I.

PENDAHULUAN
Aterosklerosis merupakan penyebab kematian utama baik di negara maju
maupun negara berkembang. Aterosklerosis merupakan penyakit degeneratif arteri
besar dan menengah, bersifat dinamik dan progresif yang berasal dari kombinasi
disfungsi endotel dan proses inflamasi, yang ditandai dengan penimbunan lipid dan
fibrosis.1 Penyakit ini telah dikenal di beberapa negara, yang jumlahnya
menunjukkan kenaikan dengan cepat selama 50 tahun terakhir. Pada beberapa
negara, terutama USA, insiden penyakit ini telah mencapai puncaknya. Sedangkan
di Inggris dan beberapa negara Eropa, aterosklerosis, atau paling tidak
komplikasinya, terus meningkat.2
Banyak penelitian yang membuktikan bahwa adanya perubahan yang
signifikan pada struktur dan komposisi matriks ekstraselular (Extracellular Matrix/
ECM) memegang peranan yang sangat penting pada proses aterogenik.3,4 Matriks
ekstraseluler merupakan suatu media yang senantiasa mengalami perubahan secara
dinamis dan interaktif yang secara kritis mempengaruhi fungsi sel.
Telah banyak diketahui bahwa dari sekian banyak proteinase, matriks
metalloproteinase (MMPs) memegang peran yang besar pada degradasi kolagen
dan komponen ECM yang lain. MMPs terekspresi pada kadar yang rendah pada
jaringan normal, tetapi mengatur proses remodeling baik secara fisiologis mauipun
patologis.4 MMPs adalah enzim yang secara khusus mempengaruhi banyak proses
seperti penyembuhan luka, tetapi penelitian yang membuktikan peran MMPs pada
pembuluh darah semakin meningkat seiring dengan meningkatnya kejadian
aterosklerosis.
Aktivitas enzim proteolitik merupakan suatu tahapan yang kecepatannya
sangat terbatas pada proses degradasi matriks ekstraseluler.3 Degradasi matriks
ekstraseluler merupakan ciri yang penting pada perkembangan, morfogenesis,
tissue repair dan remodelling. Remodelling ECM yang tidak terkontrol pada
pembuluh darah merupakan salah satu sebab berkembangnya aterosklerosis.4

Pada tulisan ini akan dibahas peran MMPs pada aterosklerosis dan
pemeriksaan laboratorium untuk MMPs sehingga proses aterosklerosis dapat
dipahami secara lebih mendalam.

II. PATOFISIOLOGI ATEROSKLEROSIS

Aterosklerosis melibatkan banyak proses termasuk disfungsi endotel,
proliferasi vaskuler dan perubahan matriks. Endotel vaskular yang terletak pada
interface darah dan jaringan mampu mengenali perubahan hemodinamik dan signal
blood borne dan akan bereaksi dengan cara mensintesis dan melepaskan senyawa
vasoaktif. Homeostasis vaskular dipertahankan oleh adanya keseimbangan antara
endothelium derived relaxing dan contracting factors. Apabila keseimbangan ini
terganggu, yang dimediasi oleh faktor resiko dan inflamasi, pembuluh darah menjadi
peka terhadap pembentukan ateroma.2
Proliferasi vaskuler berkontribusi terhadap patobiologi aterosklerosis dan
berhubungan dengan proses seluler lain seperti inflamasi, apoptosis dan perubahan
pada matriks. Banyak penelitian menekankan pengaruh inflamasi dalam
memperantarai semua tahapan aterosklerosis. Tahapan pertama dan proses kunci
dari terbentuknya ateroma dalah proliferasi vascular smooth muscle cells (VSMCs).
Salah satu pemicu berkembangnya lesi adalah akumulasi VSMCs dalam tunika
intima. Proses terjadinya aterosklerosis dapat dilihat pada gambar 1.

Gambar 1 Proses terjadinya lesi aterosklerotik

Endotel vascular merupakan organ parakrin, endokrin dan autokrin aktif yang
tidak dapat dipisahkan dari regulasi tonus vascular dan pemeliharaan homeostasis
vascular. Fungsi endotel diatur secara dinamik, dan sifat vasodilator, antiinflamasi
serta antitrombotik endotel sangat berkurang dengan adanya berbagai injury
termasuk aterosklerosis, hipertensi, diabetes, inflamasi dan aging.2
Disfungsi endotel yang ditandai dengan adanya gangguan fisiologi endotel,
merupakan tahap awal penentu dalam perkembangan aterosklerosis dan juga
terlibat dalam perkembangan plak, pembentukan thrombus, myocardial ischemiareperfusion injury dan remodelling dinding arteri patologis setelah prosedur
koroner.2,4 Disfungsi endotel merupakan gangguan sistemik dan merefleksikan
kecenderungan vascular untuk mengalami aterogenesis sehingga dapat digunakan
sebagai sebagai penenda resiko atersklerotik pada individu.
Disfungsi endotel merupakan istilah yang luas yang menunjukkan
berkurangnya produksi atau avaibilitas nitric oxide(NO) dan/atau ketidakseimbangan
kontribusi relative endothelium- derived relaxing dan contracting factors (seperti
endotelin-1/ ET-1, angiotensin dan oksidan). NO dihasilkan dari konversi asam amino
L-arginin menjadi NO dan L-citrulline dengan bantuan NO sintase, merupakan
endothelium- derived relaxing factor yang berperan penting dalam regulasi tonus
vascular dan fungsi vasomotor.1,2,4
Pada saat sel endotel mengalami aktivasi inflamasi, peningkatan ekspresi
selektin, VCAM-1 dan ICAM-1 menunjang adhesi monosit.2 Ekspresi adhesion
molecule diinduksi oleh sitokin-sitokin proinflamasi (seperti IL-1 dan TNF- ), oleh
protease fase akut CRP (yang diproduksi oleh hati sebagai respon terhadap IL-6),
oleh protease- activated receptor signalling, oleh uptake oxLDL melalui oxLDL
receptor-1 (LOX-1) dan oleh interaksi CD4-0/CD40ligan (CD40L dan CD154). Di
dalam intima arteri, monosit akan berubah menjadi makrofag dan mulai
mengekspresikan reseptor scavenger (seperti SR-A, CD36 dan LOX-1) yang akan

menginternalisasi lipoprotein termodifikasi. Internalisasi partikel-partikel lipoprotein ini

mengakibatkan terbentuknya sel busa yang merupakan karakteristik dari lesi
aterosklerotik. 2,4
Dalam ateroma yang sedang berkembang, sel-sel busa mulai
mensekresikan sitokin proinflamasi yang mempertahankan stimulus kemotaktik untuk
perlekatan leukosit, peningkatan ekspresi reseptor scavenger dan memicu replikasi
makrofag. Sitokin dan beberapa growth factor dikeluarkan oleh sel-sel inflamasi dan
sel vascular, membangkitkan lingkungan yang sangat mitogenik.
VSMCs bermigrasi, berproliferasi dan mensintesis komponen matriks ekstrasel pada
sisi lumen dinding pembuluh darah, dan selanjutnya membentuk fibrous cap pada
lesi aterosklerotik. 1,2,4
Sitokin proinflamasi yang disekresikan oleh sel T Teraktivasi, seperti IFNdapat membatasi sintesis kolagen baru yang dibutuhkan untuk memelihara/
mempertahankan fibrous cap. Akumulasi oxLDL mempunyai efek toksik pada
makrofag dan sel otot polos, menyebabkan terbentuknya inti nekrotik. Kematian sel
busa makrofag dapat menyebabkan keluarnya lipid, menunjang inflamasi lebih lanjut,
sementara kematian sel otot polos lebih lanjut akan mengurangi sintesis kolagen dan
menunjang penipisan fibrous cap. Mediator inflamasi selanjutnya menginduksi
penipisan fibrous cap dengan adanya ekspresi beberapa protease, menyebabkan
kelemahan plak, sehingga plak cenderung mudah rupture dan membentuk thrombus.
Penipisan fibrous cap ditingkatkan oleh overekspresi MMP, kolagenase
interstitial dan gelatinase, yang mendegradasi kolagen suportif. Overekspresi MMP
dan aktivasi dalam plak dimediasi oleh oleh IL-1, TNF- ,oxLDL dan CD40L.4,6
Rusaknya plak aterosklerotik, yang diakibatkan oleh tekanan hemodinamik, dapat
memicu trombosis dan akhirnya akan mengakibatkan infark myocard akut. 2,4,5
Disfungsi endotel dapat dipicu oleh factor resiko kardiovaskuler terutama
cholesterol LDL, Diabetes, Hipertensi dan merokok, dimana hal-hal tersebut memicu
kaskade berikutnya termasuk rekruitmen leukosit.. Pada tahap selanjutnya, fibroblast

dan VSMCs bersama dengan kalsifikasi ekstraseluler menyebabkan berkembangnya

lesi fibrokalsifik yang stabil. Perkembangan dan proses patologi aterosklerosis dapat
secara ringkas dilihat pada gambar 2 dan 3.

Gambar 2 Proses terbentuknya lesi aterosklerotik7

Gambar 3 Perkembangan lesi aterosklerotik dan proses patologis yang mendasari

komplikasi aterosklerosis7

III. BIOLOGI MMPs

3.1 Definisi MMPs
MMPs adalah suatu famili dari zinc-dependent protease yang diproduksi oleh
berbagai macam sel, termasuk sel endotel, sel otot polos dan monosit.3 MMPs
disebut juga matrixins. Sedikitnya telah dapat diisolasi 25 jenis MMPs dimana 14
diantaranya didapatkan pada sel-sel vaskular. MMPs termasuk ke dalam subfamili
metallopeptidase yang disebut metzincins karena active site-nya mengandung Zn2+
esensial (Gambar 4).5,8,9
3.2 Struktur MMPs
Secara struktural, MMPs terdiri dari signal sequence, suatu predomain,
domain katalitik dan pada umumnya hemopexin-like domain (tidak terdapat pada
MMPs-7 dan MMPs-26) dan digantikan oleh immunoglobulin-like domain pada MMP23. 8,10

Gambar 4 Struktur MMPs.8

3.3 Biokimia MMPs

Sebagian besar MMPs terdapat dalam bentuk inaktif, latent proforms,

meskipun MMP-11, -21, -23 dan -27 dan MT-MMPs diaktivasi oleh lepasnya
prodomain oleh furin pada jalur endosom. Secara invitro, MMPs dapat diaktivasi
dengan cara modifikasi fisik (pH rendah, penambahan sodium dedosil sulfat)
ataupun secara kimia (4-aminophenylmercuric acid). Reactive Oxygen Species
(ROS) yang secara potensial dilepaskan oleh makrofag, juga dapat mengaktivasi
MMPs. 5,8,10
Sebagian besar pro-MMPS dapat diaktivasi secara biologis oleh proteinase
plasma maupun jaringan, termasuk oleh MMPs yanbg lain. Terdapat suatu tahapan
dalam proses aktivasi pro-MMPs. Pro-MMPs sendiri disekresi sebagai suatu
zymogen inaktif, yang dapat diaktivasi oleh proteinase maupun oleh agen nonproteolitik (Gambar 5).

Gambar 5 Aktivasi bertahap dari pro- MMPs.10

Terdapat suatu kaskade aktivasi MMPs yang melibatkan tissue plasminogen
activator (tPA), urokinase type- plasminogen activator (uPA), ROS dan NO (Gambar
6), dan beberapa MMPs dapat diaktivasi oleh jenis MMP yang lain.5,8,10

Gambar 6 Hipotesis kaskade aktivasi MMPs.8

Berdasarkan spesifisitas substrat dan homologi strukturnya, MMPs dapat

diklasifikasikan menjadi 5 subgroup: interstitial collagenase, gelatinase, stromelysin/
matrilysin, membran-type MMPs (MT-MMPs) dan lainnya. Pembagian dan klasifikasi
MMPs dapat dilihat pada tabel 1.5,10,11

Tabel 1 Klasifikasi MMPs dan substrat yang dihasilkan.5,10

3.4 Aktivitas Biologis MMPs

Fungsi utama matrixins adalah degradasi dan pindahnya molekul ECM dari
jaringan. Telah diketahui bahwa pemecahan molekul ECM atau molekul permukaan
sel yang mengubah interaksi sel-matriks dan interaksi sel sel dan melepaskan
faktor pertumbuhan yang terikat dengan ECM membuat mereka tersedia untuk
reseptor sel. Jumlah molekul ECM juga merupakan substrat yang potensial untuk
MMPs. MMPs mempunyai bermacam aksi antara lain mempengaruhi migrasi sel,

10

diferensiasi, pertumbuhan, proses inflamasi, neovaskularisasi, apoptosis, dan lainlain seperti dapat dilihat pada tabel 2.10,11
Tabel 2 Aktivitas biologis yang diperantarai oleh pelepasan MMPs.10,11

IV. PERAN MMPs PADA ATEROSKLEROSIS

4.1 Struktur arteri normal
Sebelum mengetahui peran MMPs pada aterosklerosis, perlu dibahas lebih
dahulu tentang struktur arteri normal. Dinding arteri tersusun atas sel-sel dengan
integritas struktural yang tinggi dan matriks ekstrasel. Pada tunika intima, sel
endotel terletak diatas membran basalis yang kaya akan laminin, fibronectin dan
kolagen tipe 4. Pada tunika media, VSMC dikelilingi oleh membran basalis, dan
tertanam secara bergantian fibrilar tipe I,III dan kolagen tipe V, kolagen tipe XVIII,

11

fibronektin dan proteoglikan. Bagian terluar, yaitu tunika adventitia, kaya akan
fibroblast, kolagen tipe I,III dan elastin. 1,12

Gambar 7 Struktur arteri normal, menggambarkan posisi VSMC sebagai target

kerja MMPs
4.2 Kolagen, VSMC, aterogenesis dan peran MMPs
Dalam perkembangan aterosklerosis, faktor utama yang berperan selain
MMPs adalah kolagen dan VSMC. Terdapat interaksi yang kuat antara ketiga
komponen pembentuk arteri tersebut. Interaksi tersebut digambarkan pada
gambar 8

12

Gambar 8 Interaksi antara kolagen, VSMC dan MMPs13

MMPs mempunyai peran yang sangat besar terhadap perkembangan

aterosklerosis karena banyak studi yang membuktikan bahwa MMPs diekspresikan
dan diregulasi pada sel-sel vaskular; ekspresi dan Aktivasi gen MMPs secara
temporal dan spasial berhubungan dengan ekspansi intima dan ruptur plak;
pengenalan gen MMP menyerupai proses remodelling matriks; hambatan atau
knockout gen MMP menekan proses remodeling; dan terdapat mekanisme yang
logis pada aksi MMPs. 5,8
Suatu hipotesis telah disusun untuk menjelaskan mekanisme kerja MMPs
terhadap beberapa sel yang berhubungan dengan perkembangan aterosklerosis.
MMPs berperan pada sel-sel berikut:5,8,12
A. MMPs menyebabkan migrasi VSMC
MMP menyebabkan migrasi VSMC melalui mekanisme sebagai berikut. MMP
menyebabkan remodeling komponen membrana basalis termasuk kolagen tipe

13

IV dan sel-sel bebas untuk bermigrasi. Hilangnya membrana basalis memicu

modulasi VSMC secara fenotip. Hal ini memicu sintesis sub unit integrin dan
komponen matriks yang baru termasuk ligan-ligan glikoprotein seperti vitronectin,
osteopontin dan tenascin. MMPs juga memecah komponen- komponen membran
yang masih ada seperti kolagen tipe 1 dan ini menciptakan new integrin-binding
site. Dengan aksinya terhadap integrin dan Focal Adhesion Kinase (FAK),
komponen ECM mempengaruhi jalur intrasel dan mengatur perubahan
sitoskeletal yang diperlukan untuk pergerakan sel. MMPs juga dapat memecah
cadherin dan mendukung migrasi VSMC. Banyak penelitian yang membuktikan
bahwa E-cadherin pada sel epitel, VE cadherin pada sel endotel dan N-cadherin
pada VSMC dapat dipecah oleh MMPs. Hal ini menyebabkan terlepasnya
perlekatan antar sel dan memudahkan sel untuk bermigrasi.5,8,11,12

Gambar 6 MMP mempengaruhi migrasi VSMC5

B. MMPs berpengaruh terhadap proliferasi dan kelangsungan hidup VSMC

MMPs dapat membebaskan Growth Factor (GF) dari perlekatannya dengan
komponen matriks atau permukaan sel, darimana mereka dapat berperan terhadap

14

reseptor (R). MMPs dapat pula melepaskan IGF-1 aktif dengan cara
mendegradasi/menguraikan binding protein. Bersama dengan sinyal dari focal
adhesion kinase (FAK), hal ini akan mengatur dan/atau menstabilkan banyak
regulator kunci dari siklus sel. Satu jalur proksimal menggunakan ubiquitin ligase
subunit Skp-2. Penguraian cadherin yang diinduksi MMP menyebabkan pelarutan
dari sambungan perlekatan dan menyebabkan translokasi -catenin ke nukleus di
mana dia akan berperan sebagai suatu faktor transkripsi untuk selanjutnya
menyebabkan proliferasi. Banyak growth factor (GF) juga bereperan sebagai fkator
survival untuk VSMC. GF dan sinyal matriks yang sebagian berassal dari FAK
sama-sama memiliki kemampuan untuk meng-upregulasi PI3 kinase yang
mengaktifkan satu jalur survival melalui protein kinase Akt. Data mutakhir
menunjukkan bahwa survival dari VSMC juga dikendalikan oleh kontak cadherin
yang dapat dipengaruhi penguraian yang dimediasi MMP (Gambar 7).

Gambar 8 Mekanisme MMP pada proliferasi VSMC.5

15

C. MMPs memodulasi apoptosis VSMC

Apoptosis VSMC mungkin memainkan peranan penting dalam membatasi
penebalan intima dan dapat juga mempresipitasi ruptur plak dan infark miokard
dengan cara mendesytabilisasi plak aterosklerosis. Apoptosis adalah suatu
bentuk kematian sel yang melibatkan pengaktifan protease sistein intraseluler,
kaspase. Sinyal kematian berasal dari luar sel dan berproses ke dalam sel,
seperti kerusakan DNA. Status dan tingkatan siklus sel dari supressor tumor p53
menyebabkan apoptosis. Bagaimanapun, beberapa sinyal survival dapat
mempertahankan kehidupan VSMC walaupun berhadapan dengan lingkungan
yang pro-apoptosis. Jalur survival berkaitan erat dengan jalur yang memicu
proliferasi dan olehkarena itu dapat dipengaruhi oleh MM P dengan cara yang
sama.
Kontak matriks sel juga meningkatkan survival VSMC karena kerusakannya
menyebabkan apoptosis dalam suatu proses yang asalnya disebut anoikis.
Aktivasi FAK yang dipicu interaksi ECM-integrin dapat merangsang beberapa
jalur sinyal survival, contohnya,dengan cara induksi p53. sebagaimana dibahas
diatas produksi MMP yang terkendali kelihatannya membantu aktivasi FAK dan
oleh karena men-signal survival. Sebaliknya, produksi yang berlebihan dapat
menguraikan protein ECM atau integrin danm menyebabkan anoikis yang mana
ada peristiwa langsung dalam sel endotel. 5,8
MMP juga dapat memodulasi apoptosis dengan cara membelah ligand
kematian. (seperti TNF dan Fas ligan) dan reseptornya, yang memicu
apoptosis dengan bekerja dalam cara autokrin atau parakrin.
Secara ringkas dapat dikatakan bahwa VSMC memproduksi beberapa
spektrum MMPs, beberapa secara spontan, dan bisa juga akibat adanya respon
terhadap regangan, injury, growth factor dan mediator inflamasi. Baik MMPs yang
berasal dari endotel maupun sel inflkamasi, mereka mempunyai kemampuan
untuk melakukan remodel ECM dan substrat non matriks secara luas. MMPs

16

dengan jelas memediasi migrasi VSMC melalui penurunan pembatasan

komponen-komponen membran basalis dan dengan cara mendukung ekspresi
komponen ECM yang baru dan melalui integrin yang penting dalam jalur intrasel,
substrat non matriks yang relevan termasuk reseptor hyaluronan CD44 dan
cadherins. 5,8,12
Peran MMPs pada proliferasi VSMC masih kurang jelas, kemungkinan
karena MMPs menyebabkan mobilisasi Growth Factor dan pelepasan Ncadherin. Sedangkan peran MMPs pada apoptosis, dapat berupa stimulasi
maupun inhibisi apoptosis, tergantung jenis MMPs tersebut. Inhibisi apoptosis
terjadi karena Mediasi remodelling ECM oleh MMP dan pelepasan growth factor,
sedangkan modulasi apoptosis terjadi karena pelepasan ligan-ligan kematian dan
cadherins.

4.3 MMPs dan progresifitas aterosklerotik plak dan pembentukan fibrous cap
MMPs menyebabkan infiltrasi seluler plak dengan cara membersihkan barier
ECM untuk migrasi sel, MMPs juga mengatur akumulasi ECM yang dapat
berdampak pada ukuran plak. Penelitian telah membuktikan bahwa beberapa MMPs
bersifat aterogenik, yang lainnya bersifat anti-aterogenik, dan ada juga yang tidak
berdampak terhadap ukuran plak. Beberapa studi menunjukkan bahwa dengan
menghilangkan MMP-2 dan MMP-9, ukuran plak akan menurun, meskipun masih
terdapat perselisihan apakah infiltrasi SMC atau makrofag ke dalam plak dipengaruhi
oleh adanya defisiensi proteinase. Sehingga dapat dikatakan bahwa MMP-2 dan
MMP-9 bersifat pro-aterogenik, berdasarkan kemampuannya untuk memperantarai
infiltrasi SMC dan sel-sel inflamasi pada plak.12,13
Sebaliknya MMP-1 dan MMP-3 telah terbukti bersifat anti-aterogenik
berdasarkan penelitian yang membuktikan bahwa adanya over-ekspresi MMP-1 dan
MMP-3 dapat mengurangi ukuran plak dan menurunkan akumulasi kolagen pada

17

plak. Sedangkan MMP-12 dan MMP-13 terbukti tidak berdampak terhadap ukuran
plak dan komposisi seluler plak. 12,13
Jadi dapat dikatakan bahwa setiap jenis MMP mempunyai peran yang
berbeda terhadap perkembangan plak, baik itu kemampuannya dalam meningkatkan
pertumbuhan plak dengan memfasilitasi migrasi SMC pada intima, ataupun
mencegah akumulasi berlebihan dari ECM.
4.4 MMPs dan ruptur Plak
Telah diketahui bersama bahwa baik MMPs maupun TIMP berperan penting
pada perkembangan plak, tetapi hanya sedikit penelitian yang membuktikan peran
keduanya terhadap ruptur plak. Penelitian membuktikan bahwa hilangnya MMP-12
menurunkan jumlah fibrous cap, sedangkan penghapusan MMP-3 dan MMP-9
menambah jumlah fibrous cap, sedangkan MMP-7 tidak berefek terhadap fibrous
cap.5,12,13 Tetapi penelitian lain menunjukkan bahwa overekspresi MMP-9 pada
ApoE-null mice justru meningkatkan jumlah plak yang ruptur, meningkatkan resiko
perdarahan plak dan menipiskan fibrous cap. Hal ini mengindikasikan bahwa hasil
penelitian sangat tergantung pada gen yang mana penghapusan MMP-9 dilakukan.
Kemungkinan hasil dapat berbeda antara manusia dengan mencit percobaan,
sehingga peran MMPs pada ruptur plak masih perlu penelitian lebih lanjut.

V. METODE PENGUKURAN MMP

Metode yang sangat kompleks diperlukan pada pengukuran MMP. Karena
MMP merupakan suatu enzym, maka pengukuran MMP dapat dilakukan
berdasarkan aktivitas enzimatiknya ataupun pengukuran secara imunologis. Pada
pengukuran aktivitas enzim, rata-rata hilangnya substrat maupun rata-rata
munculnya produk dapat diukur. Metode spektrofotometri adalah metode yang paling
sering dipakai untuk mengukur jumlah produk yang dihasilkan. Sedangkan metode
immunoassay digunakan untuk mengukur jumlah enzim.14

18

Terdapat beberapa metode untuk mengukur aktivitas MMP, yaitu metode

kolorimetrik dan metode fluorometrik. Kedua metode ini mempunyai prinsip yang
sama, yaitu pertama dilakukan aktivasi pro-MMPs dengan menambahkan bahan
tertentu sesuai jenis MMP yang diukur. Tahapan kedua adalah menyiapkan working
solution, dan tahapan yang terakhir adalah menyiapkan dan mengukur reaksi
enzimatik.15

Gambar 9 Contoh reaksi yang digunakan untuk pengukuran aktivitas MMP

menggunakan metode fluorometrik. 5-TAMRA/QXL 570 fluorescence resonance
energy transfer (FRET) peptide digunakan sebagai substrat. Substrat dipecah oleh
MMPs.14
Sebagaimana reaksi enzimatik lain, rata-rata reaksi enzimatik yang diukur
dipengaruhi oleh banyak faktor antara lain pH, jenis buffer yang digunakan,
temperatur, jenis substrat, kekuatan ionik, konsentrasi aktivator dan variabel
lainnya.14 Saat ini telah banyak kit-kit yang digunakan untuk mengukur MMP yang
mempunyai spesifisitas dan sensitivitas yang tinggi sehingga semua faktor tersebut
dapat dikendalikan.

VI. KESIMPULAN
MMPs adalah suatu famili dari zinc-dependent protease yang diproduksi oleh
berbagai macam sel, termasuk sel endotel, sel otot polos dan monosit. MMPs
disebut juga matrixins

19

Sebagian besar MMPs terdapat dalam bentuk inaktif. Secara invitro, MMPs
dapat diaktivasi dengan cara modifikasi fisik (pH rendah, penambahan sodium
dedosil sulfat) ataupun secara kimia (4-aminophenylmercuric acid). Reactive Oxygen
Species (ROS) yang secara potensial dilepaskan oleh makrofag, juga dapat
mengaktivasi MMPs.
Fungsi utama matrixins adalah degradasi dan pindahnya molekul ECM dari
jaringan. MMPs mempunyai bermacam aksi antara lain mempengaruhi migrasi sel,
diferensiasi, pertumbuhan, proses inflamasi, neovaskularisasi, apoptosis, dan lainlain
Peran MMPs pada aterosklerosis sangat kompleks. MMPs dapat dibagi
dalam beberapa bagian berdasarkan perannya pada perkembangan aterosklerosis,
yaitu: MMPs yang mendukung ekspansi plak dengan cara memfasilitasi infiltrasi
SMC ataupun sel-sel inflamasi pada plak (MMP 2,9); MMP yang bersifat antiaterogenik dan menaikkan respon kompensasi degradasi untuk mencegah
akumulasi matriks pada plak (MMP 3, 13); MMP yang memperantarai degradasi
kolagen pada fibrous cap dan oleh karenanya terjadi ruptur plak (MMP 9, 12); dan
MMP yang mendegradasi matriks dan memungkinkan disrupsi lamella elastik dan
kolagen yang mendasarinya, menyebabkan dilatasi aneurisma.

20

DAFTAR PUSTAKA
1. Underwood. Patologi Umum dan Sistematik (General & Systematic
Pathology), Vol.2 Edisi 2, Editor edisi Indonesia: Prof.Dr. Sarjadi,dr,SpPA,
Penerbit Buku Kedokteran, EGC,1994
2. Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial Dysfunction: A Marker of
Atherosclerotik Risc. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 168-175
3. Paramo AJ, Orbe Josune, Rodriguez. The Role of Matrix Metalloproteinases
in Atherosclerosis: Pathophysiology and Therapeutic Implications,
Atherosclerosis Research 2006
4. Szmitko PE, Wang CH, Weisel RD, et.al.,New markers of Inflammation and
Endothelial Cell Activation. Circulation 2003; 108: 1917-1923
5. Newby AC. Matrix metalloproteinases regulate migration, proliferation, and
death of Vascular Smooth Muscle cells by Degrading matrix and non-matrix
substrates. Cardiovascular research 2006; 69: 614-624
6. Ana Fortuno, GorkaSanJose, Mara Moreno, Oxydative Stress and Vascular
remodelling, Exp Physiol 2005, 90.4: 457462
7. Consigny P Macke, The Pathogenesis of Atherosclerosis. Advances in
Clinical Medicine, AJR,1995: 563-569
8. Newby AC, Dual Role of Matrix Metalloproteinases in Intimal Thickening and
Atherosclerotic Plaque Rupture. Physiol Rev 2005; 85: 1-31
9. Galis ZS, Khatri JJ. Matrix Metalloproteinases in Vascular Remodelling and
Atherogenesis: the good, the bad and the ugly. Circ Research 2002; 90: 25162
10. Visse R, Nagase H. Matrix Metalloproteinases and tissue inhibitors of
Metalloproteinases: structure function and biochemistry. Cir Research 2003;
90: 827-39
11. Nagase H, Visse R, Murphy G. Structure and Function of matrix
metalloproteinases. Cardiovascular Research 2006; 69: 562-573

21

12. Sternlight MD, Werb Z. How matrix metalloproteinases regulate Cell

Behaviour. Annual Rev Cell Dev Biol 2001; 17: 463- 516
13. Adiguzel E, Ahmad JP, Franco C and bendeck MP. Collagens in the
Progression and Complications of Atherosclerosis. Vascular medicine 2009;
14: 73- 89
14. Burtish AC, Ashwood ER, Bruns EC. Tietz Fundamental of Clinical Chemistry,
6th ed. Elsevier Saunders, 2008
15. ANASPEC Sensolyte 570 generic Assay Kit, Fluorometric, download from
www.google.com on 5 december 2010 at 13.00 am

22

TINJAUAN PUSTAKA

PERAN MATRIX METALLOPROTEINASE (MMP)

PADA ATEROSKLEROSIS
Tugas Terstruktur Modul Kardiovaskular

Oleh:
Agustin Iskandar,dr,MKes

Pembimbing:
DR.dr. Tinny, E.H, SpPK(K)

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN SPESIALIS I PATOLOGI KLINIK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA
RSU DR. SYAIFUL ANWAR
2010

23