PR Stase Obstetri dan Ginekologi RS Untan

Nama : Ajeng Trinanda

NIM : I4061211020

Pembimbing : dr. Rina Nulianti, Sp. OG

“Peran Feroptosis pada penyakit non Endometriosis”

Ferroptosis adalah pola kematian sel yang diatur baru yang ditemukan ketika
mempelajari mekanisme sel tumor mutan RAS yang membunuh erastin pada tahun 2012. Ini
adalah jalur kematian sel terprogram yang bergantung pada zat besi yang terutama disebabkan
oleh peningkatan ketidakseimbangan redoks tetapi dengan karakteristik biologis dan morfologi
yang berbeda bila dibandingkan pola kematian sel lain yang diketahui. Ferroptosis dikaitkan
dengan berbagai penyakit termasuk cedera ginjal akut, kanker, dan penyakit kardiovaskular,
neurodegeneratif, dan hati. Selain itu, aktivasi atau penghambatan ferroptosis menggunakan
berbagai inisiator dan inhibitor ferroptosis dapat memodulasi perkembangan penyakit pada
model hewan. Dalam ulasan ini, kami memberikan analisis komprehensif tentang karakteristik
ferroptosis, inisiator dan penghambatnya, dan peran potensial dari jalur metabolisme utamanya
dalam pengobatan dan pencegahan berbagai kondisi penyakit.

Ferroptosis berbeda dari apoptosis, nekrosis, dan piroptosis dalam karakteristik

morfologis dan fisiologis. Misalnya, selama ferroptosis, inti sel tetap utuh, dan kromatin tidak
teragregasi dan membran plasma tidak pecah atau berbusa. Mitokondria yang menyusut
menunjukkan kerapatan membran dalam yang lebih besar sementara membran luar pecah.
Berbeda dengan ferroptosis, apoptosis ditandai dengan kontraksi sitoplasma, pembelahan inti,
kondensasi kromatin, pembelahan DNA kromosom, dan pelepasan sitokrom c mitokondria.
Dalam sel-sel apoptosis, membran plasma berbusa dan akhirnya membentuk vesikel utuh yang
berbeda (biasanya disebut sebagai badan apoptosis). Di sisi lain, nekrosis yang digerakkan oleh
transisi permeabilitas mitokondria (MTP) ditandai dengan granulasi sitoplasma,
pembengkakan organel dan sel, hilangnya integritas membran sel, dan, akhirnya, kebocoran
konten seluler.

Fitur biokimia yang paling penting dari ferroptosis adalah peningkatan kadar
hidroperoksida lipid (LOOH) dan konsentrasi ion besi (Fe 2+ ), karena sel ferroptotik
menghasilkan spesies oksigen reaktif yang berlebihan, yang memulai peroksidasi lipid melalui
Kimia Fenton. Glutathione peroksidase 4 (GPX4), enzim yang secara khusus mengurangi
peroksida lipid menjadi alkohol yang sesuai, adalah pengatur pusat ferroptosis lainnya. Selain
itu, glutathione (GSH) bertindak sebagai kofaktor GPX4 dan mempertahankan level GPX4
melalui pertukaran glutamat dan sistin melalui sistem antiporter x c -.

Deskripsi skematis dari dua mekanisme pertahanan yang diidentifikasi dalam

ferroptosis, jalur GPx4 yang bergantung pada GSH, dan jalur FSP1 yang bergantung pada
NADPH. Glutamin (Gln); glutamat (Glu); sistein (Cys); glisin (Gly); glutation-disulfida
reduktase (GSR); merangsang protein 1 dan 3 (SP1/3); faktor nuklir Y (NF-Y); modulator
elemen respons cAMP-tau (CREM-tau); protein respons pertumbuhan awal 1 (EGR1); faktor
nuklir κB (NF-κB); elemen pengikat regulasi sterol 1 (SREBP1)

Peran pada Kanker

Sel kanker mengakumulasi zat besi dalam jumlah yang tinggi dibandingkan dengan sel
normal. Penelitian telah menganjurkan kelainan homeostasis besi pada beberapa jenis kanker,
termasuk kanker payudara, kanker ovarium, kanker ginjal, dan kanker paru-paru. Non-thermal
plasma (NTP) memecah ferritin dan menginduksi reduksi dari Fe3+ menjadi Fe2+, disertai
dengan peroksidasi lipid dan pembentukan superoksida mitokondria, yang secara selektif
mengeliminasi sel karsinoma sel skuamosa oral.169 FINO2, 1,2-dioxolane yang mengandung
endoperoksida, dapat mengoksidasi Fe2+ yang menyebabkan peroksidasi lipid dan membunuh
Sel kanker BJeLR melalui ferroptosis. Membungkam ekspresi prominin2 menurunkan ekspor
besi seluler dari epitel mammae (sel MCF10A) yang dirawat RSL3 dan sel karsinoma payudara
(sel Hs578t) melalui pengurangan pembentukan badan multivesikuler (MVBs) yang
mengandung feritin. Penghambatan NFS1, enzim biosintetik kluster [Fe–S], merangsang
ekspresi reseptor transferin tetapi menahan feritin, menyebabkan iro n-kelaparan dan
menyebabkan ferroptosis pada sel kanker paru-paru. Salinomycin telah dilaporkan membunuh
sel induk kanker dalam mekanisme yang melibatkan sekuestrasi besi dalam lisosom,
menyebabkan ferroptosis dan permeabilisasi membran lisosom.

Pada neuroblastoma risiko tinggi, withaferin A ( WA) memblokir fungsi Kelch-like

ECHassociated protein 1 (KEAP1) dapat mengurangi penghambatan Nrf2 yang secara tidak
langsung meningkatkan LIP melalui heme oxygenase-1 (HO-1) dan membunuh tumor melalui
jalur KEAP1-Nrf2, jalur ferroptosis nonkanonik. Sel kanker membutuhkan tingkat
metabolisme yang tinggi untuk mempertahankan proliferasi yang cepat, disertai dengan
peningkatan produksi ROS. Oleh karena itu, tingkat ROS yang tinggi merupakan fitur yang
melekat pada tumor, dan sel kanker harus meningkatkan kapasitas pertahanan antioksidannya
untuk mengatasi peningkatan ini. stres oksidatif. Menargetkan mekanisme pertahanan
antioksidan sel kanker mungkin merupakan strategi pengobatan potensial yang efektif dengan
membuat mereka cenderung menjadi oksidatif. kematian sel yang diinduksi stres, seperti
apoptosis dan ferroptosis. Sitotoksisitas yang diinduksi oleh obat kemoterapi seperti 5-FU,
oxaliplatin, dan paclitaxel dikaitkan dengan peningkatan ROS, dan penipisan GSH intraseluler
menggunakan RNAi melawan faktor transkripsi anti-oksidan Nrf2 menyebabkan peningkatan
ROS dan peningkatan sensitivitas terhadap kemoterapi di studi praklinis.

ROS memulai oksidasi PUFA dan memainkan peran penting dalam peroksidasi lipid
non-enzimatik atau auto-oksidasi lipid. Dalam beberapa lini sel leukemia manusia yang tahan
arsenik trioksida, DHA dapat meningkatkan efek sitotoksik As2O3 melalui peningkatan
produk peroksidasi lipid intraseluler. WA menonaktifkan GPx4 dan menginduksi ferroptosis
melalui akumulasi peroksida lipid ke tingkat toksik, yang mungkin juga menjelaskan
kemampuannya untuk membunuh sel neuroblastoma berisiko tinggi dan menghambat
pertumbuhan tumor xenografts neuroblastoma. Menariknya, peroksisom dapat berkontribusi
untuk ferroptosis melalui sintesis PUFA-ePLs, dan xenografts tumor 786-O dapat menghindari
knockout GPx4 di duced ferroptosis pada tikus dengan downregulating PUFA-ePLs. Fakta-
fakta ini menyoroti nilai potensial peroksidasi lipid dan ferroptosis dalam strategi penekanan
tumor. Ferroptosis disarankan sebagai pendekatan yang baik untuk menghindari resistensi
terapi sel kanker. Setelah transisi 'epithelial-tomesenchymal' (EMT) terjadi pada sel tumor,
yang akan memperoleh resistensi obat dan sulit diobati. Dengan analisis korelasi genesignature,
proteomic, dan berbasis garis keturunan, sel-sel kanker keadaan mesenchymal tinggi yang
resistan terhadap terapi ditemukan.

Peran pada Penyakit Neurodegeneratif

Penyakit neurodegeneratif, seperti penyakit Alzheimer (AD) dan penyakit Parkinson

(PD), diketahui terkait dengan disregulasi homeostasis besi dan ROS yang berlebihan di otak.
Sebelum konsep ferroptosis, penyakit neurodegeneratif diduga disebabkan oleh apoptosis (
Ward et al., 2014 ). Dengan definisi ferroptosis pada tahun 2012 dan stres oksidatif yang
bergantung pada zat besi sebagai penanda signifikan ferroptosis seluler, semakin banyak
penelitian yang mendukung gagasan bahwa ferroptosis terkait erat dengan penyakit
neurodegeneratif. Penyakit Alzheimer adalah salah satu penyebab demensia yang paling umum
pada individu yang menua. Ini ditandai dengan gangguan memori progresif dan disfungsi
kognitif. Gambaran patologis utama AD adalah deposisi β-amyloid (Aβ) ekstraseluler dan
kekusutan neurofibriler yang disebabkan oleh fosforilasi abnormal protein Tau intraseluler.
Terdapat bukti yang mendukung bahwa stres oksidatif dan gangguan metabolisme besi
berhubungan dengan perkembangan DA.

Ferroptosis ditandai dengan akumulasi peroksidasi lipid dan disregulasi besi, yang
justru merupakan ciri penyakit Alzheimer.Oleh karena itu, mengatur ferroptosis telah menjadi
arah baru untuk pengobatan potensial penyakit Alzheimer. Khelator besi juga mencegah
perkembangan AD dengan mempertahankan tingkat hipoksia inducible factor-1 alpha (HIF-
1α) di saraf dan menghambat kematian neuron, yang memberikan mekanisme pelindung saraf
baru terhadap AD.

Selain pengobatan AD dengan chelator besi tunggal, obat multi-target dengan chelating
Fe (II) dikombinasikan dengan radikal bebas juga efektif. Sebagai chelator besi non-toksik dan
permeabel otak multifungsi, M30 tidak hanya melemahkan fosforilasi Tau tetapi juga
mengaktifkan jalur pensinyalan HIF-1α, menunjukkan potensi besar dalam pencegahan dan
pengobatan AD. Asam alfa-Lipoat tidak hanya mengatur redistribusi besi melalui khelasi besi,
tetapi juga bertindak sebagai pemulung radikal bebas langsung dan antioksidan tidak langsung
yang dapat menghambat ferroptosis untuk mengurangi perkembangan AD. Menurut
pemahaman kami, antioksidan penjebak radikal α-tokoferol dan DFO kelator besi memasuki
uji klinis untuk mengobati AD sebelum ditemukan sebagai penghambat ferroptosis. Uji klinis
membuktikan bahwa pasien dengan AD ringan hingga sedang yang menerima 2000 IU/hari α-
tocopherol menunjukkan penurunan fungsi kognitif yang lebih lambat dibandingkan dengan
kelompok plasebo.

Penyakit Parkinson adalah penyakit neurodegeneratif tersering kedua dan ditandai

dengan hilangnya neuron dopaminergik di substansia nigra dan pembentukan badan inklusi
eosinofilik sitoplasma, yaitu badan Lewy. Saat ini diyakini bahwa peroksidasi lipid dari neuron
dopaminergik di substantia nigra pars compacta penting dalam patogenesis PD. Beberapa
gambaran patologis yang ditemukan pada pasien PD adalah peningkatan kadar besi bebas di
neuron substantia nigra, produksi peroksida lipid, dan akumulasi ROS, yang terkait erat dengan
ferroptosis. Pada model mamalia, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kelator besi
dapat melindungi terhadap kerusakan saraf pada PD. Misalnya, pada tahun 2014, studi klinis
deferiprone (DFP), sebuah chelator besi, telah menunjukkan bahwa pengobatan penghilangan
zat besi dapat meringankan gejala motorik pasien PD dini dengan mengurangi kadar zat besi
pada pasien. Iron chelator VK28, atau turunannya, M30, yang dapat menembus penghalang
darah-otak, memberikan efek neuroprotektif yang signifikan pada model tikus PD. Selain itu,
studi genetik PD telah menunjukkan bahwa penanda PD α-synuclein, yang dikodekan oleh gen
SNCA, terhubung kuat dengan ion besi dan besi. Kedua bentuk ion besi ini telah terbukti
mempercepat agregasi α-syn in vitro , dan kelator besi dapat secara signifikan menghambat
fenomena ini. Misalnya, deferoxamine (DFO) dapat digunakan untuk mengobati sel HEK293,
mengkonfirmasikan bahwa kekurangan zat besi dapat menghambat ekspresi α-synuclein dan
mencegah perubahan seperti PD pada sel.

Baru-baru ini, penyakit Huntington (HD), kelainan neurodegeneratif herediter, juga

telah terbukti terkait erat dengan ferroptosis. Mirip dengan penyakit Alzheimer dan Parkinson,
penyakit Huntington juga berhubungan dengan tingkat abnormal pada peroksidasi lipid,
metabolisme GSH, dan akumulasi zat besi. Peningkatan peroksidasi lipid terdeteksi di bagian
otak striatal kortikal ( Skouta et al., 2014 ) dan cairan serebrospinal dari model tikus HD
mN90Q73. Tikus HD yang diinduksi 3-nitropropionic acid (3-NP) menampilkan penurunan
GSH dan GSH-S-transferase di striatum, korteks, dan hippocampus. Selain itu, peningkatan
suplementasi zat besi mengurangi volume striatum dan berkontribusi terhadap degenerasi
saraf. Sebaliknya, pemberian deferoxamine (DFO) intracerebroventrikular meningkatkan
patologi striatal dan fenotip motorik pada tikus R6/2HD.
 Respon stres sel terhadap ROS meliputi aktivasi jalur pro-survival serta produksi
molekul yang memiliki aktivitas antioksidan dan anti-apoptosis, yang berada di bawah kendali
gen pelindung yang disebut vitagenes. Jaringan Vitagene termasuk anggota keluarga heat
shock protein (HSP), seperti heme oxygenase-1 (HO-1), Hsp70, sirtuins (Sirt-1), dan
thioredoxin/thioredoxin reductase (Trx/TrxR). Heat shock factor (HSFs) adalah faktor
transkripsi utama yang mengatur sintesis yang dapat diinduksi dari HSP ini selama stres. Selain
HSF, beberapa vitagenes juga diregulasi sebagai bagian dari respons fase 2, respons
sitoprotektif yang melindungi dari berbagai elektrofil dan oksidan. Jaringan vitagene termasuk
heme oxygenase 1, thioredoxin, dan thioredoxin reductase dapat diregulasi oleh faktor
transkripsi Nrf2. Telah ditemukan bahwa GPX4, heat shock protein beta-1(HSPB1), dan Nrf2
berfungsi sebagai regulator negatif ferroptosis dengan membatasi produksi ROS dan
mengurangi penyerapan besi seluler, masing-masing.

Efek perlindungan HSP pada ferroptosis telah dijelaskan dalam beberapa tahun
terakhir. Pada 2015, kelompok Tang menemukan bahwa penghambatan ekspresi HSPB1 yang
bergantung pada HSF-1 meningkatkan ferroptosis, sedangkan ekspresi berlebih dari HSPB1
menghambat ferroptosis yang diinduksi erastin ( Sun et al., 2015 ). Mereka juga menemukan
bahwa fosforilasi HSPB1 yang dimediasi PKC dalam sel Hela diperlukan untuk memberikan
resistensi terhadap ferroptosis yang diinduksi erastin, kemungkinan melalui pengaturan
produksi ROS lipid yang dimediasi besi. Pada tahun 2017, kelompok Tang menunjukkan
bahwa heat shock 70-kDa protein 5 (HSPA5) mengatur ferroptosis secara negatif dalam sel
adenokarsinoma duktus pankreas manusia (PDAC) melalui jalur HSPA5-GPX4.

Secara mekanis, mengaktifkan faktor transkripsi 4 (ATF4) menghasilkan induksi

HSPA5, yang pada gilirannya mengikat glutathione peroksidase 4 (GPX4) dan terlindungi dari
degradasi protein GPX4 dan peroksidasi lipid selanjutnya. Karena efek perlindungan neuron
yang diketahui dari HSP in vitro , ini memberikan strategi terapi potensial untuk cedera akut
pada sistem saraf. Kesimpulannya, studi saat ini tentang peran ferroptosis pada penyakit
neurodegeneratif terutama berkonsentrasi pada mempelajari apakah inhibitor ferroptosis dapat
memperlambat perkembangan penyakit, dan kebanyakan menggunakan model hewan.
Sebagian besar studi eksperimental pada hewan telah menunjukkan bahwa penghambatan
ferroptosis yang efektif memberikan pengobatan potensial. Namun, sebagian besar uji klinis
pemberian kelator besi dan antioksidan hanya menunjukkan efek pengobatan sedang. Hasil ini
membuat kami berpikir bahwa kelator besi dan antioksidan tidak cukup untuk memberikan
pengobatan yang efektif. Molekul potensial yang mengatur ferroptosis melalui jalur
pensinyalan lain belum dieksplorasi lebih lanjut untuk potensinya dalam mengobati penyakit
neurodegeneratif dan dapat memberikan pengobatan yang lebih baik.

Peran feroptosis pada Cedera Reperfusi Iskemia

Inhibitor ferroptosis telah digunakan untuk mengobati berbagai cedera ginjal, seperti
iskemia-reperfusi dan kerusakan ginjal akibat asam oksalat, rhabdomyolysis, dan gagal ginjal
akut (ARF). Inhibitor Ferroptosis Fer-1 mencegah kematian sel dalam model in vitro dari
cedera ginjal akut yang diinduksi rhabdomyolysis. Dalam model in vivo cedera iskemia-
reperfusi ginjal, SRS16-86, ferrostatin generasi ketiga dengan peningkatan plasma dan
stabilitas metabolik, fungsi ginjal terlindungi dan ketahanan hidup yang lebih lama setelah
cedera iskemia-reperfusi. Inhibitor Ferroptosis Lip-1 dapat menyelamatkan gagal ginjal akut
dan memperpanjang hidup pada tikus karena penghapusan GPX4.

Selain itu, thiazolidinediones (TZDs) menghambat asil-CoA sintase 4 dan sebagian

mengurangi kematian tikus knockout GPX4 yang diinduksi. Hasil ini memperkuat sensitivitas
jaringan ginjal terhadap ferroptosis dan menunjukkan nilai inhibitor ferroptosis dalam
pengobatan kerusakan ginjal. Ketika model reperfusi iskemia jantung terisolasi dari tikus tipe
liar diobati dengan senyawa penghambat glutaminolisis 968 dan DFO kelator besi, fungsi
jantung meningkat secara signifikan jika dibandingkan dengan kelompok kontrol. Ini
menunjukkan bahwa kerusakan jantung yang disebabkan oleh iskemia-reperfusi dapat
dikurangi dengan menghambat glutaminolisis, yang merupakan komponen penting dalam
ferroptosis.

Satu penelitian menggunakan berbagai perawatan penghambat kematian sel dan model
tikus knockout terkait jalur kematian sel untuk menemukan bahwa hanya penghambat spesifik
ferroptosis Fer-1 yang dapat secara signifikan mengurangi kardiotoksisitas yang disebabkan
oleh DOX, obat antikanker. Terungkap bahwa ferroptosis terlibat dalam mekanisme cedera
miokard. Para peneliti juga menemukan adanya ferroptosis pada model tikus dari cedera
reperfusi iskemia miokard. Pemberian inhibitor ferroptosis untuk memblokir ferroptosis dapat
secara signifikan mengurangi kerusakan jantung akut dan kronis yang disebabkan oleh
iskemia-reperfusi. Hasil ini memberikan ide dan strategi baru untuk penyakit jantung klinis
seperti infark miokard. Acetaminophen yang berlebihan adalah penyebab paling umum dari
gagal hati akut. Asetaminofen telah terbukti menginduksi ferroptosis pada hepatosit primer,
sedangkan penghambat ferroptosis seperti Fer-1 menghambat kematian sel yang diinduksi
asetaminofen. Selain itu, Lip-1 memperbaiki kerusakan hati yang disebabkan oleh iskemia-
reperfusi. Secara kolektif, temuan ini menunjukkan pentingnya ferroptosis pada cedera
reperfusi iskemia dan mendukung aplikasi terapeutik potensial dari penghambat ferroptosis
yang menargetkan jalur yang terlibat dalam eksekusi ferroptosis.

Peran feroptosis pada penyakit lainnya

Akumulasi ion besi yang berlebihan menyebabkan peroksidasi lipid dan kerusakan
jaringan, yang menyebabkan aterosklerosis dan diabetes. Penelitian telah menunjukkan bahwa
kelebihan zat besi di jantung menyebabkan disfungsi miokard dan kerusakan metabolisme yang
pada akhirnya menyebabkan penyakit jantung. Dalam sel T yang kekurangan GPX4, membran
sel dengan cepat mengakumulasi peroksida lipid, yang menginduksi ferroptosis. Sebaliknya,
menghambat ferroptosis meningkatkan kelangsungan hidup dan perluasan sel T serta
melindungi fungsi kekebalan sel T. Penelitian juga menunjukkan bahwa ferroptosis
berpartisipasi dalam kematian keratinosit akibat hilangnya GSH, dan vitamin E dosis tinggi
dapat menghambat ferroptosis keratinosit kulit dan mengurangi kerusakan kulit.

Studi terbaru menunjukkan bahwa penurunan ekspresi frataxin, protein kunci ataksia
Friedreich (FRDA), yang ditandai dengan onset pubertas, hilangnya refleks tendon, dan
hilangnya sensorik yang dalam, berhubungan dengan disfungsi mitokondria, akumulasi besi
mitokondria, dan peningkatan stres oksidatif. Ferroptosis inhibitor SRS11-92 mengurangi
kematian sel yang disebabkan oleh FRDA. Untuk waktu yang lama, para peneliti percaya
bahwa kerusakan sekunder yang disebabkan oleh perdarahan intrakranial disebabkan oleh
penyebaran ion besi secara acak. Namun, penemuan ferroptosis membuat lebih banyak peneliti
bertanya-tanya apakah kerusakan yang disebabkan oleh perdarahan intrakranial adalah induksi
ferroptosis dalam sel. Alim dan rekan (2019) tidak hanya memvalidasi dalam model stroke
hemoragik bahwa stroke menginduksi ferroptosis sampai batas tertentu, tetapi juga
menemukan bahwa ekspresi GPX4 dapat didorong dengan mengirimkan selenium dosis
tunggal ke otak, sehingga melindungi neuron dan meningkatkan perilaku mencit setelah stroke.

Temuan ini memberikan panduan penting dalam perawatan gizi dan tindak lanjut
pengobatan perdarahan otak. Singkatnya, kelangsungan hidup sel merupakan bagian penting
dari metabolisme normal tubuh. Jelas bahwa ferroptosis memiliki hubungan yang erat dengan
kematian sel patologis. Pengentasan atau pencegahan yang efektif dari perkembangan penyakit
atau gejala klinis pada tikus atau model tikus dapat dicapai dengan pemberian inhibitor atau
penginduksi ferroptosis. Bukti yang muncul juga menunjukkan bahwa inisiasi ferroptosis
memiliki potensi fungsi penghambatan tumor, yang dapat membersihkan sel tumor yang
kekurangan nutrisi penting di lingkungan dan sel yang rusak akibat infeksi. Studi mendalam
dan klarifikasi mekanisme patofisiologi ferroptosis pada penyakit terkait akan memberikan ide
baru untuk menemukan target obat potensial dan metode pencegahan klinis.

Kesimpulan

Berbeda dari pola kematian sel lainnya yang disebabkan oleh spesies oksigen reaktif
sitosol atau mitokondria, ferroptosis didefinisikan sebagai bentuk kematian sel terprogram
yang melibatkan akumulasi hidroperoksida lipid yang dapat ditekan oleh kelator besi dan
antioksidan lipofilik. Hal ini ditandai dengan hilangnya aktivitas enzim GPX4, yang
mengakibatkan akumulasi hidroperoksida lipid yang mematikan. Topik tentang jalur
pensinyalan yang terlibat dalam ferroptosis, peran penghambat dan inisiator ferroptosis serta
mekanisme kerjanya, peran ferroptosis dalam penyakit, dan perbedaan antara ferroptosis dan
jenis kematian sel lainnya yang melibatkan spesies oksigen reaktif yang berlebihan, telah
dipelajari secara luas untuk berbagai penyakit dalam beberapa tahun terakhir.

Sumber Referensi :

Han, C., Liu, Y., Dai, R., Ismail, N., Su, W., & Li, B. (2020). Ferroptosis and Its
Potential Role in Human Diseases. Frontiers in pharmacology, 11, 239.
https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00239

Yan, Hf., Zou, T., Tuo, Qz. et al. Ferroptosis: mechanisms and links with diseases. Sig
Transduct Target Ther 6, 49 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-020-00428-9