Potensi Agen Radiosensitizing Pada Kanker Kemo-Radioterapi ABSTRAK Potensi tumbuhan dan tanaman lainnya berbasis formulasi telah

semakin diakui dalam pencegahan dan pengobatan penyakit, termasuk kanker. Ada ada prospek besar untuk skrining dan evaluasi produk herbal / tanaman untuk mengembangkan radiosensitization efektif dan radioprotection relevan dengan program penelitian nuklir. Investigasi di laboratorium kami telah difokuskan pada mekanisme kegiatan berbagai agen antikanker dan antioksidan, yaitu, Eugenol, (UE), asam ellagic (EA), triphala (TPL), suksinat Tokoferol (TOS) dan asam arakidonat pada normal dan kanker sel dengan pandangan untuk merancang protokol efektif dalam radioprotection praktis dan radioterapi kanker. Hal ini terutama difokuskan pada studi tentang efek sitotoksik pada baris sel kanker. Hasil menunjukkan bahwa agen-agen menghasilkan tindakan radiosensitizing melibatkan kerusakan oksidatif, perubahan membran dan kerusakan asam nukleat dalam berbagai lini sel. Studi dilakukan menggunakan probe neon dan metode resonansi spin elektron dan protokol gel elektroforesis. Telah ditemukan bahwa efek sitotoksik diinduksi dengan memulai kerusakan membran oksidatif dan dengan memicu generasi intraseluler spesies oksigen reaktif (ROS) oleh radiasi gamma dalam kombinasi dengan phytochemical seperti TPL, EA dan KL di lini sel tumor Ehrlich Ascites (EAC), Human serviks (HeLa) dan payudara (MCF-7) sel. Membran kerusakan dan generasi ROS diukur dengan probe DPH dan DCF-FDA neon masing-masing setelah paparan rendah sampai dosis sedang radiasi gamma. Pembicaraan ini akan menyajikan efek sitotoksik fitokimia dalam kombinasi dengan radiasi pengion. Hal ini ditekankan bahwa modulasi kerusakan membran peroxidative dan intra seluler ROS dapat membantu mencapai pembunuhan efisien sel kanker yang dapat memberikan pendekatan baru untuk mengembangkan pengobatan yang efektif kanker. Kata kunci: Radiasi Pengion, Kanker, Modulators diet, Radiosensitization PENDAHULUAN Keberhasilan strategi dalam meningkatkan radioterapi kanker tergantung pada pencapaian sitotoksisitas tumor meningkat dan pada saat yang sama, mengurangi efek buruk pada jaringan normal. Tujuan ini tidak mudah untuk mencapai situasi klinis tetapi penelitian yang cukup besar telah dikhususkan untuk kemajuan teknis dengan modalitas pengobatan gabungan yang melibatkan radioterapi dengan kemoterapi dan protokol lainnya. Sejumlah besar tumor yang kurang responsif atau bahkan non menanggapi obat terapi dan radioterapi. Peningkatan dosis obat sitotoksik dan radiasi gagal untuk meningkatkan respon terhadap terapi ini dan banyak dari mereka menampilkan resistensi terhadap pembunuhan. Sebuah strategi yang ideal akan mengidentifikasi agen antikanker yang efektif memicu proses kematian sel yang istimewa dalam sel tumor. Senyawa yang terjadi secara alami dalam makanan umumnya tanpa toksisitas dalam dosis tertentu. Polifenol dan flavonoid senyawa yang ditemukan dalam tumbuhan telah dilaporkan memiliki sifat antioksidan, yang melindungi sel-sel normal dari stres oksidatif. [1-4] Di sisi lain, mereka juga memperlihatkan aktivitas prooksidan, yang memberikan kontribusi untuk tindakan terapi mereka. Senyawa ini

dapat baik berperilaku sebagai prooksidan dan antioksidan tergantung pada konsentrasi dan status redoks sitosol. Baru-baru ini, telah menunjukkan bahwa resveratrol, senyawa polifenol diubah perkembangan siklus sel dan menunjukkan respon sitotoksik terhadap radiasi pengion [5]. Hal ini juga diketahui bahwa kurkumin, sebuah polifenol, menganugerahkan radiosensitizing efek dalam sel kanker prostat [6]. Selain itu, secara umum diterima bahwa sel-sel kanker kekurangan asam lemak tak jenuh ganda, diyakini untuk berkontribusi radio diamati dan kemo-resistensi. Modifikasi radiosensitivity sel kanker garis ginjal melalui suplementasi PUFA baru-baru ini dilaporkan. [7] Artikel ini ditujukan untuk memberikan review singkat dari berbagai produk alami, yang dapat bertindak sebagai radiosensitizer potensial dengan penekanan untuk menyajikan akun yang berlangsung penelitian di laboratorium kami.

Peran ROS, Lipid Peroksidasi dan Apoptosis di Radioterapi Radiasi kerusakan sel dan jaringan melibatkan generasi spesies oksigen reaktif (ROS) dan spesies nitrogen reaktif (RNS) diikuti oleh perubahan dalam lipid, protein dan DNA yang akhirnya menyebabkan disfungsi selular atau kematian sel. Peran konsekuensial dari radikal bebas dalam mekanisme kematian sel terutama dalam induksi apoptosis kematian telah menerima perhatian yang lebih besar di bidang radioterapi kanker. Perlu dicatat bahwa kanker adalah hasil dari kegagalan apoptosis pada sel yang cedera atau rusak yang ditandai dengan sejumlah fitur seperti perubahan morfologi, fragmentasi nuklir memberikan pola tertentu dalam elektroforesis gel, hilangnya lipid asimetri. Telah dimukakan bahwa DNA kerusakan oleh ROS menyebabkan pembentukan istirahat beruntai tunggal dan ganda mengakibatkan penangkapan siklus sel dan perekrutan enzim perbaikan DNA untuk menyelamatkan sel-sel dari kerusakan [8-9]. Kerusakan yang disebabkan oleh stres dapat diwujudkan dalam kematian sel clonogenic atau dapat tercermin dalam signaling cascades diubah mengakibatkan aktivasi gen responsif menginduksi apoptosis. [10] Terlepas dari kerusakan DNA, target lain dari radiasi dan ROS diyakini membran. organel sitoplasma dan membran plasma sel. Membran kerusakan oksidatif umumnya dimediasi oleh degradasi fosfolipid, yang merupakan konstituen utama dari membran plasma. Hal ini mengamati bahwa lipid membran mudah peroxidised oleh ROS dihasilkan oleh radiasi pengion, menyebabkan gangguan struktural dan fungsional. [11-14] kerusakan oksidatif mengarah ke perubahan dalam fluiditas baik bilayer lipid dan sifat permeabilitas. Dalam konteks respon seluler terhadap radiasi, kontribusi dari kerusakan radiasi oksidatif membran serta kerusakan DNA melalui ROS muncul agak rumit dan jalur-jalur dari penggagas sitotoksisitas tampaknya terkait erat dalam pengembangan radiasi yang disebabkan efek seluler merusak. Karena sel-sel kanker yang dikenal sebagai konsekuensi dari resistensi terhadap apoptosis, adalah logis untuk mencari agen yang dapat memicu dan memodulasi stres oksidatif dalam sel termasuk kerusakan radiasi induksi. Terbukti, perubahan dalam membran lipid akibat proses kerusakan peroxidative dapat membentuk inisiator potensi efek radiosensitizing dalam kombinasi dengan radiasi dan obat-obatan yang bertindak melalui modulasi peristiwa membran terkait yang terlibat dalam mekanisme induksi apoptosis.

Natural Products sebagai Radiosensitizers Potensi Sejumlah besar senyawa alami menunjukkan potensi efek sitotoksik dalam berbagai situasi patologis termasuk kanker baik sendiri atau bersama-sama dengan radiasi. Senyawa menunjukkan efek radiosensitizing diyakini untuk bekerja pada tingkat yang berbeda dari fase seluler dan salah satu mekanisme yang disarankan mengobati sel dengan radiosensitizer tertentu sebelum iradiasi mungkin terdiri dalam sinkronisasi mereka dalam fase siklus sel sensitif. Selain itu, adanya senyawa selama iradiasi memperkuat efek mereka dengan multifaktorial mekanisme termasuk reaksi toksik dari radikal bebas. Mereka senyawa yang diberikan setelah radiasi menunjukkan efek dengan perbaikan menghambat radiasi disebabkan kerusakan mematikan dan sub-letal selain regulasi down banyak pro-hidup faktor. Studi pada Pengaruh Asam ellagic pada Sel Kanker Para modulator diet berbagai senyawa herbal pengubah biologi, yang bekerja sebagai radiosensitization oleh beberapa mekanisme. Studi di laboratorium kami pada efek gabungan dari radiasi dan asam ellagic (EA) baik in vitro dan in vivo pada sel normal dan tumor telah menunjukkan generasi ROS meningkat sebagai fungsi dosis radiasi terutama setelah 3 Gy pada lini sel serviks. EA ditemukan prooksidan in vitro pada konsentrasi ~ 100M dalam sel HeLa. Selain itu, generasi ROS ditemukan meningkat dengan meningkatnya konsentrasi EA. Pengobatan sel dengan EA dan radiasi menunjukkan peningkatan pembentukan ROS. Tikus transplantasi tumor mengalami radiasi dan pengobatan EA menunjukkan hilangnya viabilitas selular setelah 1 jam, yang meningkat secara signifikan setelah 24 jam. Hasil ini menunjukkan peraturan dari stres oksidatif yang disebabkan sitotoksisitas sel tumor (hasil yang tidak dipublikasikan, Bhosle dan Mishra) Studi pada Pengaruh suksinat Tokoferol pada Sel Kanker Percobaan melibatkan suksinat tokoferol (TOS), sebuah analog esterifikasi dari Vitamin E, bersama dengan radiasi gamma menunjukkan induksi apoptosis disempurnakan di MCF-7 lini sel kanker payudara yang diukur dengan probe neon, Annexin V dan MC 540. Kombinasi perlakuan juga menunjukkan penurunan substansial dalam viabilitas selular. Perlakuan kombinasi ditemukan menyebabkan destabilisasi peningkatan lisosom dan perubahan dalam fluiditas membran plasma yang menunjukkan keterlibatan stres oksidatif dan destabilisasi membran berkontribusi terhadap apoptosis ditingkatkan diamati (hasil yang tidak dipublikasikan, Kumar Mishra dan). Studi Pada Pengaruh Triphala Pada Sel Kanker Penggunaan herbal dan modulator makanan dalam kombinasi dengan radiasi telah meningkatkan pembunuhan tumor tapi dilindungi sel-sel normal terhadap radiasi. Penggunaan fitokimia tertentu sebagai radioprotectors telah dilaporkan dalam literatur. [15] Hasil dari laboratorium kami telah menunjukkan bahwa formulasi Ayurvedic, Triphala dalam kombinasi dengan timbal radiasi gamma untuk radiosensitization sel tumor, MCF-7 lini sel kanker payudara. Lebih lanjut ditemukan bahwa triphala terhindar sel normal, seperti, hepatosit tikus dan sel-sel limpa pada konsentrasi yang beracun bagi MCF-7 [Kanker Lett. 2005, Sandhya T. et al].

Studi Pada Efek Eugenol Pada Liposom Hasil dari laboratorium kami telah menunjukkan bahwa fosfolipid iradiasi liposomal sebagai membran model yang menunjukkan kekakuan bilayer ditingkatkan secara signifikan karena reaksi dimediasi radikal bebas dari radikal lipoxy.Telah menunjukkan modulasi fisika-kimia model serta membran selular dengan dimasukkannya antioksidan seperti eugenol menyebabkan penghambatan kerusakan oksidatif membran. Studi pada Efek Asam arakidonat pada Sel Kanker Kanker membran sel diketahui kekurangan asam lemak tak jenuh ganda. Modulasi membran plasma dengan yang PUFA dapat menyebabkan stres oksidatif, peningkatan peroksidasi lipid dan penurunan kemampuan sel untuk berkembang biak. Hasil kami menunjukkan bahwa memperkaya membran sel dari sel tumor dengan timbal asam arakidonat ke penurunan kemampuan seluler berkembang biak seperti yang diuji dengan metode MTT. Hasil menunjukkan bahwa memperkaya membran ini dengan PUFA mengakibatkan kepekaan terhadap radiasi. Selain itu, kombinasi perlakuan menunjukkan peningkatan produksi ROS, dan penurunan kelangsungan hidup sel [hasil yang tidak dipublikasikan, Girdhani dan Mishra]. Tantangan dan Arah Masa Depan Pengobatan tumor padat berbagai seperti karsinoma sel ginjal (RCC), kanker Bersujudlah, Kepala dan Leher kanker dan kanker payudara adalah sebuah tantangan. Kira-kira, sepertiga dari RCC disajikan klinis berada dalam tahap metastasis pada saat diagnosis dan biasanya diikuti dengan prognosis buruk dengan hanya 0% sampai 18% dari pasien stadium IV bertahan periode 5 tahun [19,20]. Kanker prostat, yang merupakan kejadian terbesar kedua, di antara populasi laki-laki, hanya sederhana responsif atau non-responsif terhadap radioterapi atau kemoterapi. Radioterapi pasca operasi bisa efektif dalam mencapai kontrol lokal dalam tumor. Keterbatasan pendekatan ini dalam kelangsungan hidup memperpanjang tampaknya disebabkan oleh radioresiatance intrinsik dari sel-sel tumor. Keberhasilan radioterapi, oleh karena itu, tergantung pada peningkatan sensitivitas sel-sel ganas untuk membunuh sel radiasi induksi ditambah dengan penurunan fenotipe metastasis sel-sel ini. Modulator diet Berbagai dan fitokimia dapat bekerja sebagai adjuvant sangat baik untuk terapi radiasi dalam berbagai kanker. Ini phytochemical bekerja untuk meningkatkan kerusakan oksidatif atau dengan sinkronisasi sel ke fase radiosensitive dari siklus sel sehingga menyebabkan peningkatan kematian sel kangker. Perspektif masa depan terletak pada mengidentifikasi lebih senyawa tersebut dan mengelusidasi mekanisme. melalui mana mereka bertindak untuk mengembangkan protokol yang efektif untuk radioterapi kanker. REFERENSI 1.Bestwich CS, Milne L. Quercitin memodifikasi kadar oksigen reaktif, tetapi diberikan hanya perlindungan parsial terhadap stres oksidatif dalam sel HL-60. Biochem Biophys Acta 2001; 1528:49-59. 2.Skaper SD, Fabris M, Ferrar V, Carbonare MD, Leon A. Quercitin melindungi jenis kulit jaringan sel terkait termasuk neuron sensorik dari stres oksidatif yang disebabkan oleh deplesi

glutation: Efek Koperasi asam askorbat, FRBM 1997; 22:669-78. 3.Van Acker FA, Schouten O, Haenen RM, Van der Vijh WJF, Bast A. Flavanoid dapat menggantikan tokoferol sebagai antioksidan. FEBS surat 2000; 473:145-8. 4.Duthie SJ, AR Collins, Duthie GG, Dobson Vl. Quercitin dan myricetin melindungi terhadap kerusakan DNA akibat hidrogen peroksida (untai istirahat dan pyramidines teroksidasi) dalam limfosit manusia. Mutat Res 1997; 393:223-31. 5.Zoberi I, Bradbury CM, Cury HA. Radiosensitizing dan antiproliferatif efek resveratrol dalam dua baris sel manusia serviks. Kanker Lett 2002; 175:65-73. 6.Chendil D, Ranga RS, Meigooni D, Satishkumar S, Ahmed MM. Kurkumin menganugerahkan efek radiosensitizing dalam sel kanker prostat garis PC-3. Onkogen 2004; 23:1599-607. 7.Anca L, Smyth, Hugh McGlynn. Modifikasi radiosensitivity sel kanker garis ginjal sebagai akibat dari suplementasi asam lemak tak jenuh ganda. Nutrition Research 2005; 25:65-77. 8.Hwang A, Muschel RJ. Radiasi dan fase G2 dari siklus sel. Radiasi Res 1998; 150:52-9. 9.Maith A, Mckenna WG, Muschel RJ. Dasar molekuler untuk penundaan siklus sel berikut radiasi pengion: a Radiother ulasan. Oncolo 1999; 31:1-13. 10.Sedikit JB. Selular efek radiasi pengion. Eng J Med 1968; 273:308-15 dan 369-76. 11.Halliwell B, Gutteridge JMC. Radikal Bebas Biologi dan Kedokteran. Oxford Calendron Press; 1989. 12.Pandey BN, Mishra KP. In-vitro studi tentang kerusakan membran akibat radiasi oksidatif dalam thymocytes kematian apoptosis. Int J Rendah radiat 2003; 1:113-9. 13.Bauer V, Bauer F. mediator spesies reaktif oksigen perlindungan jaringan dan Biophys cedera 1999; 18:7-14. 14.Ross GM. Induksi kematian sel dengan radioterapi. Endokrin Terkait Kanker 1999; 6:414. 15.Weiss JF, Landauer MR. Proection terhadap radiasi pengion dengan nutrisi antioksidan dan fitokimia. Toxicol 2003; 189:1-20. 16.Marathe D, Mishra KP. Radiasi-induced perubahan permeabilitas dalam liposom fosfolipid unilamellar. Radiasi Res 2002; 157:685-92. 17.Pandey BN, Mishra KP. Modifikasi kerusakan thymocytes radioxidative membran dan apoptosis oleh eugenol. J Environ Jalur Toxicol & Oncol 2004; 23:89-94. 18.Mishra KP. Membran sel oksidatif yang disebabkan oleh kerusakan gammaradiation dan sensitivitas apoptosis. J Environ Jalur Toxicol & Oncol 2004; 23:61-6.

19.Mejean A, Oudard S, Thiounn N. faktor Prognastic pada karsinoma ginjal. J Urol 2003; 169:821-7. 20.Heinzer H, Huland E, Huland H. kemoterapi sistemik dan chemoimmunotherapy untuk kanker sel ginjal metastatik. Dunia J Urol 2001; 19:111-9.