JOURNAL READING

Hemostatic Coagulation Management in Trauma

Disusun Oleh:
Ardini Saskia Noviayanti
1102016030

Dosen Pembimbing:
dr. Dhadi Ginanjar Daradjat, Sp. An, KIC

KEPANITERAAN KLINIK STASE ANESTESTESI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI

RUMAH SAKIT UMUM Dr. SLAMET GARUT

PERIODE 13 DESEMBER – 1 JANUARI 2021
Spesifikasi Jurnal

Judul : Hemostatic Coagulation Management in Trauma

Penulis :

1. Ayten Saracoglu, Department of Anesthesiology and Reanimation,

Marmara University Medical School, Turkey
2. Sermin Tetik, Department of Anesthesiology and Reanimation, Marmara
University Medical School, Turkey

Tahun : 2018
Penerbit : Marmara University Medical School in International Journal of Anesthetics
and Anesthesiology

Kata kunci : Trauma, Coagulopathy, Mortality

DOI : https://doi.org/10.23937/2377-4630/1410080

2
Abstrak

Trauma masih menjadi penyebab utama kematian di abad 21 terutama karena

perdarahan yang tidak terkontrol. Trauma juga meningkatkan biaya pengobatan pada pasien.
Baru-baru ini kita telah menyadari pentingnya respons hemostatik dan imunoinflamasi
kompleks dalam patogenesis "Koagulopati yang Diinduksi Trauma". Sebagai hasil dari
pemahaman tentang perubahan jalur koagulasi pada trauma, hipotesis yang berbeda
dikemukakan untuk menjelaskan koagulopati yang diinduksi trauma. Algoritma pengobatan
baru juga terjadi dalam manajemen koagulasi awal pasien dengan koagulopati traumatis.
Dalam ulasan ini, kami bertujuan untuk menjelaskan determinan patofisiologi dari koagulopati
yang diinduksi trauma dan pendekatan pengobatan hemostatik berbasis bukti terbaru untuk
pasien dengan trauma.

Kata Kunci : Trauma, koagulopati, kematian

Kata Pengantar

Setiap tahun, 5 juta orang kehilangan nyawa karena trauma. Sementara 15% kematian
terjadi karena perdarahan dalam 15 menit pertama, 35% kematian terjadi dalam 2 jam
pertama.1 Trauma Induced Coagulopathy (TIC) terlihat pada sekitar 25-30% pasien trauma,
membuat peningkatan mortalitas 4 kali lipat. Delapan puluh persen dari pasien ini meninggal
di ruang operasi karena perdarahan aktif. Selain itu, biaya prosedur terkait trauma tinggi;
hampir $38.628 per pasien tergantung pada jenis operasi. Koagulopati terkait trauma terjadi
pada 25-30% pasien trauma dengan peningkatan risiko kematian 4 kali lipat.2

Dalam beberapa tahun terakhir, perubahan, seperti 'perkembangan endotelium tipe baru' yang
disebabkan oleh trauma yang diinduksi Syok hemoragik, telah dipahami secara luas dan
diperkirakan tidak hanya mengakibatkan kerusakan struktur vaskular, tetapi juga merusak
integritas koagulasi-inflamasi-barier darah/organ dan vasoregulasi.2

Model Generasi Trombin berbasis Sel

Trauma menyebabkan koagulopati melalui kehilangan darah dan iskemia. Stres seluler
yang dihasilkan tidak hanya menyebabkan pelepasan racun seperti laktat, tetapi juga
melepaskan mediator inflamasi. Selama tidak diintervensi, kegagalan multi-organ (MOF) dan
kematian terjadi sebagai akibat dari apoptosis dan nekrosis.

Hemostasis adalah mekanisme pertahanan alami yang diinduksi oleh kerusakan

vaskular dan perdarahan dan proses multifase yang melibatkan elemen koagulasi seluler dan
humoral. Tujuannya adalah untuk memastikan pembekuan. Roberts, dkk. 3 menunjukkan
model generasi trombin berbasis sel selama hemostasis.

Jalur koagulasi berbasis sel yang khas terjadi dalam langkah-langkah berikut:

1. Inisiasi: Dalam kasus trauma hasil faktor jaringan dari kerusakan jaringan dan mengikat
F7a. Selanjutnya, kompleks ini mengaktifkan F10a dan 5a. Dengan cara ini, sejumlah kecil
trombin terbentuk dari protrombin dan mengaktifkan trombosit.

3
2. Amplifikasi dan aktivasi: Trombosit di daerah yang rusak mengikat fibrinogen yang
dihasilkan dan aktivasi terjadi dengan transformasi anatomi. Faktor von Willebrand terpisah
dari kompleksnya dengan kompleks F8, menyebabkan F8 diaktifkan. Sebuah trombin kecil
dihasilkan.

3. Perbanyakan: F8 dan F9 bergabung dan membentuk te- kompleks hidung. F9 berdifusi di

atas permukaan trombosit dan bergabung dengan F5a dan F10a yang terikat pada membran
trombosit untuk membentuk kompleks protrombinase. Dengan cara ini, sejumlah besar
protrombin dihasilkan, memastikan pembentukan fibrin dari fibrinogen.

Alasan mengapa tidak terjadi pembentukan bekuan dalam kondisi normal adalah
karena supresi aktivasi trombosit melalui nitrous oxide (NO) dan sekresi prostasiklin dan
regulasi ketat sistem fibrinolitik dengan aktivasi enzim antikoagulan protein C dan S.
Selanjutnya, jumlah fibrinogen, vWF dan trombosit yang tersedia di lingkungan juga
merupakan faktor pembatas. Seluruh keseimbangan ini dipengaruhi oleh resusitasi pH-suhu-
cair dan gaya Starling.

Trauma Induce Coagulopathy

Koagulopati traumatis adalah suatu kondisi di mana respons hemostatik dan

imunoinflamasi yang kompleks, daripada kehilangan darah dan protease koagulasi yang
disebabkan oleh kerusakan, menyebabkan pembentukan bekuan abnormal dan aktivasi jalur
antikoagulan. Ini mungkin saja dengan hipo atau hiperkoagulabilitas tergantung pada respon
dari tempat tidur vaskular. Faktor pemicu utama adalah gangguan global hemostasis yang
disebabkan oleh koagulasi, peradangan dan disfungsi seluler. Gambaran karakteristik termasuk
disfibrinogenemia, hiperfibrinolisis, endoteliopati, dan gangguan aktivitas trombosit.
Degradasi glikokaliks, peningkatan trombomodulin, autoheparinisasi, pembentukan tPA yang
tidak terkontrol dan hiperfibrinolisis menghasilkan penurunan pembentukan bekuan. Semua
faktor ini menyebabkan kebocoran vaskular, edema jaringan, pembentukan mikrotrombus,

Mekanisme Pembentukan

Mekanisme dapat dievaluasi dalam dua kelas: endogen dan iatrogenik.4 Trauma
jaringan menyebabkan perdarahan. Selanjutnya, hasil hipoperfusi berkembang di hipotermia,
aktivasi endotel, antikoagulasi endogen, dan oksidasi dan asidosis karena ROS. Dengan
demikian, terjadi disfungsi trombosit, agregasi trombosit menurun dan protein koagulasi tidak
aktif. Pada saat yang sama, terjadi penurunan faktor 2, 5, 7, 9, 10, 11, dan PAI-1 bersama
dengan tingkat fibrinogen. Hiperfibrinolisis meningkatkan tPA sambil menurunkan tingkat
PAI-1 dan TAFI. TIC iatrogenik, di sisi lain, berkembang selama resusitasi yang dilakukan
karena perdarahan. Penyebab utamanya adalah pengobatan antikoagulan dan hemodilusi. Ada
tiga hipotesis berbeda yang menjelaskan fase pengembangan TIC.

Hipotesis 1

Trombosis dipicu oleh pelepasan faktor jaringan yang biasanya ada di jaringan ke
dalam sirkulasi setelah trauma. Sejak neutrofil elastase menurunkan penghambat jalur faktor
jaringan (TFPI), faktor jaringan meningkat secara tidak terkendali. Pensinyalan trombosit
selanjutnya terjadi. Akibat koagulasi yang tidak terkontrol, faktor koagulasi, terutama FI dan
FV, mulai habis. Selain itu, pelepasan tPA dalam sirkulasi dan pembentukan plasmin dari
plasminogen juga merangsang fibrinolisis. Dengan kata lain, sementara terjadi hiperkoagulasi

4
yang luas, situasi ini merangsang hipokoagulasi dan perdarahan karena penipisan faktor
koagulasi. Faktanya, peningkatan aktivitas fibrinolitik dihasilkan dari upaya untuk
memecahkan keadaan protrombotik pada fase awal, tetapi menghasilkan peningkatan yang
tidak terkontrol. Bahkan mekanisme kontrol antikoagulan dan fibrinolitik gagal membatasi
aktivitas hemostatik pada area dengan kerusakan jaringan, yang mengakibatkan koagulasi
intravaskular diseminata (DIC).

Hipotesis 2

Ada perintah antikoagulasi yang dimediasi oleh protein C yang diaktifkan. Sementara
aPC menurun pada DIC, ia meningkat secara eksponensial pada TIC. Pembentukan trombin
setelah trauma berat dan hipoperfusi jaringan dan kompleks trombin-trombomodulin yang
dihasilkan mengaktifkan protein C. Trombin memainkan peran penting dalam antikoagulasi.
Protein C akhirnya memediasi hiperfibrinolisis dan antikoagulasi melalui penghambatan F5
dan F8 dan penghambatan PAI. Penyebab hiperfibrinolisis adalah gangguan keseimbangan
antara tPA dan PAI-1. Peningkatan PAI-1 yang persisten terdeteksi pada pasien yang
mengembangkan DIC pasca-trauma bahkan pada hari ke-5.

Hipotesis 3

Hipotesis ini berfokus pada respons neuro-hormonal dan endotel yang dirangsang oleh
trauma. Kerusakan jaringan akibat trauma menyebabkan respon simpatoadrenal dan
pembentukan katekolamin. Katekolamin ini dilepaskan ke dalam sirkulasi menghancurkan
glikokaliks endotel. Upaya keseimbangan yang tidak terkontrol untuk menciptakan hemostasis
lokal memicu hipokoagulabilitas dan fibrinolisis.

Triad Kematian

Masalah utama pada trauma adalah memburuknya koagulasi, yang sudah ada, karena
hemodilusi, asidosis metabolik dan hipotermia. Kehadiran simultan dari ketiga gejala ini
disebut sebagai "triad kematian".

Hemodilusi

Pengenceran dapat terjadi baik secara fisiologis maupun iatrogenik. Pada hemodilusi
fisiologis yang berhubungan dengan trauma, peningkatan aliran cairan ke dalam ruang
intravaskular diarahkan untuk mengencerkan protein plasma sampai keseimbangan yang
terganggu dengan hilangnya plasma akibat perdarahan kembali terbentuk. Dikatakan bahwa
gaya Starling terbalik dengan perpindahan cairan dari interstitium ke daerah vaskular selama
perdarahan. Hemodilusi pada fase resusitasi menyebabkan penurunan protein antifibrinolitik
endogen (PAI-1, 2-antiplasmin dan trombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI)).

Akhirnya, pemberian produk darah merupakan kontribusi iatrogenik terhadap

koagulopati pada perdarahan masif. Transfusi sel darah merah (eritrosit), plasma, dan trombosit
dalam rasio 1:1:1 menghasilkan larutan dengan hematokrit 30%, kadar faktor koagulasi sekitar
60%, dan jumlah trombosit 80 × 109/L.

5
 Hidroksietil pati (HES) menyebabkan migrasi protein plasma darah ke ruang interstisial
dan penurunan konsentrasi plasma faktor pembekuan VIII dan faktor von Willebrand, dan
menghambat fungsi trombosit dan interaksi antara FXIII yang diaktifkan dan polimer fibrin.
Disfungsi trombosit terdeteksi pada 45% pasien trauma.

Asidosis Metabolik

Hipoperfusi akibat kehilangan darah masif merupakan penyebab utama asidosis

metabolik yang mengganggu aktivitas enzim koagulasi. Ketika tingkat pH turun dari 7,4
menjadi 7,0, aktivitas FVIIa menurun 90% dan aktivitas FVIa/TF berkurang lebih dari 60%
pada permukaan fosfolipid, dan oleh karena itu, fase inisiasi juga terganggu. Pada babi,
pembentukan trombin menurun 47% ketika tingkat pH turun menjadi 7,1 dari 7,4.

Hipotermia

Suhu tubuh 66% pasien biasanya <36 °C saat masuk. Dalam kasus hipotermia, ada
penurunan antiplasmin PAI 1 dan alfa 2. Selain itu, aPTT memanjang pada pasien hipotermia.
Ketika suhu tubuh mencapai 32 °C, kompleks faktor VII/ jaringan diturunkan, memperpanjang
fase inisiasi. Namun, fase propagasi tetap sama dan bertentangan dengan asidosis, sintesis
fibrinogen menurun 50% tetapi pemecahannya tidak berubah. Sementara suhu tubuh berkisar
antara 33-36 °C tidak menyebabkan masalah besar, interaksi vWF-GP2b/9 tidak terjadi pada
<30 °C. Namun demikian, karena FFP dan trombosit tromboksan (TX) mengandung jumlah
sitrat yang lebih tinggi, Ca menunjukkan penurunan tertinggi pada keberadaan produk-produk
ini. Namun, jika hati utuh dan pasien tidak menderita hipotermia atau hipoperfusi, yaitu
asidosis, sitrat dapat dengan mudah dimetabolisme.

Peningkatan kadar sitokin dan hormon sistemik menyebabkan aktivasi endotel dan
fenotipe endotelium antitrombotik berubah menjadi trombotik. Proses ini disebut antikoagulasi
endogen yang berkembang untuk menyeimbangkan pembuluh darah prokoagulan ini. Ada tiga
alasan penting yang berkontribusi terhadap antikoagulasi endogen yang semuanya terkait
dengan status endotelium: auto-heparinisasi, aktivasi protein C, dan hiperfibrinolisis. Dalam
auto- heparinization, pelepasan glikokaliks terjadi karena cedera endotel, menghasilkan
pelepasan konstituen seperti heparin seperti heparin sulfat yang bersirkulasi. Penurunan kadar
protein C digantikan oleh peningkatan produksi protein C yang diaktifkan.

Peningkatan fibrinolisis, antikoagulasi endogen yang paling kuat, terjadi melalui

induksi resolusi awal bekuan oleh aktivator plasminogen tipe jaringan (t-PA) yang dilepaskan
oleh badan Weibel-Palade (WP) sel endotel. Dalam konteks ini, diperkirakan bahwa TDP
sebenarnya mengoreksi koagulopati dengan memulihkan glikokaliks serta mengganti faktor
koagulasi. TIC juga menyebabkan aktivasi trombosit dan akhirnya trombositopenia melalui
molekul DNA kompleks histon di jaringan yang rusak. HGMB (protein kotak kelompok
mobilitas tinggi) tidak hanya menyebabkan trombosis mikrovaskular, tetapi juga menyebabkan
peningkatan regulasi TM, konsumsi PAI-1, dan penghambatan trombin dengan meningkatkan
aPC.

Selain itu, mikropartikel prokoagulan yang diturunkan dari trombosit-endotel-leukosit-

eritrosit-otak, P selectin, ICAM1 (molekul adhesi antar sel), syndecan 1 juga dilepaskan. IL1
beta dan TNF alfa meningkat segera setelah trauma. Peningkatan kompleks C4 b juga
mengurangi tingkat protein S dan menunjukkan efek protrombotik. Molekul dan sitokin yang
berhubungan dengan kerusakan, seperti histon, dilepaskan dari semua sel dan jaringan yang

6
rusak mengganggu jalur protein C pada fase awal dan menyebabkan aktivasi koagulasi.
Namun, zat mirip heparin yang diturunkan dari endotel juga berikatan dengan antitrombin dan
menunjukkan efek antikoagulan seperti heparin.

Potensi hemostatik individu ditentukan oleh kerusakan jaringan dan lokasinya, tingkat
keparahan syok, respon inflamasi dan endotel, kerentanan genetik dan faktor iatrogenik.5
Damage control resuscitation (DCR) adalah konsep baru dalam pengobatan pasien dengan
perdarahan masif. Hipotensi permisif, resusitasi hemostatik dan strategi transfusi, dan operasi
pengendalian kerusakan adalah komponen DCR.6 Tujuannya adalah untuk mengoptimalkan
oksigenasi jaringan dan memastikan sirkulasi vena yang cukup dengan mengurangi kehilangan
darah Tujuan lain dari prosedur ini adalah untuk mencegah peningkatan tekanan darah yang
dapat berkontribusi untuk "meletuskan bekuan darah" melalui hipotensi permisif. DCR
melibatkan transfusi produk darah dini, penghentian segera dan/atau temporisasi perdarahan
yang sedang berlangsung dan pemulihan volume darah dan stabilitas fisiologis/hematologis.
Dengan demikian, meminimalkan beberapa efek samping yang terkait, termasuk cedera
reperfusi, peningkatan adhesi leukosit dan sindrom gangguan pernapasan akut lanjut,
emfisema, asidosis terkait dan sindrom respons inflamasi sistemik.

Operasi pengendalian kerusakan mencakup prinsip- prinsip dasar seperti operasi dan
penghentian perdarahan bedah, penempatan spons bedah, dan penutupan perut sementara bila
diterapkan untuk pasien sakit kritis. Pada fase setelah operasi pengendalian kerusakan, pasien
segera dipindahkan ke unit perawatan intensif (ICU) untuk pemanasan kembali inti, koreksi
koagulopati dan stabilisasi hemodinamik.

Hipotensi Permisif

Semua pedoman yang relevan di Eropa merekomendasikan target tekanan darah

sistolik 80-90 mmHg sampai perdarahan besar dihentikan, dan tekanan sistolik 100 mmHg
harus dipertahankan pada pasien dengan TBI.7,8 Saat ini, ahli anestesi menggunakan cairan,
produk darah, dan obat prokoagulan tergantung pada algoritma yang dikembangkan sejalan
dengan hasil tes laboratorium. Dengan cara ini, telah terjadi penurunan yang signifikan dalam
penggunaan produk darah. Point-of-care (POC) tes adalah tes yang dapat dilakukan oleh
perawat, dokter atau teknisi laboratorium medis di tempat pasien, tanpa memerlukan area
permanen dan khusus, dan mereka dapat menyebabkan perubahan yang efektif dalam
perawatan pasien. Pengujian ini dapat memberikan hasil yang cepat, tetapi dapat dipengaruhi
oleh pengalaman dan kalibrasi praktisi. Juga, POC adalah metode yang mahal dan
membutuhkan pelatihan. Sinyal viskoelastik tergantung pada pembentukan trombin endogen,
polimerisasi fibrin dan interaksi antara reseptor fibrin dan glikoprotein 2b3a. Tidak perlu area
permanen dan khusus untuk melakukan tes viskoelastik. Mereka nyaman untuk digunakan di
samping tempat tidur. Dimungkinkan untuk mengevaluasi semua proses yang dimediasi
trombin dengan tes viskoelastik. Namun, mereka dipengaruhi oleh pengalaman dan kalibrasi
pribadi, dan memerlukan pelatihan. Dalam perangkat ini, pembentukan gumpalan diukur
menggunakan sinyal viskoelastik yang terjadi antara kekuatan viskoelastik yang berkembang
di seluruh darah dan pin yang dicelupkan ke dalam sampel.

Interaksi antara pembentukan trombin endogen, polimerisasi fibrin dan reseptor fibrin
dan glikoprotein 2b3a berubah menjadi sinyal viskoelastik. Dibandingkan dengan PT dan
aPTT, TEG dan RO-TEM memberikan informasi berharga tentang waktu, kecepatan dan
kekuatan pembentukan bekuan dan fibrinolisis. Namun, tes ini dianggap terbatas karena

7
disfungsi trombosit dan ketidakpekaannya untuk mengidentifikasi titik di mana fibrinolisis
dimulai pada tingkat rendah.9

Dalam review yang diterbitkan oleh Tapia, et al.10, para peneliti menganalisis 20 studi
termasuk total 12.154 pasien. Kesimpulannya Tapie, et al.10 menyarankan pemberian rasio
1:1:1 RBC:FFP:Platelet untuk resusitasi cairan awal daripada 2 liter cairan kristaloid, yang
sebelumnya direkomendasikan.

Platelet dan Plasma Optimal Acak Pragmatis

Studi Rasio (PROPPR) berlangsung selama 2 tahun dengan partisipasi 12 Puskesmas11.

Ini adalah uji coba terkontrol acak prospektif multi-pusat terbesar pada resusitasi trauma hingga
saat ini yang membandingkan transfusi plasma, trombosit, dan sel darah merah dalam rasio
1:1:1 vs. 1::1:2 dengan total 680 berat terluka hemoragik pasien. Meskipun hasil PROPPR
memiliki beberapa keterbatasan, namun pada dasarnya mendukung strategi penargetan rasio
1:1:2. Karena asam traneksamat menghambat pembentukan plasma dari plasminogen, trombin
tidak dapat dihasilkan dari protrombin dan fibrinolisis dicegah. Uji coba CRASH 2 mencakup
274 rumah sakit di 40 negara yang melibatkan total 20.211 pasien trauma dewasa dengan
perdarahan klinis parah. Dalam waktu 8 jam setelah cedera, peserta menerima asam
traneksamat 1 g intravena (IV) dengan kecepatan 15-20 ml/kg selama 10 menit; infus 1 g
selama 8 jam diikuti. Ada penurunan yang signifikan dalam kematian pasien yang diberikan
asam traneksamat12.

Pedoman Eropa tentang Manajemen Pendarahan Besar dan Koagulopati Setelah

Trauma pertama kali diterbitkan pada tahun 2007 dan diperbarui pada tahun 2010-2013 dan
terakhir pada tahun 201613. Ini adalah bagian dari kampanye "STOP the Bleeding" Eropa.
Intervensi awal pada trauma meliputi inisiasi resusitasi dan pencegahan perdarahan lebih
lanjut, diagnosis dan pemantauan perdarahan, kontrol perdarahan cepat/intervensi bedah,
resusitasi, manajemen perdarahan dan koagulasi.

Kesimpulan

Akibatnya, manajemen koagulasi dini yang berorientasi pada target direkomendasikan

pada trauma. Kerja tim multidisiplin harus direncanakan. Koreksi parameter koagulasi
profilaksis tidak dianjurkan. Penggunaan konsentrat faktor sesuai dengan tes POC dan
pendekatan paket transfusi masif berfungsi sebagai dasar pengobatan untuk koagulopati
traumatis. Namun demikian, menghindari hipotermia dan asidosis, dan pencegahan
koagulopati encer juga memiliki peran penting dalam mengurangi morbiditas pada pasien
trauma.

8
 REFERENSI

1. Cap A, Hunt B (2014) Acute traumatic coagulopathy. Curr Opin Crit Care 20: 638-645.
2. Brohi K, Singh J, Heron M, Coats T (2003) Acute traumatic coagulopathy. J Trauma
54: 1127-1130.
3. Roberts HR, Hoffman M, Monroe DM (2006) A cell-based model of thrombin
generation. Semin Thromb Hemost 32: 32-38.
4. Cardenas JC, Wade CE, Holcomb JB (2014) Mechanisms of trauma-induced
coagulopathy. Curr Opin Hematol 21: 404-409.
5. Kunitake RC, Howard BM, Kornblith LZ, Christie SA, Con- roy AS, et al. (2017)
Individual clotting factor contributions to mortality following trauma. J Trauma Acute
Care Surg 82: 302-308.
6. Stensballe J, Ostrowski SR, Johansson PI (2016) Haemo- static resuscitation in trauma:
The next generation. Curr Opin Crit Care 22: 591-597.
7. Simmons JW, Powell MF (2016) Acute traumatic coagu- lopathy: Pathophysiology and
resuscitation. Br J Anaesth 117: 31-43.
8. Winearls J, Reade M, Miles H, Bulmer A, Campbell D, et al. (2016) Targeted
coagulation management in severe trauma: The controversies and the evidence. Anesth
Analg 123: 910-924.
9. Veigas PV, Callum J, Rizoli S, Nascimento B, da Luz LT (2016) A systematic review
on the rotational thrombelasto- metry (ROTEM®) values for the diagnosis of
coagulopathy, prediction and guidance of blood transfusion and prediction of mortality
in trauma patients. Scand J Trauma Resusc Emerg Med 24: 114.
10. Tapia NM, Suliburk J, Mattox KL (2013) The initial trauma center fluid management
of penetrating injury: A systematic review. Clin Orthop Relat Res 471: 3961-3973.
11. Holcomb JB, Tilley BC, Baraniuk S, Fox EE, Wade CE, et al. (2015) Transfusion of
plasma, platelets, and red blood cells in a 1:1:1 vs a 1:1:2 ratio and mortality in patients
with severe trauma: The PROPPR randomized clinical trial. JAMA 313: 471-482.
12. CRASH-2 trial collaborators, Shakur H, Roberts I, Bautista R, Caballero J, et al. (2010)
Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion
in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): A randomised, placebo-
controlled trial. Lancet 376: 23-32.

9
13. Rossaint R, Bouillon B, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, et al. (2016) The European
guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth
edition. Crit Care 20: 100.

10