Iron and

cancer: recent
insights
Manz, et al.,
Ann. N.Y. Acad. Sci. 2016.
1368 : 149-161
OUTLINE
1. Pendahuluan
2. Overview metabolisme besi
3. Proses intraseluler yang melibatkan besi & hubungannya dg kanker
a. Penyerapan & penyimpanan besi
b. Penghabisan (eflux) besi
c. Aksis hepsidin-feroportin pada kanker
d. Feroptosis
e. Feritinofagi
4. Mekanisme baru untuk mengontrol besi
a. MikroRNA
b. Kontrol epigenetik
5. Kesimpulan
 1. Pendahuluan

Besi sebagai nutrien esensial, berperan :

- Transpor oksigen (sebagai heme di hemoglobin)
- Biosintesis DNA (sebagai kofaktor ribonucleotide reductase)
- Penghasil ATP (sebagai kofaktor protein pada siklus asam sitrat & rantai transpor elektron)

Besi heme Fe2+  langsung diabsorpsi

Proses oksidasi-reduksi besi
menghasilkan pembentukan radikal
bebas (Reactive Oxygen Species, ROS)

Akumulasi ROS berhubungan dengan

mutagenesis & meningkatkan resiko
pertumbuhan tumor

Besi non-heme Fe3+  direduksi menjadi Fe2+

Sel-sel kanker menunjukkan ketergantungan yang meningkat pada zat besi untuk
pertumbuhan dan lebih rentan terhadap kekurangan zat besi  iron addiction
 2. Metabolisme Zat Besi
Regulasi besi : sistemik

Fe3+  direduksi oleh duodenal cytochrome b-reductase (Dcytb) Fe2+  ditranspor ke enterosit oleh
divalent metal transporter 1 (DMT1)  diekspor melalui membran basolatral ke sirkulasi oleh feroportin
(FPN-1)  re-oksidasi pada permukaan basolateral oleh hephaestin (HEPH)  dibawa ke sirkulasi plasma
oleh transferin (TF) menuju jaringan perifer

Holotransferin (TF yang berikatan dg 2 atom besi) mengantarkan besi ke sel  berikatan pada reseptor
transferin 1 (TFR1)  endositosis  Fe3+ direduksi oleh ferric reductase STEAP3  Fe2+  ditranspor
melalui membran endosom oleh DMT1  masuk ke sitosol labile iron pool (LIP) : (1) metabolisme
sel/mitokondria, (2) disimpan dalam feritin, (3) dikirim ke sirkulasi oleh FPN-1

Hapatosit mensisntesis hepsidin (HAMP)  respon kadar besi sistemik  mengikat FPN-1  degradasi
FPN-1  mencegah eflux besi
Regulasi besi : seluler

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21210059

Iron Responsive Protein (IRP)  merupakan protein yang berfungsi berikatan dengan
Iron Response Elements (IRE) berperan dalam kontrol metabolisme besi dengan
berikatan pada mRNA untuk menghambat translasi dan degradasi mRNA
3. Proses intraseluler yang
melibatkan besi &
hubungannya dg kanker
 a. Penyerapan &
penyimpanan besi

• TFR1  glikoprotein transmembran, berperan

untuk penyerapan besi  ekspresi TFR1
diatur saat post-transkripsi oleh IRP
• Ekspresi TFR1 meningkat pada sel kanker :
payudara, ginjal, paru-paru  berhubungan
dengan prognosis yang memburuk
• TFR1  target transkripsi oncoprotein c-Myc

FERRITIN
• Ekspresi feritin meningkat pada jaringan kanker :
kanker payudara, pankreas, hepatoseluler, limfoma
Hodgkin’s, glioblastoma
• Diperkirakan makrofag CD68+ (TAM) menginfiltrasi ke
tumor  TAM melepaskan feritin lokal  feritin
berkontribusi terhadap proliferasi sel tumor melalui
mekanisme iron-dependent
 b. Eflux besi

• Eflux besi dimediasi oleh FPN-1 dan

dikontrol oleh hepsidin
• Regulasi FPN-1 dihambat oleh kanker 
Kadar FPN-1 rendah pertumbuhan dan
metastasis tumor  prognosis yang buruk
pada kanker

• Downregulation FPN-1 di tumor payudara, disebabkan gagalnya metilasi DNA pada gen
FPN-1 (SLC40A1)
• Post-transkripsi FPN-1 diregulasi oleh IRP
Saat kondisi defisiensi besi, IRP berikatan di 5’ IRE  menekan translasi mRNA FPN-1
Saat kondisi ekses besi, mencegah penempalan IRP ke IRE  sintesis FPN-1 meningkat
• Regulasi post-translasi FPN-1 datur oleh hepsidin, yang memicu internalisasi dan proteolisis
pada lisosom
 c. Aksis hepsidin-feroportin
pada kanker

Hepsidin sebagai regulator negatif FPN-1, kadarnya meningkat pada pasien kanker
:
 menghambat mobilisasi besi ke sirkulasi, menyebabkan anemia pada kanker
 menyebabkan akumulasi besi pada sel tumor sehingga menghasilkan aktivasi
sinyal Wnt & NF-kB yang berperan pada progresi tumor

• Hepsidin diregulasi oleh beberapa jalur

persinyalan, utamanya oleh bone
morphogenetic protein (BMP) dan
inflamasi interleukin-6 (IL-6)
• Hepsidin dikendalikan oleh sel kanker
yang menginisiasi sinyal autokrin lokal
untuk mendegradasi membran FPN-1
• Tingginya ekspresi hepsidin pada tumor
berhubungan dengan progresi
metastasis dan prognosis yang buruk
http://asheducationbook.hematologylibrary.org/content/20
06/1/505/F6.expansion
 d. Feroptosis

Feroptosis  program kematian sel non-

apoptosis yang dipengaruhi oleh besi,
dicirikan dengan :
- Akumulasi lipid peroksidase
- Pengecilan ukuran mitokondria
- Peningkatan densitas membran

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(12)00520-X

Mekanisme feroptosis :
Akumulasi besi  akumulasi lipid ROS (radikal bebas)  mengganggu integritas sel,
kestabilan & permeabilitas membran  kematian sel

Feroptosis ≠ apoptosis  tidak ada marginasi kromatin, fragmentasi inti, pembesaran

membran plasma dan aktivasi caspase
Feroptosis ≠ autofagi  tida ada pembentukan autofagosom, perubahan mikrotubulus
Feroptosis ≠ nekrosis  tidak ada deplesi ATP
Feroptosis Inducers & Inhibitors

• Feroptosis inducer  sebagai terapi kanker

• Feroptosis inhibitor  menurunkan ROS, meminimalisir iskemi pada kerusakan jaringan
& mencegah sel normal menjadi target feroptosis inducer
 e. Ferritinophagy

Autofagi  proses self-digesti seluler yg dimediasi lisosom  membantu mengatur

homeostasis seluler normal dengan maknisme daur ulang (sel mendegradasi organel yg
rusak & agregat protein)

Saat besi intrasel rendah 

degradasi feritin (ferritinophagy),
sehingga besi bisa digunakan
untuk sel

Proses degradasi feritin terjadi di

https://www.nature.com/articles/nrm4024/figures/4
lisosom, dimediasi oleh
Nuclear receptor coactivator 4
(NCOA4), berikatan dengan feritin
& membawanya ke lisosom untuk
didegradasi

Mekanisme feritinofagi pada kanker masih belum jelas

4. Mekanisme baru untuk
mengontrol besi
 a. microRNA

miRNA  Non-coding RNA, berfungsi meregulasi ekspresi gen post-transkripsi dengan

berikatan pada sekuen spesifik pada mRNA target, menyebabkan degradasi mRNA

• miR-485-3p mentarget FPN-1  penurunan

ekspresi FPN-1  meningkatkan feritin miR-
484-3p mengalami upregulasi pada sel kanker
 simpanan besi meningkat untuk proliferasi
sel kanker
• miR-210 menghambat ekspresi TRF1,
menurunkan uptake besi
• miR-152 metarget TRF-1, meningkat pada
jaringan hepatoseluler
• miR-200b mentarget feritin heavy chain
(FTH)
Penurunan FTH berhubungan dengan
peningkatan sensitifitas kemoterapi
doxorubicin, berarti bahwa penurunan
penyimpanan besi dapat meningkatkan
sensitifitas sel kanker terhadap apoptosis
 b. Kontrol epigenetik

Metilasi DNA

FPN
Metilasi CpG island pada gen promoter FPN-1  mengurangi ekspresi FPN pada
sel kanker payudara

Hepsidin
SOSTDC1 merupakan regulator negatif hepsidin, metilasi SOSTDC1 
meningkatkan ekspresi hepsidin, menurunkan FPN-1 dan meningkatkan besi
intraselluer pada sel tumor prostat

Asetilasi Histon

Pada sel malignan, histone deacetylase (HDAC), enzim yang bertanggungjawab

memindahkan gugus asetil histon, meningkat  sehingga kromatin menutup dan
menekan transkripsi gen tumor supresor

Asetilasi histon dapat meningkatkan ekspresi subunit H feritin  menginduksi

apoptosis  membatasi sel kanker dalam memetabolisme besi & proliferasi
 5. Kesimpulan

 Proses-proses baru yang melibatkan zat besi, seperti

ferritinophagy dan ferroptosis, telah diidentifikasi, dan
upaya untuk mendapatkan wawasan ini untuk
keuntungan terapeutik telah dimulai.
 Aksis FPN / hepsidi, yang bertanggung jawab untuk
mengontrol penghabisan besi, tampaknya menjadi
simpul utama dalam metbolisme besi-kanker
 Jalur epigenetik dan miRNA menawarkan jalan baru
terapeutik potensial.