RECOMBINANT HUMAN

ERYTHROPOIETIN (rhEPO)
 Erythropoietin (EPO)

Eritropoetin adalah hormon glikoprotein yang dihasilkan sebagai respons

terhadap hipoksia untuk meningkatkan produksi eritrosit.

Eritropoetin bersirkulasi dalam plasma dan mengikat reseptor spesifik di sel-

sel progenitor eritrosit sehingga berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi sel
eritrosit.

Produksi eritropoetin terutama terjadi di ginjal (oleh sel intersisial peritubuler)

dan sebagian kecil di hati (oleh hepatosit dan sel Kupffer) juga di sel-sel
jaringan lain (Ex : SSP oleh astrosit).
* Pada fetus eritropoietin dihasilkan terutama oleh hati.

Eritropoetin yang diproduksi di luar ginjal dan hati bekerja secara parakrin
atau autokrin.
 Eritropoietin memiliki BM 30,4 kDa.
Eritropoietin mengandung rantai
Struktur Eritropoietin
glikosilasi dengan 3 N-linked (residu (EPO)
aspartil 24, 38, dan 83) dan 1 O-linked
(residu serine 126).
Gula yg terikat-O tidak memiliki fungsi
penting, tetapi gula terikat-N penting
untuk stabilitas.
mRNA Epo menyandi suatu protein
dengan 193 asam amino modifikasi
pascatranslasional pemecahaan asam
amino di 27 N-terminal dan arginin C-
terminal mengandung 165 asam
amino (struktur Epo matur).
Eritropoietin mengandung 2 ikatan
disulfida pada asam amino (7 & 161)
serta asam amino (29 & 33) untuk
Gambar.1. Struktur Eritropoietin (EPO)
menstabilkan strukturnya.
 Gen Epo terdiri atas :
Regio promoter (Prom)
Gen Eritropoietin
5 Ekson (EPO)
Hypoxia-Response Element
(HRE)
HRE (Hypoxia Responsive Element)
merupapkan regulator transkripsi
utama pada gen EPO karena
Promoter gen Epo tidak memiliki
elemen TATA/CAAT untuk aktivasi
transkripsi.
HRE digunakan untuk pengikatan
dengan (Hypoxia-inducible Factor)
HIF-1/2 / dan faktor transkripsi
lain (misalnya Hepatic Nuclear
Factor [HNF]-4). Gambar.2. Struktur Gen Eritropoetin
 Reseptor Eritropoietin (EPO)

Reseptor Epo termasuk dalam superfamili reseptor sitokin.

Reseptor ini memiliki ciri-ciri yaitu :
Domain pengikat ligan ekstraseluler 2 pasang gugus sistein dan
WSXWS,
Domain transmembran
Domain intraseluler tanpa aktivitas katalitik.
Reseptor eritropoetin (EpoR) terdapat dalam beberapa bentuk :
EpoR utuh dan fungsional di membran sel (F-EpoR) dalam bentuk
homodimer (bentuk terbanyak yang ditemukan di sel-sel progenitor
eritroid).
EpoR pada sel hematopoetik terdapat dalam dua bentuk, yaitu
terpancung (truncated)/T-EpoR dan tersekresi (secreted)/S-EpoR.
Bentuk EpoR lain, yang bergabung dengan CR membentuk
heteromultidimer di sel jaringan non-hematopoetik. Kompleks
EpoR dan CR memiliki afinitas lebih rendah terhadap Epo.
Gambar.3. Struktur dan Bentuk Reseptor Eritropoetin
 Fungsi Eritropoietin (EPO)

Eritropoietin berfungsi untuk proses eritropoiesis.

Epo dapat berfungsi sebagai modifier apoptosis untuk melindungi sel
dari potensi cedera baik secara langsung maupun tidak langsung.
Epo memperlihatkan beberapa fungsi seperti proteksi terhadap cedera
anoksik di otak, stimulasi angiogenesis fisiologis pada sistem
reproduksi perempuan, dan penyembuhan luka.
Selain itu, Eritropoietin dapat bersifat renoprotective dan bersifat
cardioprotective.
 Recombinant Human Erythropoietin (rhEPO)

Recombinant human erythropoietin (rhEPO) merupakan gen EPO yang telah

diekspresikan pada berbagai jenis sel inang.
Recombinant Human Erythropoietin (rhEPO) telah digunakan bertahun-tahun
sebagai terapi untuk anemia.
Sejak tahun 1989 Recombinant human erytrhopoetin (rhEPO) telah dipasarkan
secara komersial yaitu Epogen yang diproduksi dengan menggunakan sel inang
dari mamalia yaitu CHO cell untuk obat anemia.

Tabel.1. Perkembangan Rekombinan Biofarmasetika pada tahun 1980-an

 Recombinant Human Erythropoietin (rhEPO)

Epoetin-alfa / Epoetin-beta / Darbepoetin-alfa

Perbedaan epoetin-alfa dan beta terletak pada struktur dan stabilitasnya

Epoetin alfa dan beta adalah dua bentuk rhEPO yang memiliki urutan asam
amino yang sama akan tetapi berbeda pada rantai glikosilasi.
Menurut Storring,1997 menjelaskan perbedaan antara epoetin alfa dan
beta dapat ditunjukkan melalui beberapa sistem analisis.
Isoelectric Focusing (IEF) untuk menganalisis perbedaan komposisi.
Lectin-binding Assays untuk mengukur ikatan lectin dengan N-glycan.
In-vivo Mouse Bioassays untuk mengukur aktivitas.
Berdasarkan analisis tersebut tidak ada perbedaan epoetin alfa dan beta
dalam memberikan efek klinis, tetapi pada komposisi dan ikatan dengan
lectin epoetin beta memiliki hasil yang lebih besar dibandingkan epoetin alfa
.
Darbepoetin alfa merupakan modifikasi dari erythropetin.
Perbedaan Epoetin- dan Darbepoetin-

Epoetin alfa Darbepoetin alfa

3 N-linked CHO chains 5 N-linked CHO chains
BM : 30,4 kDa BM : 38,5 kDa
40% Carbohydrate 52% Carbohydrate
14 sialic acid residues 22 sialic acid residues
T1/2 : 8,5 h (IV) T1/2 : 25,3 h (IV)

Tabel dan Gambar. Perbedaan Epoetin alfa dan Darbepoetin alfa

 Produk Recombinant human erythropoietin
(rhEPO) di Pasaran
Epogen, Eprex, Procrit (Epoetin-alfa)
Anemia karena CKD : 50-100 units/kg IV/SC 3x/minggu
Anemia karena kemoterapi : 150-300 units/kg IV/SC 3x/minggu
Neorecormon (Epoetin-beta)
Aranesp (Darbepoetin alfa)
Anemia karena CKD : 0,45 mcg IV/SC 4x/minggu
Anemia karena kemoterapi : 2,25 mcg IV/SC /minggu

Gambar. Jenis-jenis Produk Recombinant human erythropoietin (rhEPO)

Efek Samping Recombinant human erythropoietin
(rhEPO)
Efek samping antara lain :
Hipertensi (24%)
Nyeri kepala (16%)
Nyeri tulang (11%)
Mual (11%)
Edem (9%)
Lemah (9%)
Diare (9%)
Menurut studi menyatakan injeksi eritropoietin 2x/minggu secara i.p.
selama 6 minggu menyebabkan kejadian hipertensi sistemik dan kerusakan
glomerular.
Pada beberapa studi terbaru, didapatkan bahwa pada terapi rhEPO terjadi
gangguan sistem vasodilator yang berperan terhadap terjadinya hipertensi.
 Daftar Pustaka

Storring P,L, et al .1997. Epoetin alfa and beta differ in their erythropoietin
isoform compositions and biological properties. The National Institute for
Biological Standart and Control. Blanche Lane, South Mimms, Potters Bar,
Herts.
Muhammad Darwin Prenggono. 2015. Eritropoetin dan Penggunaan
Eritropoetin pada Pasien Kanker dengan Anemia. RSUD Ulin Banjarmasin,
Kalimantan Selatan.
Bunn HF, Gu J, Huang LE, Park JW, Zhu H. 1998. Eryhtropoietin: A model
system for studying oxygen-dependent gene regulation. J Exp Biol.
Sasaki R. 2003. Pleiotropic functions of erythropoietin. Intem Med.
Fandrey, J. 2004. Oxygen-Dependent and Tissue-Spesific Regulation of
Erythropoietin Gene Expression. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.
Smith, K. J., Bleyer, A. J., Little, W. C., Sane, D. C. 2003. The Cardiovascular
Effects of Erythropoietin. Cardiovascular Research.