Tutorial H:

1. Aditya Jerry Deodatus (41160005)

2. Yulius Dennis Ariel (41160008)
3. Putu Clara Shinta G (41160011)
4. Deddy Cervin J.H (41160014)
5. Claudia Reyaan (41160056)
6. Febrina Eva Susanto (41160066)
7. Ni Nyoman Widya Kusuma Wardani (41160070)
8. Christyowati Dwi Ariesta (41160083)
9. Rahadian Bagus Diana Putra (41160090)
10.M. Jehansyah Rizqi F. (41160091)

Patogenesis dari Aterosklerosis

Aterosklerosis adalah penyakit kronis kompleks yang secara tradisional dianggap

sebagai akumulasi endapan lemak di intima arteri. Aterosklerosis adalah dasar patologis
penyakit vaskular perifer, koroner, dan serebroi-vaskular, semua penyebab utama mortalitas
dan morbiditas diseluruh dunia. Meskipun perkembangannya efektif agen penurun kolesterol
dan inisiatif modifikasi gaya hidup, hanya sedikit penurunan tingkat aterosklerosis dan
klinisnya gejala sisa terlihat.

Lesi penyebab penyakit diyakini berasal dari plak yang tampak jinak, non-oklusif, sarat
lipid di masa kecil dikenal sebagai garis-garis lemak. Ini menyatu untuk membentuk atheroma,
yang merupakan plak yang membesar ditandai dengan lipid neointimal, foam cells, debris,
jaringan ikat dan fibrosa. Sel otot polos secara progresif bermigrasi ke plak dan deposit protein
matriks berserat, dan lesi menjadi fibroatheroma. Secara klinis, trombosis muncul sebagai
angina tidak stabil, infark miokard.

Disfungsi Endotel

Endotelium normal membantu mempertahankan homeostasis vaskular, mensekresi

vasodilatory nitric oxide (NO) dan juga vasoconstric seperti endothelin dan angiotensin II.
Sekresi NO, khususnya, menghambat peradangan, proliferasi dan tromosis. Perubahan dalam

1
NO sekresi dan respons vasokonstriktif / vasodilatory diantara patologi paling awal yang
tercatat pada penyakit vaskular, sering sebelum pembentukan lesi aterosklerotik Gangguan
dalam hemodinamik memainkan peran utama dalam disfungsi endotel, dan faktor risiko
kardiovaskular seperti merokok, hipertensi, diabetes, obesitas, dan hiperkolesterol
berkontribusi terhadap gangguan ini.

Laminar flow meningkatkan pengaturan oksida nitrat dan COX-2.6 Kruppel-like factor
2 (KLF2) adalah faktor transkripsi yang sangat diekspresikan dalam kondisi aliran laminar dan
tampaknya mengerahkan efek perlindungan terhadap aterosklerosis dengan menurunkan
regulasi peradangan. Sebaliknya, sel-sel endotel yang terpapar oleh aliran turbin menginduksi
aktivasi NF-kB pro-inflamasi dan menjalani reorganisasi protein sitoskeletal.

Metabolisme Lipid

Hiperlipidemia adalah faktor risiko utama untuk aterosklerosis, dan metabolisme lipid
abnormal merupakan komponen penting aterosklerosis. Telah diketahui selama beberapa
waktu bahwa kadar lipoprotein densitas rendah (LDL) plasma yang tinggi bersifat aterogenik,
sedangkan lipoprotein densitas tinggi (HDL) nampaknya bersifat atheroprotektif. Hal ini
disebabkan oleh fungsi HDL dalam transportasi kolesterol terbalik, yang membawa kolesterol
dari perifer ke hati untuk degradasi.

Lipoprotein densitas rendah teroksidasi (LDL) dan spesies oksigen reaktif (ROS) yang
dihasilkan bersifat toksik dan menginduksi disfungsi endotel, peradangan dan peningkatan
permeabilitas pembuluh darah. Terjadi peningkatan regulasi molekul adhesi leukosit oleh
endotelium, yang selanjutnya memicu migrasi limfosit dan makrofag. Makrofag mengambil
LDL melalui endositosis dan kemudian memindahkannya ke lisosom untuk terdegradasi, tetapi
oxLDL kurang rentan terhadap degradasi. Dengan demikian, makrofag bertransisi menjadi sel
busa ketika menjadi tidak diketahui dengan kolesterol lebih cepat daripada yang dapat
terdegradasi.

MicroRNAs (miRNA) sekarang dikenal memainkan peran penting dalam homeostasis

metabolisme lipid, sebagian melalui perubahan keseimbangan antara LDL dan lipoprotein
densitas tinggi (HDL). miRNA-122 diidentifikasi sebagai sangat diekspresikan di hati dan
tampaknya mengatur HDL dan LDL, penghambatan miRNA ini menyebabkan kadar LDL
plasma yang lebih rendah pada model tikus. Selain metabolisme lipid, miRNA juga mengatur
fungsi endotel dan respon inflamasi, dan dengan demikian semakin diakui sebagai regulator
penting dari jalur terkait aterosklerosis.

2
Inflamasi dan Makrofag

Disfungsi endotel dan metabolisme lipid abnormal menyebabkan pelepasan banyak

molekul pro-inflamasi. Peningkatan beberapa molekul adhesi sel (CAM), seperti ICAM1,
VCAM1 dan P-selectin menyebabkan peningkatan pengikatan sel inflamasi. Monosit dan
leukosit yang bersirkulasi pada awalnya mengikat CAM pada permukaan endotel, tetapi
kemokin diperlukan untuk perekrutan ke dalam ruang subendotel. Diantara kemokin yang
paling umum diekspresikan dalam lesi aterosklerotik ini adalah protein kemoatraktan monosit-
1 (MCP-1), faktor perangsang koloni makrofag (MCSF) dan interferon-g (IFN-g). MCP-1
mengaktifkan integrin leukosit, menghasilkan perlekatan monosit awal yang kuat. MCSF
mempromosikan sintesis protein reseptor pemulung dan diferensiasi monosit menjadi
makrofag. IFN-g mempromosikan pengembangan plak dan pembentukan sel busa. Setelah
monosit memasuki ruang subendothelial, mereka dapat matang menjadi makrofag dan
mengambil LDL teroksidasi (oxLDL) untuk berubah menjadi sel busa. Namun, makrofag
bukan hanya "wadah" penyimpanan pasif untuk LDL. Mereka secara aktif mempromosikan
inflamasi, aktivasi limfosit T, dan migrasi makrofag tambahan melalui sekresi sitokin seperti
interleukin 1 (IL-1).

IL-1 meningkatkan regulasi ekspresi CAM dan mengatur aktivasi makrofag dan
limfosit. IL-6 telah terlibat dalam angiogenesis, mengingat vaskularisasi, dan induksi C-
reactive protein (CRP) dan ekspresi faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) ekspresi. IL-
12 telah terlibat dalam aktivasi sel T. Makrofag juga menghasilkan matriks metalloproteinases,
yang dapat mengubah bentuk matriks ekstraseluler dan berpotensi melemahkan stabilitas plak.

Limfosit T terdiri dari sebagian besar sel inflamasi dalam plak aterosklerotik. Sel T
adalah produsen signifikan IFN-g dan alpha necrosis factor tumor (TNF-a). Faktor-faktor ini
mempromosikan aterosklerosis dengan meningkatkan aktivasi makrofag dan penyerapan
oxLDL. Mereka juga dapat menginduksi apoptosis makrofag, yang berkontribusi pada inti
nekrotik dan mengurangi stabilitas plak. Pemberian IFN-g eksogen dan peningkatan TNF-a
keduanya telah terbukti meningkatkan aterosklerosis. TNF-a juga meregulasi ekspresi CAM
dan menstimulasi migrasi sel otot polos (VSMC).

Sel Otot Polos Vaskular

Sel otot polos vascular hampir sama dengan sel endotelial dimana keberadaanya dapat
teraktivasi pada saat terjadinya atherosklerosis. VSMC (sel otot polos vascular) kerjanya
mempertahankan fenotipe kontraktil, dengan ekspresi smooth musscle actin alpha (ACTA2)

3
dan smooth muscle heavy chain (MYHll) .Biasanya sel otot polos vascular keberadaannya
langka di tunika intima, tetapi pada plak aterosklerotik kehadirannya akan berlimpah. VSMC
teraktivasi dan memasuki keadaan sintetis, di mana mereka berkembang biak dan
menghasilkan protein matriks ekstraseluler (ECM). Adanya sel otot akan meningkatkan ukuran
plak dan menstabilkan strukturalnya. Ada bukti bahwa VSMC dan makrofag dapat mengambil
lipid dan membentuk sel busa dalam plak aterosklerotik. Pemuatan kolesterol VSMCs
menekan fenotipe kontraktil dan menginduksi ekspresi penanda makrofag. Namun, sel-sel busa
turunan VSMC lebih sedikit dibandingkan dengan makrofag sejati.

Sebaliknya, ada juga bukti bahwa setidaknya sebagian dari penanda otot polos yang
mengekspresikan sel-sel dalam plak berasal dari garis keturunan sel myeloid. Ada berbagai
sitokin dan faktor pertumbuhan, baik autokrin maupun parasit, mendorong proliferasi dan
aktivasi VSMC. Ini termasuk faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF), transformasi
faktor pertumbuhan-P (TGF-P), IFNT, TNFa, dan faktor pertumbuhan fibroblastik dasar
(bFGF). Apoptosis dan nekrosis VSMC dapat berkontribusi baik pada inti nekrotik dan juga
mengurangi stabilitas struktural plak. Area pecah sering menunjukkan berkurangnya VSMC
dan peningkatan makrofag. VSMC yang sekaratjuga meningkatkan regulasi faktor inflamasi
seperti IL-l, yang selanjutnya meningkatkan inflamasi dan disfungsi endotel, tanda-tanda
penuaan dini, dan meningkatkan sekresi pro-inflamasi IL-6 dan MCP-I.

Matrix Ekstraselular dan Kalsifikasi

Komponen seluler plak aterosklerotik berinteraksi dengan ECM dan memodifikasi

matriks ekstraselular (ECM). Makrofag adalah produsen utama enzim ini. Beberapa MMP
mempromosikan aterosklerosis, termasuk MMP-2, MMP-8, dan MMP-12.

Peningkatan tingkat enzim ini telah dikaitkan dengan penipisan cap fibrosa. Oleh
karena itu, MMP memiliki potensi untuk menjadi terapi. Proses ini diatur oleh set enzim yang
sama yang mengontrol mineralisasi fisiologis dan patologis. Protein morfogenetik tulang
(BMP) merupakan bagian dari transformasi superfamili faktor pertumbuhan beta dan
memainkan peran kunci dalam mengaktifkan diferensiasi dan kalsifikasi osteogenik. BMP-2
dan BMP-4 keduanya dideteksi sebagai dinding arteri di endotelium dan media. Protein ini
pada diatur oleh inhibitor seperti matriks Glaprotein (MGP). Model tikus yang direkayasa
secara genetika yang kekurangan MGP telah terbukti menunjukkan kalsifikasi arteri yang luas.

Nucleotide pyrophosphatase / phosphodiesterase 1 (NPP1) gen diketahui mensintesis

pirofosfat anorganik, yang merupakan penghambat utama kalsifikasi. RANK / Jalur

4
pensinyalan RANKL yang mengatur aktivitas osteoklas, juga merupakan faktor dalam
kalsifikasi vaskular. Dalam jalur ini, osteoprotegerin diyakini menghambat kalsifikasi
vaskular. Kalsifikasi dan remodelling matriks dalam plak aterosklerotik mungkin memiliki
sifat protektif dan patologis.

Genetik

Faktor resiko klasik penyebab ateroskeloris dan penyakit kardiovaskular seperti jenis
kelamin laki-laki, usia, dislipidemia, diabetes, merokok dan hipertensi semakin relevan saat
ini. Pada aterosklerosis kadar LDL dalam plasma darah telah lama diidentifikasi sebagai faktor
resiko klinis. Terdapat beberapa kondisi monogenik yang berkaitan dengan
hiperkolesterolemia turunan atau familial, seperti adanya penyimpangan pada LDLR,
apolipoprotein B (APOB), dan PCSK9 yang mengkode protein pada reseptor LDL. Karena
LDLR berinteraksi dengan apoB, maka mutasi yang terjadi pada kedua komponen ini dapat
mengganggu interaksi dan mencegah penyerapan serta pemecahan LDL oleh hati. Mutasi pada
PCSK9 dapat mengarah pada kelebihan proses degradasi LDLR yang meningkatkan kadar
LDL dalam plasma sehingga meningkatkan resiko terjadinya penyakit kardiovaskular.

Pada pasien yang menderita aterosklerosis belum dapat ditentukan secara pasti bahwa
terjadi abnormalitas monogenik, para peneliti masih melakukan penelusuran dan penelitian
pada genom untuk mengidentifikasi nukleotida single yang polimorfi sehingga dapat
digunakan sebagai marker genetik untuk peningkatan terjadinya resiko penyakit
kardiovaskular.

Kesimpulan

Patogenesis terjadinya aterosklerosis meliputi interaksi kompleks pada endotel, lipid,

makrofag, sel otot polos, peradangan, matriks ekstraseluler, dan faktor genetik. Intreraksi ini
menyebabkan terbentuknya lesi dari yang awalnya didapatkan fatty streak menjadi atheroma
dan kemudian menjadi plak yang stabil maupun yang tidak stabil. Penggunaan teknologi
genetika terbaru dan pengetahuan mengenai patogenesis dapat memajukan proses terapi pada
aterosklerosis.