PATOFISIOLOGI TEN

Patofisiologi dari SJS sendiri masih belum diketahui, namun penyebab utama SJS adalah alergi
obat, lebih dari 50%. SJS yang diduga alergi obat tersering ialah analgetik/antipiretik (45%), disusul
karbamazepin (20%), dan jamu (13,3%). Kausa yang lain adalah amoksisilin, kotrimoksasol, dilantin,
klorokuin, seftriakson, dan adiktif (Anne, 2014).

Sasaran utama SSJ adalah berupa destruksi keratinosit. Pada alergi obat akan terjadi aktivitas
sel T, termasuk CD4 dan CD8. IL-5 meningkat, juga sitokin-sitokin yang lain. CD4 terutama ada di
dermis, sedangkan CD8 pada epidermis. Keratinosit epidermal mengekspresi ICAM-1, ICAM-2, dan
MHC II. Sel Langerhans tidak ada atau sedikit. TNF-α di epidermis meningkat (Anne, 2014).

Patogenesis SJS belum dapat dipahami sepenuhnya, namun diyakini disebabkan oleh reaksi
hipersensitif tipe III dan IV. Reaksi tipe III terjadi akibat terbentuknya komplek antigen antibodi yang
membentuk mikro- presitipasi sehingga terjadi aktifitas sistem komplemen. Akibatnya terjadi
akumulasi neutrofil yang kemudian melepaskan lisozim dan menyebabkan kerusakan jaringan pada
organ target. Hal ini terjadi sewaktu komplek antigen-antibodi yang bersirkulasi dalam darah
mengendap didalam pembuluh darah atau jaringan sebelah hilir. Antibodi tidak ditujukan kepada
jaringan tersebut, tetapi terperangkap dalam jaringan kapilernya. Pada beberapa kasus antigen asing
dapat melekat ke jaringan menyebabkan terbentuknya kompleks antigen antibodi ditempat tersebut.
Reaksi tipe III mengaktifkan komplemen dan degranulasi sel mast sehingga terjadi kerusakan jaringan
atau kapiler ditempat terjadinya rekasi tersebut. Neutrofil tertarik ke daerah tersebut dan mulai
memfagositosis sel-sel yang rusak sehingga terjadi pelepasan enzim-enzim sel serta penimbunan sisa
sel. Hal ini menyebabkan siklus peradangan berlanjut (Khuwaja, 2012).

Gambar X. Reaksi Hipersensitivitas tipe III

Sumber : Owen, 2013

Gambar X. Aktivasi reaksi Arthus. (a) Intradermal injeksi antigen menggabungkan beberapa jam untuk
antibodi dari darah dan membentuk IC. Kompleks ini berikatan dengan C1q, komponen pelengkap
pertama, yang memicu aktivasi keseluruhan kaskade komplemen. Sejumlah komponen pelengkap yang
terbentuk selanjutnya adalah peptida kationik kecil yang disebut anafiloksoksin (C3a, C4a dan C5a),
yang mengarah pada perekrutan dan aktivasi sel mast, makrofag dan neutrofil. (b) Pelepasan histamin,
enzim lisosom dan radikal bebas dapat menyebabkan kerusakan jaringan lokal. C3b bertindak sebagai
opsonin, mengikat IC yang teradsorpsi ke fagosit CR1-expressing, yang selanjutnya diaktifkan
menyebabkan kerusakan inflamasi tambahan ke dinding pembuluh terdekat. (c) IC pada individu yang
kekurangan-komplemen dapat berikatan langsung dengan sel-sel endotelial dan trombosit,
meningkatkan regulasi P-selectin dan mediator inflamasi lainnya, yang pada gilirannya memicu migrasi
neutrofil ke lokasi pembentukan kompleks imun. (d) IC mengikat langsung ke reseptor Fc atau, jika
dilapisi dengan fragmen C3biC3 aC3b (iC3b) yang tidak aktif, ke reseptor Mac-1 (CR3), menginduksi
penyebaran fagosit, yang akhirnya mengarah pada pelepasan mediator inflamasi.

Sumber : http://www.els.net/WileyCDA/ElsArticle/refId-a0001138.html

Reaksi hipersentifitas tipe IV terjadi akibat limfosit T yang tersintesisasi berkontak kembali
dengan antigen yang sama kemudian limfokin dilepaskan sehingga terjadi reaksi radang. Pada reaksi
ini diperantarai oleh sel T, terjadi pengaktifan sel T penghasil Limfokin atau sitotoksik oleh suatu
antigen sehingga terjadi penghancuran sel-sel yang bersangkutan. Reaksi yang diperantarai oleh sel ini
bersifat lambat (delayed) memerlukan waktu 14 jam sampai 27 jam untuk terbentuknya (George, 2016).
 Gambar X. Reaksi Hipersensitivitas tipe IV

Sumber : Owen, 2013

Antigen precenting cells (APC) dan produksi Tumor Necrosis Factor-Alpha (TNF-α) oleh hasil
jaringan lokal dendrocytes berperan dalam ploriferasi limfosit T dan meningkatkan sitotoksisitas sel
efektor imun lainnya. "Killer molekul efektor" telah diidentifikasi yang mungkin memainkan peran
+
dalam aktivasi limfosit sitotoksik. CD8 limfosit yang diaktifkan, pada gilirannya dapat menginduksi
apoptosis dari sel epidermis melalui beberapa mekanisme, termasuk pelepasan granzim B dan perforin
(Rajput, 2015).

Kedua SJS dan TEN ditandai oleh pelepasan epidermis dari papiler dermis pada dermal-
epidermal junction yang bermanifestasi sebagai lesi papulomakular dan bula akibat apoptosis
keratinosit Apoptosis keratinosit yang dimediasi oleh limfosit T sitotoksik (CD8) pada SJS dan TEN
dimodulasi oleh TNF-alpha plasma dan interferon-gamma, yang meningkat pada pasien dengan SJS
dan TEN. Proses ini pada hipotesis terbaru menyatakan bahwa kemungkinan terjadi melalui 3 jalur,
yaitu: interaksi ligan Fas-Fas; perforin/granzim B; dan mediasi granulisin (Biswal, 2014).
 Gambar X. Respon imun kulitr terhadap Alergen

Sumber :

1. Granulysin

Granulysin adalah protein multifungsi hadir dalam CTL manusia dan sel NK, dengan aktivitas
sitolitik yang luas terhadap berbagai mikroba dan tumor. Telah dipelajari bahwa granulysin berfungsi
sebagai molekul kunci yang bertanggung jawab untuk kematian keratinosit disebarluaskan di SJS /
TEN. Pengungkapan gen gen-lebar profiling dan pewarnaan imunohistokimia sel blister
mengungkapkan bahwa granulysin sangat diekspresikan dalam sel blister dari individu yang terkena.
Bukti dari percobaan menggunakan sel manusia dan tikus menunjukkan bahwa CD8 + CTL dan sel NK
dapat menyebabkan kematian sel pada keratinosit epidermis melalui pelepasan granulysin. Selain itu,
deplesi granulysin secara signifikan mengurangi apoptosis keratinosit yang dipicu oleh cairan blister
dari pasien dengan SJS atau TEN. Temuan ini tidak hanya mendukung keterlibatan fungsional CTL,
sel NK, dan sel NKT dalam patogenesis SJS dan TEN, tetapi juga menyoroti mekanisme sitotoksik baru
yang tidak memerlukan kontak seluler langsung (Chung, 2008).
 Gambar X. Mekanisme Granulysin dalam menginduksi kematian sel

Sumber : Chung, 2008

Granulysin milik keluarga protein lipid-berinteraksi saposin-seperti dan terlokalisasi di

kompartemen granular bersama dengan protein pembentuk pori lainnya, perforin dan granzyme . Dua
bentuk protein granulysin, 9 kDa dan 15 kDa, dapat ditemukan pada tingkat yang setara pada CTL
manusia dan sel NK. Bentuk 9 kDa, yang diasingkan dalam granula sitolitik, dicapai melalui
pembelahan proteolitik pada kedua ujung amino dan karboksil dari prekursor 15 kDa, yang secara
konstitutif disekresikan . Kristalografi granulysin rekombinan mengungkap bahwa ia dilipat sebagai
bundel lima-helix distabilkan oleh dua ikatan disulfida intramolekul yang dilestarikan. Berdasarkan
struktur ampolitik kationik, granulysin mampu melisiskan selaput bakteri yang umumnya tersusun dari
lipid bermuatan negatif. Fitur struktural ini membuat gerakan seperti scissor, memungkinkan granulysin
untuk memediasi aktivitas bakterisida yang luas. Selain itu, granulysin dapat membunuh sel manusia
yang ditargetkan oleh CTL atau sel NK berdasarkan efek permeabilizing pada membran mitokondria
dan lisosom. Setelah mengganggu membran organel seluler ini, jalur kematian sel diinduksi melalui
gangguan homeostasis ion intraseluler dan pelepasan kedua sitokrom c dan faktor induksi apoptosis
(AIF) (Okada,2003).

Selain fungsi sitolitik, baik granulysin 9 dan 15 kDa telah terbukti bertindak sebagai alarmins,
mediator endogen yang dapat menginduksi rekrutmen dan aktivasi sel antigen-presenting dan akibatnya
mempromosikan generasi respon imun. Dari catatan, 9 kDa bentuk granulysin ditemukan menginduksi
chemotaxis untuk berbagai sel imun, termasuk sel T, monosit, dan sel NK, dan menyebabkan
peningkatan ekspresi kemokin (RANTES / CCL5, MCP-1, MCP -3, dan MIP-1α / CCL3) dan sitokin
(IL-1, IL-6, dan IFN-α). Selain itu, penelitian terbaru menunjukkan bahwa 15 kDa, tetapi tidak 9 kDa,
granulysin mampu mengaktifkan monosit untuk berdiferensiasi menjadi sel dendritik imatur. Data ini
secara kolektif menunjukkan efek granulysin pada mediasi berbagai aspek respon imun (Clayberger,
2012).

Relevansi klinis dari granulysin multifaset diamati tidak hanya di SJS / TEN tetapi juga dalam
segudang penyakit. Dilaporkan bahwa granulysin adalah mediator penting dari kerusakan pada
sejumlah penyakit kulit, termasuk folliculitis, psoriasis, jerawat, lichen planus, dan bentuk lain dari
ADRs kutaneous . Patut dicatat, jumlah sel granulysin-positif pada erupsi obat tetap serupa dengan
yang diamati pada SJS / TEN, dan kadar granulysin serum meningkat pada pasien DRESS. Selanjutnya,
tingkat serum granulysin sangat meningkat dan berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit graft vs
host (GVHD), yang mungkin meniru SJS dan TEN ketika ia hadir sebagai manifestasi dermatologis
serupa pada penerima transplantasi sumsum tulang (Clayberger, 2012).

2. Perforin atau Granzyme B

Mekanisme hipotetik lain yang mendasari sitotoksisitas dalam SJS / TEN melibatkan perforin dan
granzim B, dua protein sitolitik yang dilepas oleh CTL aktif dan sel NK. Peningkatan tingkat perforin,
granzim B, dan racun lainnya, telah diamati berkorelasi dengan keparahan penyakit hipersensitivitas
obat dari ruam maculopapular ringan sampai TEN berat. Selain itu, penghambatan ekspresi perforin /
granzim B telah terbukti melemahkan efek sitotoksik dari TEN blister limfosit terhadap keratinosit,
sedangkan netralisasi Fas / Fas ligan signaling oleh antibodi monoklonal anti-Fas gagal untuk
memblokir lisis sel (Posadas, 2002).

Exocytosis kompartemen sitotoksik adalah salah satu mekanisme kematian sel yang paling poten
yang digunakan oleh CTLs aktif dan sel NK. Setelah pengenalan limfosit sel target, granul sitoplasma
toksin, terutama perforin, protein yang mengganggu membran dan keluarga protease serin yang
berhubungan secara struktural (granzim) dengan berbagai spesifitas substrat disekresikan dan bersama-
sama menginduksi apoptosis sel target. Perforin hadir sebagai molekul 'berbentuk-tombol' yang tipis
dan terdiri dari beberapa domain, di antaranya domain C2 karboksi-terminal menengahi awal, ikatan
membran Ca2 +-independen. Perforin biasanya bersinergi dengan granzyme untuk melakukan
sitotoksisitas. Granzyme B tetap merupakan granzyme yang paling ekstensif dipelajari yang
menginduksi fragmentasi DNA dan jalur kematian yang berbeda. Dipercaya bahwa perforin
menciptakan pori-pori di dalam membran sel, di mana granzim B dapat berdifusi ke dalam sel target
dan memicu aktivitas pembunuhan. Namun, banyak garis bukti menunjukkan bahwa granzim B dapat
memasuki sel target secara independen dari perforin, baik melalui reseptor-mediated endocytosis atau
macropinocytosis, dan dengan cepat diinternalisasi ke dalam vesikula seperti endosomes. Selanjutnya,
perforin mengganggu perdagangan endosom di sel target melalui proses yang dikenal sebagai
endosomolysis, sehingga memungkinkan pelepasan granzim B ke sitosol (Veugelers, 2006).

Hipotesis ini masih menjadi topik perdebatan sengit sebagai mekanisme molekuler dimana
perforin memungkinkan granzim B untuk melepaskan diri dari kompartemen endosom ke dalam sitosol
belum diklarifikasi. Selain itu, jumlah perforin yang signifikan belum terbukti hadir di endosome atau
sitoplasma sel target. Baru-baru ini, sebuah teori gabungan menunjukkan bahwa perforin permeabilizes
membran plasma dan ini entah bagaimana mempotensiasi serapan granzymes ke kompartemen
endolitik diusulkan. Terlepas dari mekanisme yang terjadi, semua hipotesis menetapkan peran kunci
perforin ke sifat membranolytic-nya, memfasilitasi granzim B untuk keluar ke sitosol sel, di mana ia
dapat mengakses substratnya (Keefe, 2005).

Gambar X. Mekanisme Perforin dan Granzyme dalam menginduksi kematian sel

Sumber : Keefe, 2005

Begitu mencapai cytosol, granzim B diketahui menginduksi kematian sel melalui aktivasi jalur
dependen dan dependen-caspase. Secara khusus, granzim B dapat langsung membelah dan
mengaktifkan caspases, sebuah keluarga besar protease sitosol endogen yang bertindak dalam kaskade
untuk membongkar sel. Selain itu, granzim B dapat memicu aktivasi caspase secara tidak langsung
dengan memproses Bid protein pro-apoptosis menjadi bentuk aktif, yang kemudian mentranslokasi ke
mitokondria, berinteraksi dengan protein pro-apoptosis lainnya, seperti Bax dan Bak, dan menginduksi
mitokondria luar-membran. permeabilization (MOMP). Selanjutnya, kerusakan mitokondria yang
diperantarai-Bid menghasilkan kebocoran mediator mitokondria pro-apoptosis, seperti sitokrom c,
Smac / Diablo dan Omi / HtrA2, ke dalam sitosol untuk menambah aktivasi caspase hilir. Granzyme B
juga bekerja pada mitokondria untuk menginduksi kematian sel bebas caspase melalui pembentukan
spesies oksigen reaktif (ROS). Selanjutnya, granzim B secara langsung memotong lamin nuklir, sejenis
filamen menengah yang memediasi fungsi struktural dan regulasi transkripsi dalam inti sel, karena CTL
menginduksi apoptosis selama blokade caspase. Temuan ini memberikan wawasan tambahan tentang
peran granzim B di jalur kematian caspase-independen. Secara bersama-sama, granzim B memunculkan
kemampuan membunuh melalui berbagai jalur yang dapat memaksimalkan efektivitas dalam kematian
sel yang diperantarai granula (Keefe, 2005).

3. Fas/Fas Ligand

Interaksi Fas / Fas ligan (FasL) adalah mekanisme lain yang dilaporkan yang memodulasi apoptosis
keratinosit di SJS / TEN dan juga sangat penting untuk lisis yang dimediasi CTL in vitro. Studi
patofisiologi Fas dan FasL pada sel-sel epidermal pasien TEN mengungkapkan bahwa augmentasi FasL
(sFasL) dan ekspresi FASL larut dalam epidermal diamati pada spesimen sera dan biopsi kulit dari
pasien dengan TEN, masing-masing, menunjukkan bahwa sFasL terdeteksi dalam sera berasal dari
pembelahan FasL yang terikat-membran (mFasL) pada sel epidermis pasien dengan TEN [58]. Selain
itu, kematian sel dihilangkan dengan penambahan antibodi pemblokiran-FasL. Data ini melibatkan
ligasi FasL yang dinyatakan oleh TEN keratinocytes dengan Fas pada keratinosit yang berdekatan
sebagai langkah penting dalam patogenesis SJS / TEN. Namun, FasL keratinocy ditemukan terutama
sitoplasma in vivo dan tidak dapat menyebabkan apoptosis dalam studi tindak lanjut (Viard, 2003).

Mekanisme yang diusulkan ini juga ditantang oleh temuan bahwa tidak ada ekspresi FasL yang
terikat-membran pada keratinosit pada pasien TEN atau pada kontrol yang sehat dapat ditemukan,
meskipun peningkatan kadar sFasL pada SJS dan TEN terdeteksi [60]. Patut dicatat, sumber alternatif
sFasL serum dalam SJS / TEN diusulkan karena kadar sFasL meningkat secara signifikan ketika sel-
sel mononuklear darah perifer (PBMC) dari sepuluh pasien dikultur dengan obat yang menyinggung.
Meskipun keterlibatan interaksi Fas-FasL dalam mediasi kematian keratinosit di SJS / TEN ditunjukkan
dalam berbagai penelitian, kontroversi tetap mengenai apakah peningkatan kadar sFasL dalam TEN
sera hasil dari pembelahan mFasL pada sel epidermis atau PBMC, serta apakah TEN keratinosit
mengekspresikan bentuk-bentuk aktif FasL yang aktif (Viard, 2003).

Fas (CD95, juga disebut APO-1) adalah protein transmembran trimerik, milik anggota keluarga
reseptor kematian (DR), subfamili dari tumor necrosis factor (TNF) superfamili reseptor. Ligasi Fas
dengan ligan serumpunnya, FasL, yang juga merupakan molekul transmembran terkait TNF dan
dinyatakan dengan cara yang jauh lebih terbatas daripada reseptor, memungkinkan keterlibatan reseptor
dan transduksi berikutnya dari sinyal apoptosis. Setelah aktivasi, kompleks protein diistilahkan dengan
bentuk-bentuk kompleks penginduksi kematian (DISC) dan rekan dengan Fas yang aktif. Kompleks
protein ini meliputi adaptor, Fas-associated death domain protein (FADD) dan protease pro-apoptosis,
procaspase-8. Yang terakhir ini direkrut oleh mantan dan diproses secara otomatis menjadi bentuk aktif
yang kemudian dilepaskan dari DISC ke sitoplasma. Caspase 8 aktif memecah berbagai substrat protein
dalam sitoplasma termasuk procaspase-3 dan -7, diikuti oleh aktivasi nuklease, akhirnya mengarah pada
degradasi DNA kromosom dan apoptosis sel (Strasser, 2009).

Gambar X. Mekanisme Fas Ligand dalam menginduksi apoptosis sel

Sumber : Wang, 2008

Selain itu, jalur kematian mediasi-Fas lain yang tidak disebarkan secara langsung melalui kaskade
caspase telah diusulkan untuk diperkuat melalui mitokondria. Dalam paradigma seperti apoptosis Fas-
induced, pembelahan Bid oleh aktif caspase-8 menengahi kerusakan mitokondria, yang menghasilkan
pelepasan sitokrom C. Setelah sitokrom c dilepaskan, ia berinteraksi dengan pengaktifan protease
apoptosis 1 (APAF1) untuk membentuk apoptosome, kompleks inisiator kedua dari apoptosis.
Apoptosome melepaskan aktivitas apoptosis oleh perekrutan dan aktivasi caspase-9, yang pada
gilirannya membentuk proteolyzes caspases efektor hilir, caspase-3 dan -7, dan lebih lanjut memicu
kaskade kejadian, yang mengarah ke apoptosis. Patut dicatat, generasi ROS juga telah
didokumentasikan sebagai mekanisme kunci dari regulasi apoptosis pada kematian sel yang diinduksi
Fas dan gangguan apoptosis terkait (Wang, 2008).

Selain regulasi apoptosis, interaksi Fas-FasL juga telah terbukti memainkan peran penting dalam
aktivasi NF-κB dan induksi respon inflamasi. Efek yang berbeda dari FasL dapat dihasilkan dari
perbedaan fungsional dalam bentuk membran-berlabuh dan larut dari molekul ini. Dilaporkan bahwa
murine sFasL tidak apoptosis in vivo, dan dalam keadaan tertentu, sFasL bahkan dapat memusuhi efek
mFasL. Berbagai kegiatan Fas menunjukkan bahwa peran patogenik ekspresi Fas epidermal dalam SJS
/ TEN mungkin berbeda dari peningkatan sFasL yang terdeteksi dalam serum (Wang, 2008).
DAFTAR PUSTAKA

Anne S, Kosanam S, N Prasanthi L. Steven Johnson Syndrome and Toxic epidermal necrolysis: a
review. IJPR. 2014; 4(4):158-65

Khuwaja A, Shahab A, Hussain S. Acetaminophen induced Steven Johnson syndrome-toxic epidermal

necrolysis overlap. JPMA. 2012; 62(5):524-7.

George N, Johnson P, Thomas J, Mariya A. Drug induced-stevens johnson syndrome: a case report.
JPPCM. 2016; 2(4):144-5.

Rajput R, Sagari S, Durgavanshi A, Kanwar A. Paracetamol induced Steven-Johnson syndrome: A rare

case report. Contemp Clin Dent. 2015; 6(Suppl 1):S278-S281.

Biswal S, Sahoo SS. Paracetamol induced Stevens-Johnson syndrome-toxic epidermal necrolysis

overlap syndrome. Int J Dermatol. 2014; 53(8):1042-4.

Chung, W.H.; Hung, S.I.; Yang, J.Y.; Su, S.C.; Huang, S.P.; Wei, C.Y.; Chin, S.W.; Chiou, C.C.; Chu,

S.C.; Ho, H.C.; et al. Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in 
 Stevens-

Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Nat. Med. 2008, 14, 1343–1350 


Okada, S.; Li, Q.; Whitin, J.C.; Clayberger, C.; Krensky, A.M. Intracellular mediators of 
 granulysin-
induced cell death. J. Immunol. 2003, 171, 2556–2562. 


Clayberger, C.; Finn, M.W.; Wang, T.; Saini, R.; Wilson, C.; Barr, V.A.; Sabatino, M.; Castiello, L.;


 Stroncek, D.; Krensky, A.M. 15 kDa granulysin causes differentiation of monocytes to dendritic


 cells but lacks cytotoxic activity. J. Immunol. 2012, 188, 6119–6126. 


Posadas, S.J.; Padial, A.; Torres, M.J.; Mayorga, C.; Leyva, L.; Sanchez, E.; Alvarez, J.; Romano, A.;
Juarez, C.; Blanca, M. Delayed reactions to drugs show levels of perforin, granzyme B, and Fas-L to

be related to disease severity. J. Allergy Clin. Immunol. 2002, 109, 155–161. 


Veugelers, K.; Motyka, B.; Goping, I.S.; Shostak, I.; Sawchuk, T.; Bleackley, R.C. Granule-mediated
killing by granzyme B and perforin requires a mannose 6-phosphate receptor and is augmented by cell
surface heparan sulfate. Mol. Biol. Cell 2006, 17, 623–633.

Keefe, D.; Shi, L.; Feske, S.; Massol, R.; Navarro, F.; Kirchhausen, T.; Lieberman, J. Perforin triggers
a plasma membrane-repair response that facilitates CTL induction of apoptosis. Immunity 2005, 23,

249–262. 

Viard-Leveugle, I.; Bullani, R.R.; Meda, P.; Micheau, O.; Limat, A.; Saurat, J.H.; Tschopp, J.; French,
L.E. Intracellular localization of keratinocyte Fas ligand explains lack of cytolytic activity under

physiological conditions. J. Biol. Chem. 2003, 278, 16183–16188. 


Strasser, A.; Jost, P.J.; Nagata, S. The many roles of FAS receptor signaling in the immune 
 system.
Immunity 2009, 30, 180–192. 


Wang, L.; Azad, N.; Kongkaneramit, L.; Chen, F.; Lu, Y.; Jiang, B.H.; Rojanasakul, Y. The Fas 
 death
signaling pathway connecting reactive oxygen species generation and FLICE inhibitory 
 protein

down-regulation. J. Immunol. 2008, 180, 3072–3080. 


http://www.els.net/WileyCDA/ElsArticle/refId-a0001138.html

Owen, J. A., Punt, J., & Stranford, S. A. (2013). Kuby Immunology (7 ed.). New York: W.H.
Freeman and Company.