Peroxisome proliferator-activated

receptors (PPARs) as therapeutic

target in neurodegenerative disorders

KIMIA MEDISINAL
Anggota Kelompok 2

 Afdella Arumbinta (162210101052)

 Sitti Lutviani (162210101114)
 Guspa Gayatri Azmi (162210101133)
 Intan Ayu Permata F (162210101136)
 Muhammad Azzam Farisi R (162210101137)
Pendahuluan
 Peroxisome proliferator-activated reseptor (PPARs) merupakan
faktor transkripsi yang dapat diaktifkan oleh ligan, dan bertanggung
jawab untuk mengatur ekspresi gen.
 Gen family PPAR terdiri dari tiga isoform yaitu PPAR-α, PPAR-β / δ
dan PPAR-γ,
 Isoform ini diatur oleh seperangkat gen lain yang disebut sebagai
aktivator transkripsional. Salah satu ko-aktivator transkripsional
yang dipelajari dengan baik adalah reseptor teraktivasi proliferasi
peroxisome gamma coactivator1-alpha (PGC-1α).
 Fungsi PPAR dapat diubah dengan pengikatan ligan dan pengikatan
co-aktivator lain atau co-represor protein yang dapat mengubah
ekspresi gen.
 Asam lemak, eikosanoid adalah ligan alami untuk PPAR, tetapi ligan
sintetis tertentu lainnya seperti tiazolidinediones, fibrat juga dapat
mengaktifkan reseptor ini, dan juga telah dilaporkan bahwa beberapa
obat antiinflamasi seperti indometasin, fenoprofen, ibuprofen juga
mengaktifkan PPAR-α dan PPAR-γ.
 Dalam ulasan ini, membahas dan mengkorelasikan tentang penelitian
yang terkait dengan efek neuroprotektif dari agonis PPAR dalam
berbagai gangguan neurodegeneratif seperti penyakit Parkinson (PD),
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), penyakit Alzheimer (AD), dan
penyakit Huntington (HD).
Oksidatif

 Stres oksidatif telah mendapat perhatian utama sebagai mekanisme

patogenik untuk matinya neuron dopaminergik pada PD. Stres
oksidatif terjadi dengan pembentukan ROS di substansia nigra dan
striatum. Oksidasi dopamin menjadi kuinon meningkat
pembengkakan mitokondria otak, sehingga mempengaruhi fungsi
protein dengan oksidasi dan menargetkan berbagai protein
mitokondria yang menyebabkan kerusakan oksidatif
Neuroinflamasi

 Peradangan saraf memainkan peran yang sangat signifikan dalam

patogenesis gangguan neurodegeneratif. Dalam peradangan saraf,
respon imun yang berbeda dihasilkan di dalam SSP, yang terlibat
dalam patogenesis penyakit neurodegeneratif . Beberapa penelitian
terbaru menunjukkan peran jalur inflamasi dalam inisiasi serta
perkembangan gangguan neurodegeneratif
Proteasom

 Proteasome terlibat dalam degradasi limbah atau protein intraseluler yang tidak
diinginkan . Telah dilaporkan bahwa ada kerugian dalam fungsi proteasomal pada
gangguan neurodegeneratif mengakibatkan berkurangnya autophagy . Akumulasi
protein beracun di dalam otak menyebabkan terjadinya berbagai gangguan
neurodegeneratif. Akumulasi beta amiloid dalam AD, α-synuclein pada PD,
Mutant Huntingtin dalam HD, dan Mutant SOD1 (mtSOD1) pada neuron motorik
menyebabkan perkembangan penyakit . Telah ditemukan bahwa pembersihan
protein yang tidak diinginkan dan rusak oleh proteasome terganggu pada semua
gangguan neurodegeneratif.
Ca2+

 Deregulasi Ca2 + memainkan peran sentral dalam patogenesis beberapa

gangguan neurodegeneratif seperti PD, AD, Ataxia, dan HD . Calbindin, calretinin
dan parvalbumin adalah tiga protein pengikat kalsium sitosol utama yang
mengatur buffer Ca2 + dalam neuron. Lebih lanjut, telah ditemukan bahwa ada
penurunan yang cepat pada calretinin dan calbindin pada neuron yang berumur
dibandingkan dengan neuron kortikal muda . Berbagai penelitian telah
menggarisbawahi pentingnya pensinyalan Ca2 + dalam kelangsungan hidup
neuron jangka panjang, karena Ca2 + tidak hanya mendukung aktivitas sinaptik
dan pembentukan memori tetapi juga mempertahankan integritas saraf dan
fisiologi otak normal
 Disfungsi Mitokondria
• Mitokondria tampaknya menjadi target potensial untuk pengembangan terapi modifikasi
penyakit. Bukti dari penelitian, menunjukkan bahwa aktivitas mitokondria dan neuron
berhubungan erat satu sama lain.
• Dilaporkan bahwa disfungsi mitokondria, yaitu karena adanya penyebab utama yaitu gangguan
pada patogenesis gangguan neurodegeneratif seperti kelainan PD, AD, HD, dan ALS dalam
mitokondria adalah penyebab yang paling menonjol
• inhibitor kompleks mitokondria MPTP, rotenone, paraquat, juga ditemukan untuk menginduksi
kerusakan oksidatif pada neuron dopaminergik yang sebagai keterlibatan disfungsi mitokondria
pada parkinsonisme.
• Gangguan mitokondria dan fisi-mitigasi mitokondria terlibat dalam patogenesis gangguan
neurodegeneratif.
• Fisi mitokondria mempunyai peran penting dalam fungsi dan perakitan dari
kompleks rantai transpor elektron mitokondria. Dua mediator protein penting dari
fisi mitokondria yaitu Drp-1 dan Fis 1

• Protein-protein dinamin mitokondria yaitu Drp-1, Opa-1, Mfn-1, dan Mfn-2

mengalami penurunan pada beberapa gangguan neurodegeneratif seperti ALS, PD,
AD, dan HD.

• Perubahan-perubahan dalam protein dinamin mitokondria ini secara signifikan

mempengaruhi fungsi mitokondria seperti memperkuat disfungsi mitokondria dan
neuron selama neurodegenerasi.

• Namun, pilihan pengobatan untuk gangguan dinamika mitokondria saat ini terbatas.
PPAR muncul sebagai target terapi untuk pengembangan strategi neuroprotektif
baru terhadap disfungsi mitokondria pada gangguan neurodegeneratif.
PPAR sebagai terapi di PD
 degenerasi neuron dopaminergik disebabkan oleh pembentukan ROS yang mengarah
pada kerusakan oksidatif, aktivasi mikroglial yang dimediasi neuroinflamasi dan disfungsi
mitokondria, yang akhirnya mengarah pada aktivasi jalur kematian sel yaitu apoptosis
dan nekrosis.
 Banyak penelitian lain juga mendukung aksi anti-inflamasi dan anti apoptosis
pioglitazone. Pioglitazone ditemukan sebagai neuroprotektif terhadap lipopolisakarida
(LPS) yang dimediasi peradangan dan neurodegenerasi dopaminergik di otak tikus.
 Studi-studi ini sangat mendukung hipotesis bahwa selain aksi anti-inflamasi agonis PPAR
mereka juga membantu dalam perlindungan saraf dengan mengatur ekspresi enzim
antioksidan dan dengan menjaga keseimbangan antara ekspresi gen pro-apoptotik dan
anti-apoptosis.
 Banyak obat-obatan seperti indometasin, naproxen, fenoprofen adalah beberapa obat
antiinflamasi nonsteroid (NSAID), yang mengikat dan mengaktifkan PPAR-α dan PPAR-γ.
Ibuprofen dan indometasin memberikan perlindungan saraf terhadap gangguan
neurodegeneratif seperti PD.
 PGC-1α dan PGC-1β sangat diekspresikan dalam jaringan yang memiliki kebutuhan
energi tinggi dan sejumlah besar mitokondria seperti otot rangka dan otot jantung.
PPAR berikatan dengan domain yang berbeda dari coactivators transkripsional ini dan
memodulasi berbagai fungsi seperti ekspresi gen nuklir yang mengkode enzim oksidasi
asam lemak mitokondria dan metabolisme glukosa
 Kehilangan atau kerusakan transkripsi yang dimediasi PGC-1α dapat menyebabkan
defek metabolik dan disfungsi mitokondria dalam HD, PD, AD dan ALS.
 PGC-1α juga mengaktifkan ekspresi enzim antioksidan seperti katalase, glutathione
peroksidase, dan mangan superoksida dismutase, sehingga mengurangi kerusakan
oksidatif .
PPAR dalam terapi AD

 PPAR mampu mengurangi neurotoksisitas yang disebabkan oleh Aβ.

 PPAR-γ menyeimbangkan status energi di otak dengan pemeliharaan lipid,
karbohidrat dan ATP . PPAR-γ juga bertindak sebagai anti-inflamasi di otak pasien
AD
 Aktivasi PPAR-γ oleh agonis menghasilkan peningkatan fagositosis Aβ. Beberapa
yang digunakan adalah PPAR-γ agonis pioglitazone dan modulator PPAR-α / γ
selektif novel, DSP-8658
PPAR dalam terapi HD

 Ekspresi HTT mutan pada neuron primer menginduksi superoksida / ROS

 PGC 1a berfungsi untuk mencegah kerusakan oksidatif dan disfungsi mitokondria
 rosiglitazone mencegah penurunan PGC-1α dan meningkatkan kadar protein
Sirt6 . Rosiglitazone dan thiazolidinedione adalah agonis PPAR-that yang
mengerahkan efek perlindungan melalui aktivasi PPAR-y
PPAR dalam terapi ALS

 PPAR berperan dalam metabolisme lipid dan peradangan.

 Aktivasi PPAR-γ memicu mekanisme perlindungan diri dengan mengatur
enzim detoksifikasi lipid seperti lipoprotein lipase dan glutathione S-
transferase α-2.
 Agonis PPAR menunjukkan efek antiinflamasi baik in vitro dan in vivo
contohnya Pioglitazone
TERIMA KASIH