Reseptor Tergandeng Protein G

Pada tahun 1969, Martin Rodlell, et al., menyampaikan hasil penelitiannya bahwa satu seri hormon, yang semuanya
mengaktifkan adenilat siklase, ternyata beraksi dengan cara berikatan dengan suatu reseptor spesifik yang tergandeng dengan
adenilat siklase intraseluler dalam suatu sistem transduksi. Interaksi antara reseptor spesifik tersebut dengan protein target
diperantarai oleh suatu protein ketiga yang kemudian dikarakterisir sebagai heterotrimeric guanine nucleotide binding
protein atau disebut G-protein. Reseptor spesifik tadi kemudian disebut G-Protein-Coupled Reseptor (GPCR) atau disebut juga
reseptor tergandeng protein G.
Reseptor tergandeng protein G, disebut juga reseptor metabotropik, merupakan famili terbesar dari reseptor membran
sel. Reseptor ini menjadi mediator dari respons seluler berbagai molekul, seperti hormon, neurotransmitter, dan mediator lokal.
Reseptor tergandeng protein G merupakan satu rantai polipeptida tunggal, yang keluar masuk menembus membran sel sampai
tujuh kali sehingga dikatakan memiliki tujuh transmembran. Dari bentuknya, reseptor tergandeng protein G merupakan suatu rantai
polipeptida tunggal yang melewati membran sebanyak tujuh kali. Reseptor ini terutama mengaktivasi rangkaian peristiwa yang
mengubah konsentrasi satu atau lebih suatu molekul signaling intraseluler atau yang disebut second messenger untuk
menimbulkan respons seluler. Beberapa second messenger yang terlibat dalam transduksi signal melalui reseptor ini adalah siklik
AMP (cAMP), protein kinase A (PKA), Diasil gliserol (DAG), Inositol trifosfat (IP3), protein kinase C (PKC), dan kalsium (Ca +
+

).
Protein G sendiri adalah suatu protein yang terdiri dari 3 rantai polipeptida yang berbeda, yang disebut subunit , dan .

Rantai dan membentuk kompleks yang kuat, yang membuat protein G tadi tertambat pada permukaan sitoplasmik membran
plasma.
Jalur transduksi signal pada GPCR ada dua, yaitu jalur adenilat siklase dan jalur fosfolipase. Suatu aktivasi GPCR akan
melalui jalur adenilat siklase atau fosfolipase, tergantung pada macam protein G yang terlibat. Berdasarkan aksinya, protein G ada
tiga jenis, yaitu :
1.

Gs (stimulatory G protein), yang bekerja mengaktifkan enzim adenilat siklase.

2.

Gi (inhibitory G protein), yang bekerja menghambat enzim adenilat siklase, dan

3.

Gq, yang bekerja mengaktifkan fosfolipase pada jalur fosfolipase.

A. AKTIVASI GPCR MELALUI JALUR ADENILAT SIKLASE

Rangkaian peristiwa molekuler yang terjadi pada aktivasi reseptor GPCR melalui jalur adenilat siklase adalah sebagai
berikut :
1.
Pada bentuk inaktif, protein G berada sebagai suatu trimer dengan GDP yang terikat pada subunit . Pada kondisi ini
semua subunit berada dalam satu kompleks.
2.

Jika suatu ligan atau neurotransmitter atau hormon berikatan dengan GPCR, maka dimulailah proses signaling yang
diawali dengan perubahan konformasi reseptor yang melibatkan daerah sitoplasmik reseptor, yang menyebabkan daerah
sitoplasmik reseptor menjadi aktif terhadap protein G. Selanjutnya, subunit G akan melepaskan GDP dan akan mengikat

3.

GTP (terjadi pertukaran GDP-GTP).

Penggantian GDP menjadi GTP menyebabkan perubahan konformasi pada subunit G. Subunit G yang terikat dengan
GTP tersebut kemudian terdisosiasi dari subunit menjadi subunit yang aktif, yang akan mengaktifkan adenilat siklase (AC)
memproduksi cAMP.

4.

Selanjutnya cAMP akan mengaktifkan PKA (cAMP-dependent Protein Kinase) yang akan mengkatalisis fosforilasi
berbagai protein targetnya dan menimbulkan aktivitas.

Aktivasi adenilat siklase harus segera dihentikan agar tidak terjadi produksi cAMP yang berlebihan. Untuk itu, GTP harus
dihidrolisis menjadi GDP sehingga subunit kembali ke konformasi semula yang tidak aktif. Selain itu cAMP juga bisa didegradasi
dengan bantuan enzim difosfoesterase.

1.

Proses menghentikan proses signaling ini bisa dijelaskan sebagai berikut :

G menghidrolisis GTP menjadi GDP + Pi. Dengan terikat pada GDP, maka G akan kembali berikatan dengan
kompleks, , sehingga aktivasi adenilat siklase terhenti.

2.

Selain itu, cAMP akan dihidrolisis menjadi AMP oleh enzim fosfodiesterase.

Perubahan GTP menjadi GDP dan sebaliknya dikatalisis oleh enzim yang disebut GAPs (GTPase Activating Proteins) dan
GEFs (Guanine Nucleotide Exchange Factors).
Jika ada senyawa yang dapat mengubah konformasi subunit sehingga tidak dapat menghidrolisis GTP, maka akan
terjadi perpanjangan aktivitas adenilat siklase dan memperlama peningkatan kadar cAMP, yang dapat menimbulkan respons yang
tidak diinginkan. Hal ini seperti yang terjadi pada pasien kolera yang disebabkan oleh bakteri. Toksin kolera mengubah
subunit menjadi tidak mampu menghidrolisis GTP. Akibatnya subunit tetap dalam bentuk aktifnya, memicu adenilat siklase
membentuk cAMP. Peningkatan kadar cAMP yang diperlama menyebabkan efluks besar-besaran ion Na + dan air ke dalam usus,
yang bertanggung jawab terhadap gejala diare yang parah pada pasien kolera.
Hal yang serupa terjadi pada pasien batuk rejan. Pertussis toxin (kuman penyebab batuk rejan) dapat mengikat protein
G, sehingga menyebabkan G tidak bisa mengubah GDP menjadi GTP. Akibatnya jalur penghambatan adenilat siklase disekat,
dan efeknya adalah pemicuan perpanjangan pemicuan adenilat siklase, yang bertanggung jawab terhadap refleks batuk yang terus
menerus.
Siklik AMP (cAMP) bekerja mengaktivasi Protein Kinase A (PKA) atau A-kinase, yang selanjutnya akan memfosforilasi
banyak jenis protein dan mengaktifkannya. Disebut protein kinase A karena aktivasinya diregulasi oleh adanya cAMP. PKA berperan
dalam regulasi enzim metabolisme, misalnya metabolisme glukosa, dengan menstimulasi peruraian glikogen dan menghambat
sintesis glikogen sehingga meningkatkan/memaksimalkan ketersediaan glukosa dalam sel.
Efek cAMP tidak boleh terlalu lama, karenanya sel harus mampu mendefosforilasi protein yang telah terfosforilasi oleh Akinase. Caranya adalah dengan mendefosforilasi serine dan threonine yang terfosforilasi. Proses ini dikatalisis oleh serine/threonine
phosphoprotein phosphatase. Ada empat kelompok protein phosphatase: I, IIA, IIB, dan IIC.
1.
2.

Protein phosphatase-I: berespons terhadap cAMP.

Protein phosphatase-IIA: tidak spesifik, mendefosforilasi protein-protein yang difosforilasi oleh A-kinase, berperan dalam
regulasi cell cycle.

3.

Protein phospatase-IIB: disebut calcineurin teraktivasi oleh Ca++, mdan terdapat dalam jumlah besar di otak.

4.

Protein phosphatase-IIC: tidak begitu berperan.

B. AKTIVASI GPCR MELALUI JALUR FOSFOLIPASE

Reseptor tergandeng protein G akan teraktivasi melalui jalur fosfolipase jika tergandeng dengan protein Gq. Peristiwa
molekuler yang mengawali aktivasi melalui jalur ini sampai terbentuknya subunit yang aktif adalah sama dengan pada jalur
adenilat siklase, tetapi pada jalur ini, subunit yang aktif akan mengaktivasi enzim fosfolipase C.
Enzim fosfolipase C selanjutnya bekerja menguraikan fosfatidil inositol bisfosfat (PIP 2), suatu senyawa fosfolipid di
membrane sel, menjadi inositol trifosfat (IP3) dan diasil gliserol (DAG). Keduanya berperan dalam transduksi signal
sebagai second messenger. Selanjutnya, IP3 akan berikatan dengan reseptor spesifik pada retikulum endoplasmik (RE) yang
terkait dengan kanal Ca++memicu pelepasan Ca++ dari RE ke sitosol sehingga meningkatkan kadar Ca++ intraseluler.
Dari aktivasi reseptor melalui jalur fosfolipase, diperoleh beberapa second messenger, yaitu DAG, IP3 dan Ca+
+

. DAG memiliki dua peran dalam signaling, yaitu dapat diurai lebih lanjut menghasilkan asam arakidonat, dan bersama-sama

dengan calcium mengaktivasi protein kinase C (C-kinase atau PKC). PKC sendiri disebut demikian karena aktivitasnya tergantung
pada calcium. PKC bekerja dengan cara memfosforilasi bagian serine dan threonin pada banyak jenis protein target, tergantung
pada tipe selnya. Aktivitas PKC juga dapat meningkatkan transkripsi gen tertentu. Sedangkan Ca ++ sangat penting untuk kontraksi
otot, pelepasan neurotransmitter, dan eksositosis.

BAB II
PEMBAHASAN

A.

G-Protein Reseptor
G Protein Coupled Reseptor atau reseptor yang tergandeng protein G (GPCRs) adalah protein yang
tertanam di permukaan sel tepat nya pada membran sel. GPCRs terdiri dari superfamilia terbesar protein dalam
tubuh. Lebih dari 1.000 berbeda GPCRs telah diidentifikasi karena reseptor pertama adalah kloning. Protein ini
menerima sinyal kimia dari luar sel dan lulus sinyal ke dalam sel, sehingga sel dapat merespon sinyal. Struktur
ligan endogen untuk GPCRs sangat beragam. Mereka termasuk amina biogenik seperti norephnephrine dan
serotonine, peptida, glikoprotein, lipid, nukleotida, ion, dan protease.
Aktivasi reseptor menyebabkan efektor di dalam sel untuk menghasilkan second messenger kimia,
yang akhirnya memicu sel untuk bereaksi terhadap sinyal kimia eksternal asli. Ligan, dalam kasus ini
Norepinepherine (NE), mengikat reseptor dan menginduksi perubahan konformasi. Perubahan konformasi ini
mengaktifkan kompleks. Kompleks terikat GDP sementara tidak aktif. GTP menggantikan GDP, sehingga
mengaktifkan sub unit . Subunit diaktifkan mengalami perubahan konformasi dan mengaktifkan Adenylate
Cyclase. Setelah Adenylate Cyclase diaktifkan, hal ini kemudian dapat mengkonversi ATPy. Hasil konversi ATP
adalah c-AMP dan dua molekul fosfat. c-AMP adalah messenger kedua digunakan dalam banyak proses
dibutuhkan untuk sel kelangsungan hidup dan pertumbuhan.
Protein G sendiri adalah suatu protein yang terdiri dari 3 rantai polipeptidayang berbeda, yang disebut
subunit , , rantai dan membentuk kompleks yang kuat, yang membuat protein G tadi tertambat pada
permukaansitoplasmik membran plasma.Jalur transduksi signal pada GPCR ada dua, yaitu jalur adenilat
siklase dan jalur fosfolipase. Suatu aktivasi GPCR akan melalui jalur adenilat siklase atau 4fosfolipase,
tergantung pada macam protein G yang terlibat. Berdasarkan aksinya, protein G ada tiga jenis, yaitu :

Gs ( stimulatory G protein ), yang bekerja mengaktifkan enzim adenilatsiklase.

Gi ( inhibitory G protein ), yang bekerja menghambat enzim adenilatsiklase, dan

Gq, yang bekerja mengaktifkan fosfolipase pada jalur fosfolipase.

B.

Sejarah Penemuan
G-protein coupled receptor disebut juga dengan metabotropic receptors, seven transmembranespanning (heptahelical) receptors. Mempunyai struktur satu rantai polipetida tunggal, keluar masuk menembus
membran sel sampai 7 kali (memiliki 7 transmembran) Mengaktivasi rangkaian peristiwa yang mengubah
konsentrasi satu atau lebih suatu molekul signaling intraseluler atau second messenger sehingga menimbulkan
respon seluler. Merupakan superfamili yang terdiri dari reseptor: muscarinic acethylcholine receptors,

adrenoceptors, dopamine receptors, 5-HT receptors, opiate receptors, receptors for many peptide, purine
receptors dan chemoreceptors, dll
Reseptor ini juga disebut G-Protein Linked Receptor (GPLR). Pada tipe ini reseptor menggunakan G
protein sebagai intermediet. Ligan berikatan dengan reseptor membentuk Ligand/Receptor complex binds G
protein. G protein diaktifkan dan berikatan dengan efektor (dapat berupa enzim). Selanjutnya enzim menjadi
aktif.

C.

Aksi Obat Pada Berbagai Tingkat Kompleksitas Organisasi

Berdasarkan mekanisme kerja dan interaksinya dengan komponen makromolekul biologis obat-obat
diklasifikasikan dalam golongan-golongan sebagai berikut :

1.

Sebagian besar obat memberikan efek karena berinteraksi dengan protein, baik yang berada di membrane
plasma (mediator reseptor, kanal ion, transporter), atau dengan komponen didalam sel (enzim, reseptor
nuclear)

2.

Sebagian lagi bekerja secara ekstraseluler pada konstituen non-seluler tubuh tanpa melihatkan interaksi obatreseptor, karena tidak ada komponen makromolekul yang terlibat. Contoh : netralisir asam lambung oleh
antasida, pencegahan koagulasi darah oleh heparin

3.

Sebagian lagi bekerja pada sisi seluler dan melibatkan komponen makromolekul, tapi efek biologis yang
dihasilkan adalah konsekuensi non spesifik dari sifat kimiawi obat. Contoh : detergen, alcohol, oksidator, dan
derifat fenol yang bekerja merusak integritas sel dengan cara mengganggu kandungan seluler.

D.

Struktur Senyawa
Model struktural untuk GPCR didasarkan pada analogi yang lemah. Pada tahun 2000, struktur kristal
pertama dari GPCR mamalia yaitu sapi rhodopsin (1F88). Pada tahun 2007, struktur pertama dari GPCR
manusia dipecahkan (2R4R , 2R4S). Hal ini langsung diikuti oleh resolusi yang lebih tinggi dari reseptor yang
sama. Struktur teraktivasi atau agonis-terikat GPCR telah juga telah ditentukan. Struktur ini menunjukkan
bagaimana mengikat ligan pada sisi ekstraselular dari reseptor menyebabkan perubahan konformasi sisi
sitoplasma dari reseptor. Perubahan terbesar dari gerakan sitoplasma dari heliks Transmembran 5 dan 6 ( TM5
TM6 ). Struktur reseptor beta-2 adrenergik diaktifkan di kompelks dengan Gs menegaskan bahwa Ga mengikat
ke rongga yang di ciptakan oleh gerakan ini.

E.

Sintesis Senyawa GPCR

Reseptor terhubung protein G ( G Protein-coupled receptor ) sebagai target aksi obat yang merupakan
keluarga terbesar reseptor permukaan sel. Salah satu rantai polopeptida tunggal, keluar masuk menembus

membran sel sampai 7 kali atau memiliki 7 transmembran. GPCR akan terikat dengan protein G yang akan
menghubungkan reseptor dengan enzim atau kanal ion yang menjadi target. Reseptor ini mengaktivasi
rangkaian peristiwa yang mengubah konsentrasi satu / lebih suatu molekul signaling intraseluler atau second
messenger yang menimbulkan reseptor seluler.
Ada 2 jalur transduksi signal pada reseptor protein G yaitu jalur adenilat siklase dan jalur fosfolipase
tergantung dari jenis protein G yang terhubung. Macam-macam second messenger yang terlibat dalam signal
transduksi reseptor ini adalah : Camp, PKA, PKC, DAG, IP3, Ca ++.

F.

Aktivasi GPCR Melalui Jalur Adenilat Siklase

Rangkaian peristiwa molekuler yang terjadi pada aktivasi reseptor GPCR melalui jalur adenilat siklase
adalah sebagai berikut :

1.

Pada bentuk inaktif, protein G berada sebagai suatu trimer dengan GDPyang terikat pada subunit . Pada
kondisi ini semua subunit berada dalamsatu kompleks.

2.

Jika suatu ligan atau neurotransmitter atau hormon berikatan denganGPCR, maka dimulailah proses signaling
yang diawali dengan perubahankonformasi reseptor yang melibatkan daerah sitoplasmik reseptor,
yangmenyebabkan daerah sitoplasmik reseptor menjadi aktif terhadap proteinG. Selanjutnya, subunit G akan
melepaskan GDP dan akan mengikatGTP (terjadi pertukaran GDP-GTP).

3.

Penggantian GDP menjadi GTP menyebabkan perubahan konformasi padasubunit G. Subunit G yang terikat
dengan GTP tersebut kemudianterdisosiasi dari subunit menjadi subunit yang aktif, yang akanmengaktifkan
adenilat siklase (AC) memproduksi cAMP.

4.

Selanjutnya cAMP akan mengaktifkan PKA (cAMP-dependent Protein Kinase) yang akan mengkatalisis
fosforilasi berbagai protein targetnya danmenimbulkan aktivitas.

G.

Peranan
G-Protein berada pada membran sel dan memediasi fungsi G-Protein linked receptors (GPCRs). GProtein merupakan heterotrimetic karena terdiri dari 3 subunit yang berbeda-beda. Tipe G-Protein Linked
Receptors ini berupa protein membran yang bekerjasama dengan protein G dan protein lainnya, biasanya
sebuah enzim atau biasa juga disebut efektor. Jika tidak ada molekul sinyal ekstraseluler spesifik untuk
reseptor, protein berada dalam keadaan tidak aktif. Protein G inaktif memiliki satu molekul sinyal terikat pada
reseptor, reseptor akan berubah bentuk sehingga reseptor ini mengikat dak mengaktifkan G-Protein. Satu
molekul GTP menggantikan GDP pada protein G. Protein G aktif mengikat dan mengaktifkan enzim dan
memicu langkah selanjutnya dalam jalur dan menghasilkan respon sel. Protein G kemudian mengkatalis
hidrolisis GTP danmelepaskannya dari enzim, sehingga siap digunakan kembali.

H.

Penyakit dan Obat yang Berhubungan dengan GPCR

Penyakit parkinson pertama kali dikemukakan oleh James Parkinson padatahun 1817 dalam sebuah
essai mengenai Shaking Palsy. Penyakit parkinson(PD) tersebar luas dengan prevalensi antara 100 sampai
250 kasus per 100.000orang di Amerika Utara dan 17 per 100 di Cina (pada umur lebih atau samadengan 65
tahun). Angka prevalensi berhubungan dengan sosial ekonomi dari penderita. Penelitian menunjukkan bahwa
peningkatan prevalensi berhubungandengan umur dan jenis kelamin di mana pada peningkatan umur
terjadi peningkatan risiko dan angka penderita laki-laki lebih besar dari perempuan, yaitu2,55 kali lebih besar
dibanding perempuan (penelitian di Spanyol) sedangkan diInggris risikonya sekitar 1,55 kali dibanding
perempuan.
Penyebab PD ditemukan disemua umur walaupun jarang terjadi padaorang-orang di bawah 40 tahun
dan rata-rata gejala mulai muncul pada umur 58-60 tahun. PD terjadi pada orang-orang di seluruh dunia,
namun muncul biasanya pada orang-orang Eropa dibanding orang-orang Afrika. Orang-orang Asia
Timur mempunyai risiko yang sedang untuk terkena parkinson. Risiko parkinson lebihtinggi di daerah rural
dibanding daerah urban dan laki-laki terkena lebih banyak dibanding wanita. Studi serupa menunjukkan bahwa
parkinson pada pasiendibawah 40 tahun kebanyakan karena pengaruh genetik.
Parkinson merupakan penyakit neurodegeneratif, disebabkan oleh degenerasi (disfungsi dan
kematian) neuron dalam otak yang memproduksi dopamin. Gejala-gejala parkinson mulai muncul saat neuron
di substantia nigra mati atau rusak. Normalnya, sel-sel ini memproduksi dopamin yang mengirimkan sinyal
dalamotak untuk menghasilkan gerakan. Penderita parkinson kehilangan 80% atau lebih produksi dopamin
sejalan dengan gejala yang timbul. Hal ini menyebabkankomunikasi antara otak dan otot menjadi lemah
sehingga otak tidak mampumengatur gerakan.
Penyakit parkinson berhubungan dengan kekurangan dopamin. Kerja dopamin berhubungan dengan
reseptor dopamin, suatu reseptor yang tergandeng protein G ( G-Protein-Coupled Reseptor (GPCR). Penyakit
Parkinson

disebabkan

karena

terjadinya

degerenasi

saraf

dopaminergik.

Karena

itu,

salah

satu

pendekatan pengobatannya adalah dengan mengaktivasi reseptor dopamin dengan agonisnya.Dalam makalah
ini akan dibahas suatu obat yaitu APOKYN, suatu apoorfin, yang bekerja sebagai agonis reseptor dopamin.
Akan dijelaskan pula mekanisme kerjaAPOKYN sampai aras molekuler.

BAB III

PENUTUP

A.

Kesimpulan
G Protein Coupled Reseptor atau reseptor yang tergandeng protein G (GPCRs) adalah protein yang
tertanam di permukaan sel tepat nya pada membran sel. GPCRs terdiri dari superfamilia terbesar protein dalam
tubuh. Lebih dari 1.000 berbeda GPCRs telah diidentifikasi karena reseptor pertama adalah kloning. Protein ini
menerima sinyal kimia dari luar sel dan lulus sinyal ke dalam sel, sehingga sel dapat merespon sinyal. Struktur
ligan endogen untuk GPCRs sangat beragam. Mereka termasuk amina biogenik seperti norephnephrine dan
serotonine, peptida, glikoprotein, lipid, nukleotida, ion, dan protease.
Aktivasi reseptor menyebabkan efektor di dalam sel untuk menghasilkan second messenger kimia,
yang akhirnya memicu sel untuk bereaksi terhadap sinyal kimia eksternal asli. Ligan, dalam kasus ini
Norepinepherine (NE), mengikat reseptor dan menginduksi perubahan konformasi. Perubahan konformasi ini
mengaktifkan kompleks. Kompleks terikat GDP sementara tidak aktif. GTP menggantikan GDP, sehingga
mengaktifkan sub unit . Subunit diaktifkan mengalami perubahan konformasi dan mengaktifkan Adenylate
Cyclase. Setelah Adenylate Cyclase diaktifkan, hal ini kemudian dapat mengkonversi ATPy. Hasil konversi ATP
adalah c-AMP dan dua molekul fosfat. c-AMP adalah messenger kedua digunakan dalam banyak proses
dibutuhkan untuk sel kelangsungan hidup dan pertumbuhan.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 2011. G Protein Coupled Reseptor. http://aboealkhair.blogspot.

receptor.html. Diakses pada selasa, 29 mei 2014

Ikawati, zullies.2006. Pengantar Farmakologi Molekuler. Yogyakarta : UGM Press

com/2013/02/g-protein-coupled-