Mekanisme Penyakit

Inflamasi, Aterosklerosis, dan Penyakit Arteri Koroner

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa inflamasi memainkan peran kunci pada
penyakit arteri koroner (coronary artery disease/CAD) dan manifestasi lain
aterosklerosis. Sel imun mendominasi lesi aterosklerotik awal, molekul efektor
mereka mempercepat perkembangan lesi, dan aktivasi proses peradangan dapat
menimbulkan sindrom koroner akut. Ulasan ini menyoroti peran proses inflamasi
dalam patogenesis aterosklerosis CAD. Ulasan ini akan menceritakan bukti bahwa
aterosklerosis yang merupakan

penyebab utama CAD, aterosklerosis adalah

penyakit inflamasi yang memiliki mekanisme kekebalan dan berinteraksi dengan

faktor risiko metabolik untuk memulai, menyebarkan, dan mengaktifkan lesi di
pembuluh darah arteri.
Satu dekade yang lalu, pengobatan hiperkolesterolemia dan hipertensi
diharapkan dapat menghilangkan CAD pada akhir abad ke-20. Akhir-akhir ini,
bagaimanapun

juga,

prediksi

tersebut

membutuhkan

revisi.

Penyakit

kardiovaskular diduga-duga menjadi penyebab utama kematian secara global

dalam 15 tahun ke depan karena prevalensinya meningkat pesat di negara-negara
berkembang dan Eropa Timur serta meningkatnya insiden obesitas dan diabetes di
dunia Barat (1). Penyakit kardiovaskular menyebabkan 38 persen kematian di
Amerika Utara dan merupakan penyebab paling umum kematian pada pria Eropa
di bawah usia 65 tahun dan penyebab paling umum kedua pada wanita. Fakta
fakta ini memaksa kita untuk meninjau kembali penyakit kardiovaskular dan
mempertimbangkan strategi baru untuk prediksi, pencegahan, dan pengobatan.
Fitur Utama Lesi Aterosklerotik
Lesi aterosklerotik (atheromata) merupakan penebalan fokal asimetris terdalam
pada lapisan arteri, terutama intima (Gbr. 1). Lesi aterosklerotik terdiri dari selsel, elemen jaringan ikat, lipid, dan puing-puing (2). Sel-sel inflamasi dan imun di
darah merupakan bagian penting ateroma, sisanya menjadi sel endotel pembuluh
darah dan otot polos. Ateroma didahului oleh fatty streak, akumulasi sel-sel sarat

lemak di bawah endothelium (3). Sebagian besar sel-sel ini di fatty streak
merupakan makrofag, bersama-sama dengan beberapa sel T. Fatty streak secara
umum pada orang muda, tidak pernah menimbulkan gejala, dan dapat
berkembang menjadi atheromata atau akhirnya menghilang.
Di tengah suatu ateroma, sel busa dan tetesan lemak ekstraseluler
membentuk daerah inti, yang dikelilingi oleh sel otot polos yang berbentuk seperti
topi dan matriks kaya kolagen. Sel T, makrofag, dan sel mast menginfiltrasi lesi
dan sangat berlimpah di daerah bahu di mana ateroma tumbuh (2,4,5). Banyak sel
imun menunjukan tanda-tanda aktivasi dan menghasilkan sitokin inflamasi (5-8).
Infark miokard terjadi ketika proses atheromatosa mencegah aliran darah
melalui arteri koroner. Awalnya diperkirakan bahwa penyempitan lumen progresif
berasal dari pertumbuhan lanjutan sel otot polos dalam plak, merupakan penyebab
utama infark. Studi angiografi, bagaimanapun juga, mengidentifikasi lesi
penyebab plak yang tidak menyebabkan stenosis (9), dan sekarang jelas bahwa
aktivasi plak daripada iskemia presipitat stenosis dan infark (Gbr. 1). Spasme
koroner mungkin terlibat dengan beberapa batas, namun sebagian besar kasus
infark yang disebabkan oleh pembentukan trombus terjadi di permukaan plak
(10).
Gambar 1. Lesi Aterosklerotik pada Arteri Manusia
Panel A menunjukkan arteri koroner

potongan melintang pada pasien yang

meninggal karena infark miokard besar. Lesi aterosklerotik ini berisi trombus
oklusif disertai plak aterosklerosis yang kaya lipid. Topi fibrosa yang menutupi
inti kaya lipid telah pecah (daerah antara panah), menunjukan inti thrombogenic
ke darah. Penggunaan Trichrome stain, membawa trombus luminal dan
perdarahan intraplaque merah serta kolagen biru. Panel B adalah mikrograf daya
tinggi dari daerah di Panel A ditandai dengan tanda bintang dan menunjukkan
bahwa isi plak ateromatosa telah merembes melalui celah di cap pembuluh darah
ke lumen, menunjukkan bahwa plak pecah didahului trombosis (tanda bintang
menunjukkan kristal kolesterol). (Panel A dan B milik Dr. Erling Falk, University
of Aarhus, Aarhus, Denmark.) Panel C mengilustrasikan konsekuensi aktivasi sel

imun dalam plak koroner. Mikroba, autoantigen, dan berbagai molekul inflamasi
dapat mengaktifkan sel T, makrofag, dan sel mast, menyebabkan sekresi sitokin
inflamasi (misalnya, interferon- dan tumor necrosis factor) yang mengurangi
stabilitas plak. Aktivasi makrofag dan sel mast juga menyebabkan pelepasan
metaloproteinase dan protease sistein, yang secara langsung menyerang kolagen
dan komponen lain dari matriks jaringan. Sel-sel ini juga dapat menghasilkan
faktor-faktor protrombotik dan prokoagulan yang secara langsung memicu
pembentukan trombus di lokasi pecahnya plak.
Ada dua penyebab utama trombosis koroner: ruptur plak dan erosi endotel.
Ruptur plak, yang terdeteksi dalam 60 sampai 70 persen kasus (11), hal tersebut
berbahaya karena membuka bahan prothrombotic dari inti plak - fosfolipid, faktor
jaringan, dan molekul matriks yang melekat dengan platelet sampai ke darah
(Gambar 1.). Ruptur plak terjadi di topi fibrosa yang tipis dan sebagian hancur.
Pada tempat tersebut, diaktifkan sel imun yang melimpah (7). Sel imun tersebut
menghasilkan banyak molekul inflamasi dan enzim proteolitik yang dapat
melemahkan topi fibromatosa dan mengaktifkan sel-sel di inti, mengubah plak
yang stabil menjadi rentan, struktur yang tidak stabil dapat ruptur, menyebabkan
trombus, dan menimbulkan sindrom koroner akut (Gbr. 1). Untuk memahami
bagaimana hal ini bisa terjadi, kita perlu mengidentifikasi langkah-langkah kunci
pada dinding arteri normal ke plak aterosklerosis yang rawan pecah.
Evolusi Plak Aterosklerotik yang Rawan Pecah
Model Tikus dengan Gen Target
Penyelidikan klinis, studi populasi, dan percobaan struktur sel telah menyediakan
petunjuk penting sebagai patogenesis aterosklerosis. Namun, percobaan pada
hewan perlu dilakukan pembedahan langkah patogenetik dan menentukan
kausalitas (12). Aterosklerosis tidak berkembang pada tikus laboratorium di
bawah kondisi normal. Namun, gen yang ditargetkan untuk dihapus pada
apolipoprotein E (tikus apoE mati) menyebabkan hiperkolesterolemia berat dan

aterosklerosis spontan. Aterosklerosis juga berkembang pada tikus dengan

reseptor low-density lipoprotein (LDL) rendah, terutama ketika tikus diberi makan
diet lemak. Salah satunya menggunakan tikus mati ini untuk mempelajari
hubungan antara hiperkolesterolemia dan aterosklerosis serta untuk menilai efek
gen lainnya dan produk gen pada kondisi ini. Dengan cara mengawinkan tikus
dengan tikus mati yang kekurangan gen immunoregulator, mungkin untuk
memperjelas peran mekanisme imunologi dan inflamasi pada aterosklerosis. Jelas,
temuan pada model tersebut harus dikuatkan, sebanyak mungkin, penelitian sel
manusia dan jaringan. Saat ini pemahaman aterosklerosis yang bertumpu pada
kombinasi penelitian pada hewan dan kultur sel, analisis lesi manusia,
penyelidikan klinis pasien dengan sindrom koroner akut, dan studi epidemiologi
CAD.
Retensi Lipoprotein dan Aktivasi Sel-Sel Kekebalan Tubuh
Peran Aktivasi Endotel, Adhesi Molekul, dan Chemokin
Studi pada hewan dan manusia telah menunjukkan bahwa hiperkolesterolemia
menyebabkan aktivasi fokal endotelium di arteri besar dan menengah. Infiltrasi
dan retensi LDL dalam intima arteri memulai respon inflamasi di dinding arteri
(13,14) (Gbr. 2). Modifikasi LDL, melalui oksidasi atau serangan enzimatik di
intima, mengarah kepada pelepasan fosfolipid yang dapat mengaktifkan endotel
sel (14), istimewa di tempat regangan hemodinamik (15). Pola aliran
hemodinamik khas untuk segmen yang rawan aterosklerosis (rata-rata rendah
tetapi memiliki stres osilasi tinggi) menyebabkan peningkatan ekspresi molekul
adhesi dan inflamasi gen oleh sel endotel (16). Oleh karena itu, ketegangan
hemodinamik dan akumulasi lipid dapat mengawali proses inflamasi arteri.
Gambar 2. Mengaktifkan Pengaruh Infiltrasi LDL pada Peradangan Arteri
Pada pasien dengan hiperkolesterolemia, kelebihan infiltrat LDL arteri dan
dipertahankan dalam intima, terutama pada situs strain hemodinamik. oksidatif
dan modifikasi enzimatik menyebabkan pelepasan lipid inflamasi yang

menginduksi sel endotel untuk mengekspresikan molekul adhesi leukosit.

Modifikasi partikel LDL yang diambil oleh reseptor makrofag, berkembang
menjadi sel busa.
Trombosit merupakan sel darah pertama yang tiba pada proses aktivasi
endotel (17). Glikoprotein Ib dan IIb / IIIa yang terlibat molekul permukaan
endotel sel, dapat berkontribusi untuk aktivasi endotel. Penghambatan adhesi
platelet

mengurangi

infiltrasi

leukosit

dan

aterosklerosis

pada

tikus

hiperkolesterolemia (17).
Sel endotel diaktifkan, menunjukan beberapa jenis molekul adhesi leukosit,
yang menyebabkan darah sel bergulir sepanjang permukaan pembuluh darah
untuk berikatan di tempat aktivasi (18). Karena adhesi sel-vaskular molekul 1
(VCAM-1) biasanya diatur sesuai dengan respon terhadap hiperkolesterolemia,
sel-sel yang membawa counterreceptor untuk VCAM-1 (yaitu, monosit dan
limfosit) melekat pada tempat ini (Gbr 2, 3, dan 4). Setelah sel-sel darah
menempel, kemokin yang diproduksi di intima menstimulasi sel-sel darah pindah
melalui interendothelial dan ke ruang subendothelial (Gbr. 2, 3, dan 4).
Penghapusan genetik atau blokade farmakologis kemokin tertentu dan molekul
adhesi untuk menghambat sel mononuklear aterosklerosis tikus (20-24).
Gambar 3. Peran Proses Inflamasi Makrofag Arteri
Monosit dikumpulkan melalui endotelium yang diaktifkan dan dibedakan dari
makrofag. Beberapa molekul endogen dan mikroba dapat berikatan dengan pola
molekul yang dikenali (toll-like receptor) pada sel-sel ini, mendorong aktivasi dan
menyebabkan pelepasan sitokin inflamasi, kemokin, oksigen dan radikal nitrogen,
serta molekul inflamasi lain dan, pada akhirnya, peradangan dan kerusakan
jaringan.
Makrofag pada Perkembangan Plak
Sitokin atau faktor pertumbuhan yang diproduksi dalam intima yang meradang,
faktor yang menstimulasi koloni makrofag, menginduksi monosit memasuki plak

untuk berubah menjadi makrofag (Gbr. 3). Langkah ini penting dalam
pembentukan aterosklerosis (25) dan dikaitkan dengan pengaturan pengenalan
pola

reseptor

sebagai

kekebalan

bawaan,

termasuk

scavenger

receptor dan toll-like receptor (26,27).

Scavenger receptor internalisasi berbagai molekul dan partikel bantalan
molekul dengan pola molekul mirip molekul patogen (26). Endotoksin bakteri,
fragmen sel apoptosis, dan partikel teroksidasi LDL semua diambil dan
dihancurkan melalui jalur ini. Jika kolesterol yang berasal dari serapan partikel
LDL teroksidasi tidak dapat dimobilisasi dari sel sampai batas yang cukup,
terakumulasi sebagai sitosol. Pada akhirnya, sel berubah menjadi sel busa, sel
prototipe di aterosklerosis.
Toll-like receptor juga mengikat molekul dengan pola molekul mirip
patogen, tapi berbeda dengan scavenger receptor, scavenger receptor dapat
memulai kaskade sinyal yang mengarah ke aktivasi sel (27). Aktifasi makrofag
menghasilkan sitokin inflamasi, protease, dan sitotoksik oksigen serta molekul
radikal nitrogen. Efek serupa diamati pada sel dendritik, sel mast, dan sel endotel,
yang juga mengekspresikan toll-like receptor. Toksin bakteri, stres protein, dan
motif DNA dikenali oleh berbagai toll-like receptor (27). Selain itu, protein
heatshock 60 manusia dan partikel LDL teroksidasi mungkin mengaktifkan
reseptor ini (28,29). Sel-sel pada lesi aterosklerotik manusia menampilkan
spektrum toll-like receptor (30), dan peradangan plak sebagian tergantung pada
jalur ini. Untuk mendukung gagasan ini, penghapusan molekul genetik toll-like
receptor pada jalur sinyal menghambat aterosklerosis di apoE tikus mati (31).
Aktivasi T-Sel dan Vascular Peradangan
Sel-sel imun, termasuk sel-sel T, sel dendritik antigen-presenting, monosit,
makrofag, dan sel-sel, patroli berbagai jaringan, termasuk arteri aterosklerosis,
pada pencarian antigen (32,33). Infiltrasi sel-T selalu muncul pada lesi
aterosklerotik (Gbr. 4). Sebagian besar infiltrat merupakan CD4 + sel T, yang
mengenali antigen protein dan disajikan sebagai fragmen terikat ke molekul
major-histocompatibility-complex (MHC) kelas II (Gbr. 4). Sel CD4 + T reaktif

terhadap antigen penyakit yang berhubungan dengan LDL teroksidasi, protein

heat-shock 60, dan protein klamidia telah diklon dari lesi manusia (28,34,35).
Subpopulasi sel-T minor, sel T Natural Killer, lazim pada lesi awal. Sel T
Natural Killer mengenali antigen lipid, dan aktivasinya meningkatkan
aterosklerosis di apoE tikus mati (36). Sel CD8 + T dibatasi oleh antigen MHC
kelas I juga hadir dalam lesi aterosklerotik (33). Sel-sel ini mengenali antigen
virus, mungkin ada dalam lesi (lihat di bawah). Pengaktifan sel CD8 + T di apoE
tikus mati bisa menyebabkan kematian sel-sel arteri dan mempercepat
aterosklerosis (37).
Ketika reseptor antigen sel T diikat oleh antigen, hasil aktivasi kaskade
dalam ekspresi satu set sitokin, molekul permukaan sel, dan enzim. Pada tikus
hasil perkawinan, dua respon stereotip dapat timbul (38). Respon sel T helper tipe
1 (Th1) mengaktifkan makrofag, inisiasi respon inflamasi mirip dengan
hipersensitivitas tipe lambat, dan fungsi khas dalam pertahanan terhadap patogen
intraseluler. Respon sel T helper tipe 2 (Th2) rmemunculkan peradangan alergi.
Meskipun sistem Th1-Th2 lebih cocok pada manusia, pola umum tersebut mirip.
Lesi aterosklerotik berisi sitokin yang mempromosikan respon Th1
(daripada respon Th2) (8,39). Oleh karena itu sel T diaktifkan, berubah menjadi
sel efektor Th1 dan mulai memproduksi sitokin interferon- yang mengaktifkan
makrofag (Gbr. 4). Interferon- meningkatkan efisiensi presentasi antigen dan
menambah sintesis faktor necrosis tumor sitokin inflamasi dan interleukin-1 (38).
Bekerja secara sinergis, sitokin ini meningkatkan produksi banyak molekul
inflamasi dan sitotoksik dalam makrofag serta sel pembuluh darah (33). Semua
tindakan ini cenderung meningkatkan pembentukan aterosklerosis. Memang, di
apoE tikus mati kurang interferon- atau reseptornya, sehingga pengembangan
aterosklerosis terhambat (40,41). Demikian pula, luasnya penyakit berkurang
ketika jalur Th1 terhambat secara farmakologi (42) atau genetik (43-45)
pada hewan.

Gambar 4. Pengaruh Aktivasi T-Sel pada Plak Inflamasi.

Antigen yang disajikan oleh makrofag dan sel dendritik (sel antigen-presenting)
memicu aktivasi sel T-antigen spesifik arteri. Sebagian besar sel T diaktifkan
untuk menghasilkan sitokin Th1 (misalnya, interferon-), mengaktifkan makrofag
dan sel pembuluh darah, yang menyebabkan peradangan. Pengaturan sel T
memodulasi proses dengan mensekresi sitokin antiinflamasi (seperti interleukin
10 dan mengubah faktor pertumbuhan ).
Sitokin jalur Th2 dapat meningkatkan reaksi kekebalan antiatherosclerotic.
(46). Namun, sitokin jalur Th2 juga dapat berkontribusi untuk pembentukan
aneurisma dengan menginduksi enzim elastolitik (47). Oleh karena itu,
perubahan respon imun aterosklerosis dari Th1 ke Th2 belum tentu menyebabkan
berkurangnya penyakit pembuluh darah.
Sitokin sel-T menyebabkan produksi dalam jumlah besar molekul hilir
kaskade sitokin (Gbr. 5). Akibatnya, kadar interleukin-6 dan C-reaktif protein
dapat dideteksi di sirkulasi perifer. Dengan cara ini, aktivasi sejumlah sel imun
dapat mengawali pembentukan kaskade inflamasi kuat, baik dalam pembentukan
lesi dan secara sistemik.
Gambar 5. Kaskade Sitokin.
Sel imun diaktifkan dalam plak yang menghasilkan sitokin inflamasi (interferon-,
interleukin-1, dan tumor necrosis factor [TNF]), yang menginduksi produksi
dalam jumlah besar interleukin-6. Sitokin ini juga diproduksi di berbagai jaringan
untuk menanggapi infeksi dan dalam jaringan adiposa pasien dengan sindrom
besar pada reaktan fase akut, termasuk C-reaktif protein (CRP), serum amyloid A,
dan fibrinogen, terutama di hati. Meskipun sitokin pada semua langkah memiliki
efek biologis penting, amplifikasi mereka pada setiap langkah kaskade membuat
pengukuran mediator hilir seperti CRP sangat berguna untuk diagnosis klinis.

Faktor Antiinflamasi dan Aktivitas Penyakit

Regulator yang kuat dibangun ke dalam jaringan kekebalan tubuh dan bertindak
sebagai faktor pelindung aterosklerosis. Regulator tersebut termasuk dua sitokin
antiinflamasi, interleukin-10 dan mengubah faktor pertumbuhan (TGF-).
Respon antibodi dan faktor metabolik juga bisa berkontribusi dalam regulasi
kekebalan tubuh. Penargetan gen atau penghambatan farmakologis interleukin-10
memperburuk aterosklerosis pada tikus hiperkolesterolemia dan memperburuk
trombosis koroner (48-50). Pencabutan sinyal TGF- sel T memunculkan fenotipe
yang dramatis, dengan pesatnya perkembangan, lesi aterosklerotik menjadi tidak
stabil (51). Efek ini menunjukkan bahwa kekebalan yang dimediasi sel-T
dihambat oleh TGF- dan interleukin-10; penghapusan ini mengerem proses
percepatan aterosklerosis.
Antibodi yang menghasilkan sel B, meskipun tidak banyak pada lesi,
berkontribusi pada aktivitas antiatherosclerotic, mungkin sebagai akibat antibodi
spesifik terhadap antigen plak, pengikatan antibodi ke reseptor penghambat Fc,
atau sitokin yang dihasilkan oleh sel B. Sel B limpa merupakan inhibitor sangat
efektif aterosklerosis (52), mungkin karena antibodi alami tertentu yang
diproduksi oleh beberapa sel-sel ini mengenali phosphorylcholine, suatu molekul
muncul dalam LDL teroksidasi, membran sel apoptosis, dan dinding sel
Streptococcus pneumoniae (53). Antibodi ini dapat berkontribusi pada
penghapusan sel teroksidasi LDL dan sel mati serta pertahanan terhadap infeksi
pneumokokus. Menariknya, orang yang telah menjalani splenektomi meningkat
pula kerentanan tidak hanya terhadap infeksi pneumokokus tetapi juga CAD (54).
Cross-Talk antara Inflamasi dan Metabolisme
Keseimbangan

antara

inflamasi

dan

aktivitas

antiinflamasi

mengontrol

perkembangan aterosklerosis. Faktor metabolik dapat mempengaruhi proses ini

dalam beberapa cara. Jelas, faktor metabolik berkontribusi pada deposisi lipid di
arteri, memulai putaran baru rekrutmen sel imun. Selanjutnya, jaringan adiposa
pasien dengan sindrom metabolik dan obesitas menghasilkan sitokin inflamasi,
terutama faktor necrosis tumor dan interleukin-6 (Gambar. 5) (55,56).

"Adipokines" -sitokin dari jaringan adiposa, termasuk leptin, adiponektin, dan

resistin- Juga dapat mempengaruhi respon inflamasi seluruh organisme (55).
Akhirnya, molekul yang dihasilkan selama peroksidasi lipid di penyakit
aterosklerotik dapat meningkatkan perlindungan serta reaksi inflamasi, misalnya,
dengan mengikat nuklir reseptor yang mengontrol gen inflamasi (14,57).
Infeksi dan CAD
Beberapa studi telah mengaitkan infeksi aterosklerosis dan CAD. Titer antibodi
terhadap peningkatan klamidia ditemukan pada pasien dengan CAD (58), dan
berspekulasi bahwa mikroba ini menyebabkan aterosklerosis. Namun, infeksi
Chlamydia pneumoniae tidak menyebabkan aterosklerosis pada hewan, meskipun
itu dapat merangsang perkembangan penyakit dan aktivasi plak (59,60). Hal ini
bisa disebabkan baik untuk tindakan langsung pada plak atau remote sinyal oleh
mediator inflamasi (61). Mimikri molekuler antara antigen C. pneumoniae dan
molekul manusia mungkin berkontribusi pada aktivasi peradangan (62). Namun,
beberapa uji pencegahan sekunder terakhir, termasuk dua yang dilaporkan dalam
edisi Jurnal ini, gagal mencegah sindrom koroner akut dengan pemberian
antibiotik yang ditargetkan pada C. pneumoniae, menyarankan bahwa infeksi C.
pneumoniae tidak dominan sebagai penyebab utama sindrom ini (63-66).
Virus herpes dapat juga berkontribusi terhadap CAD. Cytomegalovirus
ditemukan dalam lesi, dapat memodulasi sel imun tubuh serta aktivitas sel
pembuluh darah, dan meningkatkan aterosklerosis eksperimental (67-69). Data
klinis menyiratkan peran penting cytomegalovirus pada arteriosklerosis yang
berkaitan dengan transplantasi disebabkan penolakan graft (70). Studi lebih lanjut
diperlukan untuk menentukan apakah virus yang terlibat dalam bentuk lebih
umum dari CAD. Karena beberapa jenis patogen dapat berkontribusi terhadap
CAD, tidak mungkin mikroba tunggal menyebabkan aterosklerosis. Sebagai
gantinya, total beban infeksi di berbagai tempat dapat mempengaruhi
perkembangan aterosklerosis dan menimbulkan manifestasi klinis (71).

Sindrom Koroner Akut

Mekanisme Ruptur Plak
Apa yang menyebabkan lesi aterosklerotik pecah? Makrofag diaktifkan, sel T, dan
sel mast di tempat ruptur plak (5,7,72) memproduksi beberapa jenis molekul
-sitokin inflamasi, protease, faktor koagulasi, radikal, dan molekul vasoaktifdapat mengganggu kestabilan lesi (Gambar 1.). Molekul tersebut menghambat
pembentukan topi fibrosa stabil, serangan kolagen di topi fibrosa, dan memulai
pembentukan trombus (73-76). Semua reaksi ini dibayangkan dapat menginduksi
aktivasi dan pecahnya plak, trombosis, serta iskemia.
Dua jenis protease terlibat sebagai pemain kunci dalam aktivasi plak: matrix
metaloproteinase (MMPs) dan protease sistein (77,78). Beberapa anggota family
enzim terjadi pada plak dan dapat menurunkan matriks. Aktivitas MMP dikontrol
pada beberapa tingkatan: sitokin inflamasi menginduksi ekspresi gen MMP,
plasmin mengaktifkan proforms enzim ini, dan inhibitor protein (inhibitor
jaringan metaloproteinase) menekan aksi mereka. Demikian pula, protease sistein
yang diinduksi oleh sitokin tertentu dan diperiksa oleh inhibitor disebut
"cystatins" (78). Beberapa molekul memainkan peran yang menentukan
pembentukan aneurisma, seperti yang ditunjukkan oleh percobaan pada gen tikus.
Namun, penelitian mekanistik pada model aterosklerosis telah menghasilkan hasil
yang kompleks, dengan MMPs tertentu mengurangi daripada meningkatkan
ukuran lesi. Pada saat yang sama, enzim ini jelas mempengaruhi komposisi plak.
Oleh karena itu, mereka dapat mewakili target terapi masa depan. Penelitian
mengenai pecahnya plak pada model binatang dapat membantu menentukan peran
protease dalam aktivasi plak dan infark miokard.
Indikator Sistemik Inflamasi
Proses peradangan pada arteri aterosklerotik dapat menyebabkan peningkatan
kadar inflamasi sitokin dan reaktan fase akut lainnya (Gbr. 5). Kadar protein Creaktif dan interleukin-6 meningkat pada pasien dengan angina tidak stabil dan
infark miokard, dengan tingkat tinggi memprediksi prognosis yang lebih buruk

(79-81). Tingkat peradangan lainnya juga meningkat pada pasien ini, termasuk
fibrinogen, interleukin-7, interleukin-8, ligan CD40, dan proteinu C-reaktif terkait
protein pentraxin 3 (82-85). Tingkat protein C-reaktif meningkat pada pasien
dengan angina tidak stabil, kondisi tersebut tergantung pada trombosis koroner
plak aterosklerotik, tapi tidak terjadi pada orang-orang dengan varian angina yang
disebabkan oleh vasospasme (86). Oleh karena itu, peningkatan kadar protein C
reaktif pada pasien dengan sindrom koroner akut mungkin mencerminkan
peradangan pada arteri koroner daripada di iskemik miokardium (86). Aktivasi sel
T juga muncul dan subkelompok sel T inflamasi meningkat pada darah pasien
dengan sindrom koroner akut (87,88). Secara kolektif, temuan ini menunjukkan
bahwa aktivasi kekebalan inflamasi di arteri koroner mengawali sindrom koroner
akut, dengan tingkat sirkulasi sebagai tanda inflamasi yang mencerminkan
perjalanan kondisi klinis.
Penanda Inflamasi dan Risiko CAD
Meskipun tingkat peradangan aktif meningkat pada plak aktif pada pasien dengan
sindrom koroner akut, radang membara merupakan ciri plak silent. Lesi tersebut
juga melepaskan mediator inflamasi ke dalam sirkulasi sistemik (Gbr. 5). Tingkat
protein C-reaktif cukup tinggi pada immunoassay yang sangat sensitif merupakan
faktor risiko independen CAD dalam populasi yang sehat (89,90). Apakah tes ini
harus digunakan sebagai skrening pasien asimptomatis masih menjadi perdebatan
(90). Langkah-langkah lain fase reaktan akut, termasuk tingkat sedimentasi
eritrosit dan kadar fibrinogen dan protein plasma lainnya, juga memberikan
informasi tentang risiko inflamasi CAD (91), seperti halnya tingkat sirkulasi,
molekul adhesi soluble seperti molekul adhesi interseluler soluble 1, larut VCAM1, dan P-selektin soluble, yang dihasilkan oleh sel (92).
Fakta bahwa beberapa tanda inflamasi yang berbeda, dengan aktivitas
biologis yang berbeda, berkontribusi dengan risiko statistik CAD membuatnya
tidak seperti protein C-reaktif atau salah satu penanda lainnya yang sudah terbukti
menyebabkan penyakit. Sebaliknya, tanda inflamasi mencerminkan proses
inflamasi lokal pada arteri dan, mungkin, jaringan lain (misalnya, jaringan

adiposa) (Gambar. 5). Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memperjelas peran
molekul-molekul

ini

sebagai

penanda

risiko

serta

kontributor

untuk

perkembangan penyakit.
Kesempatan Terapi
Pengetahuan bahwa aterosklerosis merupakan penyakit inflamasi menawarkan
kesempatan

baru

untuk

pencegahan

dan

pengobatan

CAD.

Agen

immunosuppressan atau antiinflamasi kuat merupakan perawatan menarik untuk

sindrom koroner akut (93). Untuk pencegahan jangka panjang aterosklerosis,
diinginkan pendekatan lebih spesifik, seperti sebagai vaksinasi dengan antigen
yang berhubungan dengan penyakit (94). Hasil penelitian eksperimental di kedua
daerah ini mendukung pendapat tersebut.
Obat imunosupresif siklosporin dan sirolimus memblokir aktivasi sel T dan,
pada tingkat tinggi, proliferasi otot polos (95). Obat tersebut menghambat lesi
intima (95,96), dan sirolimus-coated saat ini digunakan untuk mencegah
restenosis setelah angioplasti (97). Apakah famili senyawa ini dapat digunakan
pada sindrom koroner akut tidak diketahui.
Senyawa antiinflamasi termasuk inhibitor cyclooxygenase-2 dan inhibitor
lain sintesis eicosanoid. Situasi ini kompleks, namun, karena enzim dihambat oleh
senyawa tersebut juga terlibat dalam produksi prothrombotic eikosanoid oleh
trombosit dan sintesis endotel eikosanoid antitrombotik. Temuan baru-baru ini
dari peningkatan insiden kejadian kardiovaskular pada pasien yang diobati dengan
inhibitor siklooksigenase-2 rofecoxib (Vioxx) (98) menunjukkan kompleksitas
biologi eicosanoid dan menunjukkan kebutuhan untuk pendekatan secara hati-hati
dengan penggunaan jenis senyawa antiinflamasi pada pasien dengan penyakit
kardiovaskular.
Hebatnya, statin penurun lipid memiliki efek antiinflamasi (99-101).
Antiinflamasi merupakan salah satu efek pleiotropic yang paling penting dari
statin (yaitu, efek tidak langsung tergantung pada penurunan tingkat kolesterol).
Sifat-sifat ini mungkin hasil kemampuan statin untuk menghambat pembentukan
asam mevalonat. Produk hilir molekul ini tidak hanya produk akhir, kolesterol,

tapi juga beberapa intermediet isoprenoid yang digunakan oleh lipid untuk
melampirkan beberapa sinyal molekul intraseluler (99). Penambahan enzimatik
isoprenoidnya protein intraseluler mengontrol aktivitas jalur sinyal, termasuk
pembelahan sel dan antigen- presenting. Selain itu, mengurangi tingkat kolesterol
di membran sel yang terkena statin dan dapat mengganggu pengelompokan
reseptor antigen sel T selama aktivasi kekebalan (102).
Beberapa
antiinflamasi.

efek

menguntungkan

Misalnya,

penelitian

statin

mungkin

ameliorates

karena

aktivitas

atorvastatin

terhadap

encephalomyelitis autoimun (103), dan percobaan klinis baru-baru ini

menunjukkan atorvastatin memiliki efek menguntungkan pada pasien dengan
rheumataoid arthritis (104). Hal ini disebabkan oleh kapasitas statin yang
menghambat antigen-dependent aktivasi T-sel (105). Target penting lainnya
termasuk produksi oksida nitrat endotel dan fibrinolisis, baik yang ditingkatkan
dengan statin, dan aktivitas platelet, yang diturunkan (99). Menghambat
penambahan peradangan untuk menurunkan lipid sebagai efek bermanfaat statin
pada CAD, baru-baru ini ditunjukkan dalam dua uji klinis pasien dengan
aterosklerosis dan CAD. Dalam studi ini, pengurangan peradangan (tercermin
pada tingkat protein C-reaktif) melalui terapi statin yang meningkatkan hasil
klinis secara independen dari penurunan tingkat kolesterol serum (106,107).
Akhirnya, vaksinasi merupakan pendekatan menarik untuk menginduksi
kekebalan

tubuh

(94).

Pada

percobaan

yang

dilakukan

terhadap

hewan, aterosklerosis berkurang oleh vaksinasi dengan LDL teroksidasi, bakteri

yang mengandung fosfolipid tertentu dimodifikasi, atau menggunakan protein
heat-shock 60 (53,108-112). Hal ini mungkin karena induksi antibodi pelindung
atau sel T. Namun, persiapan antigen yang lebih baik harus dikembangkan dan
pengetahuan yang lebih mekanistik diperoleh sebelum pendekatan ini dapat diuji
pada manusia. Kesimpulannya, pengetahuan baru tentang peradangan CAD telah
memberikan wawasan mengejutkan dalam hal patogenesis, dan menawarkan
kesempatan baru untuk membantu menegakan diagnosis dan prediksi, dan dapat
mengarah pada pengobatan baru penyakit yang mengancam jiwa ini.