Pompa dengan karakteristik terbaik
adalah -P-Na ATPase (natrium pmp) yang mengangkut 3 Na + dari dan 2 K+ ke dalam sel selama
setiap siklus. Karena muatan yang tidak merata dipindahkan selama siklus cach, pompa bersifat
elektrik dan berkontribusi terhadap negatif intraseluler sehubungan dengan solusi ekstraseluler.
Aktivitas Na+ -K+ ATPase adalah kontributor utama utuisasi energi otak. dengan hampir 40
persen dari konsumsi unygen yang dihasilkan dari aktivitas pompa diperlukan untuk membangun
kembali homeostasis ionik setelah aksi penembakan potensial dan transmisi sinaptik. Glikosida
jantung. digoxin dan ouabain. sajakah penghambat elektif Na+-K+ ATPase di jantung dan
meningkatkan kontraktilitas monomerval dengan mendepolarisasi miosit jantung dan
meningkatkan Ca2+ intraseluler.
Potensi istirahat adalah entitas yang relatif statis dan mewakili energi potensial yang
tersedia untuk pensinyalan neuron. Perubahan potensial membran transien adalah mata uang
nyata dari pertukaran informasi dalam sistem saraf. Pemrosesan informasi biasanya dimulai
dengan perubahan aliran arus melintasi membran, biasanya dihasilkan dari pembukaan atau
penutupan saluran ion. Jumlah ion yang diperlukan untuk mengubah potensial membran sangat
kecil relatif terhadap konsentrasi dalam larutan curah. Untuk exanmple. perubahan potensial
100 mV melintasi area membran selebar 1 cm2 membutuhkan pergerakan sekitar 10-12 mol ion
monovalen. Sebagai perbandingan, Na+ dan K+ hadir pada sekitar 10-1 M dalam cairan
ekstraseluler dan intraseluler, masing-masing.
Properti Membran Pasif Untuk memahami bagaimana gradien konsentrasi ion, gradien
listrik, saluran ion, dan distribusi muatan di membran terkait, mungkin membantu untuk
memikirkan membran sel sebagai rangkaian listrik yang terdiri dari resistor (konduktor), baterai,
dan kapasitor. Karena ion tidak langsung menembus membran sel lipid melainkan mengalir
melalui saluran ion. saluran ion mewakili resistor variabel. Fisiologis menggambarkan saluran
ion dalam hal seiectivity ion mereka (yang ion mengalir melalui saluran) dan konduktansi
mereka (relatif mudah melewati ion). Konduktansi (g) adalah kebalikan dari resistensi (R) dalam
sirkuit klektris (g = 1/R). Kehadiran tegangan melintasi membran memberikan kekuatan
penggerak listrik untuk aliran ion melalui saluran ion, menghasilkan arus transmembran.
Hubungan antara tegangan (V), arus ionik (I), dan resistensi (konduktansi) diberikan oleh versi
fisiologis dari hukum Ohm: Iionic= g (Vm – Erev). di mana Vm adalah potensi membran, Erev adalah
potential Nernst untuk ion mengalir melalui saluran dan V m – Erev) mengulangi gaya penggerak
untuk aliran ion.
Properti listrik pasif penting lainnya adalah kapasitansi. Kapasitor adalah perangkat
listrik yang terdiri dari dua konduktor yang dipisahkan oleh bahan insulasi yang mampu
menyimpan muatan tanda berlawanan pada dua konduktor. Dalam kasus neuron, konjektur
adalah cairan ekstra dan intraseluler, dan membran lipid adalah isolator. Setiap kali arus
mengalir melalui