Disfungsi Endotel – Kunci Penting pada Kejadian Preeklampsia

Perubahan hemostasis didefinisikan dengan baik dalam konsep baru disfungsi endotel-
platelet. Konsep ini menunjukkan peran sentral sel endotel dan trombosit, yang berinteraksi
dalam lingkaran setan: disfungsi endotel sistemik menginduksi vasokonstriksi, adhesi dan
agregasi trombosit dan mengaktifkan koagulasi; ini menghasilkan kerusakan hipoksia lebih
lanjut pada endotelium. Aktivasi trombosit dimulai pada bulan-bulan pertama kehamilan
pada wanita dengan faktor risiko preeklamsia.

Endothelium memainkan peran yang sangat penting dalam mengendalikan tonus vaskular,
dalam hemostasis, dalam peradangan dan respons imun, peran yang diwujudkan melalui
interaksi dengan sel peredaran darah. Studi-studi membuktikan bahwa adhesi leukosit ke
monolayer endotel dan migrasi mereka melalui dinding pembuluh darah merupakan langkah
penting dalam berbagai proses fisiologis - seperti peradangan - dan terutama dalam proses
patologis. Ini sebenarnya sangat penting dalam merespon segala jenis cedera.

Peredaran trombosit memainkan peran penting dalam hemostasis, tetapi juga dalam
peradangan. Fungsi hemostatik dimulai ketika trombosit bersentuhan dengan dinding endotel
yang rusak atau dengan faktor koagulasi sirkulasi, terutama trombin, menghasilkan aktivasi
trombosit, agregasi dan pembentukan gumpalan. Dengan demikian, disfungsi endotel dan
peningkatan reaktivitas vaskular terbukti terlibat dalam patogenesis preeklampsia: perubahan
endotel secara umum dari preeklampsia menyebabkan vasokonstriksi dan meningkatkan
adhesi dan agregasi trombosit, serta aktivasi faktor koagulasi, menginduksi tambahan cedera
hipoksia endotelium. Data dari literatur menunjukkan bahwa preeklampsia ditandai oleh
aktivasi ekstensif trombosit, yang ditunjukkan melalui peningkatan ekspresi penanda
permukaan trombosit spesifik (P-selectin, CD63 dan PECAM 1 - molekul adhesi sel endotel
sel platelet 1); mereka dipelajari dari minggu ke 14 kehamilan melalui flowcytometry dan
aggregometry.

STUDI ENDOTELIUM

Endothelium mengekspresikan dua kelas besar reseptor untuk leukosit: selektin (P dan E) dan
imunoglobulin; sintesis, ekspresi, dan hubungan afinitasnya diatur terutama oleh sitokin dan
kemokin proinflamasi. Interaksi leukosit endotelium memodifikasi vasodilatasi yang
dimediasi endotelium, dengan peningkatan permeabilitas dan aktivasi koagulasi.

Banyak produk leukosit (termasuk spesies oksigen reaktif, sitokin proinflamasi), dapat
mengubah fungsi endotel dan dapat menghasilkan lingkaran umpan balik positif antara
peradangan dan koagulasi. Keadaan prothrombotik terbukti terkait dengan perubahan faktor
endotel dan dengan adanya beberapa penanda aktivasi: von Willebrand Factor, Pselectin
terlarut yang mendorong migrasi leukosit melalui dinding pembuluh darah (15). Pelepasan
faktor-faktor ini merupakan proses awal dan penting dalam trombosis dan peradangan.
Penting untuk mempertimbangkan bahwa faktor von Willebrand dan P-selectin juga disimpan
dalam granula trombosit dan mereka dapat dilepaskan sebagai respons terhadap cedera
endotelial.

Evaluasi laboratorium yang mendukung hipotesis disfungsi endotel sistemik pada wanita
dengan preeklamsia meliputi: 1) peningkatan fibronektin seluler peredaran, faktor VIII dan
trombomodulin; 2) perubahan vasodilatasi yang dimediasi aliran dan vasorelasi dengan
asetilkolinemediasi; 3) penurunan vasodilator endotel (seperti oksida nitrat, prostasiklin) dan
peningkatan vasokonstriktor endotel (endotelin dan tromboxan); 4) peningkatan reaktivitas
vaskular terhadap angiotensin II; 5) serum dari wanita preeklampsia menginduksi aktivasi sel
dalam kultur endotelial dari vena umbilikalis dalam studi in vitro; spasme arteriolar sistemik
tampak berurutan menjadi perubahan endotel.

Penentuan vasodilatasi yang dimediasi-aliran (FMV) melalui pengukuran ultrasound dari

diameter arteri brakialis sederhana, noninvasif dan dapat direproduksi. FMV berkorelasi
dengan baik dengan fungsi endotel, terutama dengan adanya penanda serologis dari
perubahan endotel. Ultrasonografi ditentukan FMV di arteri brakialis pada trimester kedua
adalah metode sederhana dan non-invasif untuk memprediksi preeklampsia.

Trombomodulin (glikoprotein membran endotel) berfungsi sebagai reseptor trombin.

Kompleks trombin-trombomodulin bertanggung jawab atas penghambatan koagulasi melalui
protein-C: ia dengan cepat mengaktifkan protein-C yang, bersama dengan protein-S,
menonaktifkan faktor Va dan VIIIa. Tingkat trombomodulin secara signifikan lebih tinggi
pada pasien dengan preeklamsia, sebagai akibat dari cedera endotelial, dan reaksi inflamasi.

Sudah pasti bahwa penanda prokoagulan dan proinflamasi juga mempengaruhi fungsi
trombosit. Terbukti bahwa ligan CD40 terlarutkan serum (sCD40L) memiliki peran penting
dalam patogenesis preeklampsia - bertanggung jawab untuk peningkatan sifat proinflamasi
dan prokoagulan pada endotelium, untuk meningkatkan produksi sitokin endotelium dan
untuk disfungsi sel endotel pada kehamilan yang rumit oleh preeklampsia.

Sitokin ILβ dan TNFα mempengaruhi agregasi trombosit, dan TNFα dapat merangsang
sintesis IL6, sementara IL6 menghambat pelepasan TNFα. Stres oksidatif dan aktivasi
endotel juga dapat menstimulasi pelepasan IL-6, yang meningkatkan permeabilitas endotel
dan dapat menurunkan sintesis prostasiklin dengan menghambat siklooksigenase. Hasilnya
adalah peningkatan rasio thromboxane A2 / prostacyclin, yang ditemukan pada preeklampsia.
IL6 juga merangsang PDGF (faktor pertumbuhan turunan trombosit), yang juga meningkat
pada preeklamsia. Radikal bebas dapat menginduksi sintesis IL6 oleh endotelium. Mereka
terlibat dalam preeklamsia karena mereka dapat menghasilkan cedera endotel yang
menurunkan sintesis NO dan ketidakseimbangan produksi prostaglandin. Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa kehadiran peningkatan level IL6 dapat berkontribusi pada patogenesis
preeklampsia.

Penyebab lain dari perubahan reaktivitas vaskular - dengan implikasi pada preeklampsia dan
eklampsia - adalah hiperhomosisteinemia, yang menghasilkan lesi vaskular dan
meningkatkan trombosis (agresi dan kematian sel endotel, oksidasi LDL dan pembentukan
trombin pada level vaskular). Homocysteine lebih rendah pada kehamilan normal daripada di
negara yang tidak hamil; peningkatan level homocysteine pada kehamilan dikaitkan dengan
peningkatan risiko preeklampsia 3,2 kali lipat.

Faktor Von Willebrand (disintesis oleh sel endotel dan oleh megakaryocytes), juga
merupakan penanda tidak langsung dari disfungsi endotel. Multimeter von Willebrand yang
dilepaskan dalam sirkulasi darah dengan cepat bergabung dengan reseptor GP Ib-IX-V dan
GP IIb-IIIa dan menginduksi agregasi platelet.

Disfungsi endotel berperan penting dalam preeklampsia dan sindrom HELLP. Ini mengarah
pada pelepasan multimer faktor von Willebrand, dengan peningkatan kemampuan adhesi
pada trombosit. Biasanya, multimer ini akan mengalami pembelahan oleh von Willebrand
factorcleaving protease (ADAMTS13), menghasilkan fraksi dengan penurunan aktivitas
biologis. Pada sindrom HELLP, disfungsi endotel dan penurunan aktivitas ADAMTS13
diikuti oleh tingginya faktor aktif von Willebrand

Ini dapat menjelaskan trombositopenia dan mikroangiopati trombotik. Penemuan struktur

yang dapat menghambat aktivitas faktor von Willebrand bisa menjadi terapi potensial untuk
sindrom HELLP. Trombosit memiliki peran yang sangat penting dalam timbulnya sindrom
HELLP, terutama reseptor fibrinogen yang terlibat dalam fase akhir agregasi trombosit. Pada
pasien dengan preeklampsia, sejumlah besar trombosit mengekspresikan reseptor fibrinogen.

Untuk membedakan antara gangguan hemostasis primer (vaskuler-platelet) dari penyebab

lain yang dapat memperumit kehamilan dengan hipertensi, langkah-langkah berikut ini
diperlukan: 1) untuk mengecualikan mutasi Leiden, salah satu penyebab paling sering dari
trombofilia herediter - yang merupakan faktor risiko untuk preeklampsia; mutasi Leiden
adalah dengan melakukan tes APCR-V (tes resistensi protein C aktif), yang dapat
mengidentifikasi semua jenis resistensi terhadap protein C yang diaktifkan melalui mutasi
faktor V; tes ini tidak dipengaruhi oleh perubahan fisiologis kehamilan; 2) untuk
mengevaluasi keadaan hiperkoagulabilitas melalui uji DDimer menggunakan metode
imunologis (turbidimetri) pada penganalisa koagulasi otomatis.

Disfungsi sel endotel dapat dieksplorasi melalui penentuan kuantitatif (metode imunologis)
tingkat plasmatik antigen faktor von Willebrand dan melalui analisis elektroforesis dari
struktur multimerik.

STUDY TROMBOSIT

Trombosit adalah sel multifungsi, yang terlibat dalam hemostasis dan peradangan. Trombosit
biasanya hadir dalam aliran darah dalam keadaan tidak aktif, tetapi mereka dapat aktif secara
instan ketika mereka bersentuhan dengan subendothelium (terkena pembuluh yang rusak)
atau dengan faktor koagulasi (kebanyakan trombin - Gambar 2), yang mendorong aktivasi
dan agregasi. sehingga membentuk trombus trombosit.

Pada preeklampsia, trombosit tampaknya bersirkulasi dalam keadaan sangat aktif. Dengan
menggunakan flowcytometry untuk menentukan ekspresi antigen trombosit permukaan,
terbukti bahwa pada wanita preeklampsia selama trimester ketiga, trombosit menunjukkan
aktivasi yang lebih luas, ditunjukkan oleh peningkatan ekspresi P-selectin (CD62P), CD 63,
plasmatic β -tromboglobulin, molekul adhesi sel endotel platelet 1 (PECAM-1). CD63
mungkin berguna dalam identifikasi subkelompok pasien dengan risiko tinggi preeklampsia,
terutama jika berkorelasi dengan hipertensi diastolik selama trimester pertama kehamilan.

Agregat leukosit-trombosit adalah penanda penting dan spesifik dari aktivitas trombosit.
Tingkat sirkulasi agregat leukositositrombosit CD 11b / CD42b dan kompleks CD 62b /
CD11b yang diperlihatkan melalui flowcytometry lebih tinggi pada sindrom koroner akut dan
- baru-baru ini terbukti - pada pasien dengan preeklampsia