Jejas dan kematian sel
Resume Buku Ajar
Robbins
MENGENAL PATOLOGI
Secara harfiah, patologi artinya ilmu (logos)
tentang penyakit (pathos). Lebih spesifik lagi,
patologi adalah ilmu yang mempelajari perubahan
struktural serta fungsional pada sel, jaringan, dan
organ yang mendasari suatu penyakit (“disease”).
Dengan menggunakan teknik molekuler,
mikrobiologi, imunologi, dan morfologi, patologi
berusaha menjelaskan “sebab” gejala dan tanda
suatu penyakit dan “akibat” yang bisa terjadi. Oleh
karenanya, patologi memberikan dasar yang
rasional pada perawatan dan terapi di klinik.
Ada empat aspek proses penyakit yang menjadi
pokok bahasan patologi, yakni (1) penyebabnya
(etiologi), (2) mekanisme kejadiaannya
(patogenesis), (3) perubahan struktural yang
ditimbulkan pada sel dan organ tubuh (perubahan
morfologis), dan akibat perubahan morfologis
tersebut terhadap fungsi (kepentingan klinik).
Jelaslah segala bentuk jejas organ bermula pada
perubahan struktural atau molekuler di dalam sel,
suatu konsep yang pertama-tama dikemukakan
Rudolf Virchow, dikenal sebagai “bapak” patologi
modern, pada abad ke-19. Oleh karena itu kita
mulai dengan mempelajari penyebab, mekanisme
molekuler, dan perubahan-perubahan struktural
pada jejas sel.
Suatu jaringan mengandung berbagai macam sel
yang senantiasa berinteraksi satu sama lain, dan
diperlukan sistem matriks ekstra-seluler yang
canggih guna mempertahankan integritas suatu
organ. Interaksi sel-sel dan sel-matriks sangat
mempengaruhi respons terhadap jejas, yang
kemudian menjadi jejas jaringan dan organ. Jejas
seluler sama pentingnya dengan jejas
jaringan/organ dalam menentukan pola perubahan
morfologi dan penampilan klinik suatu penyakit.
BEBERAPA DEFINISI
Struktur sel normal dan fungsi metabolisme,
diferensiasi, serta spesialisasinya dibatasi oleh
program genetik; juga oleh sel-sel di sekitarnya,
dan oleh persediaan substrat metabolik. Walaupun
dibatasi demikian, sel-sel tersebut tetap mampu
memenuhi kebutuhan fisiologis  ini disebut
homeostasis normal. Stres fisiologis yang agak
oleh dr.Eko N.R.,SpPA
berlebihan atau suatu rangsangan patologis, bisa
menimbulkan adaptasi seluler, baik fisiologik
maupun morfologik, sehingga tercapailah steady
state baru guna mempertahankan kehidupan sel
serta menyesuaikan fungsinya. Misalnya,
pembesaran otot atlit angkat besi terjadi karena
adaptasi seluler; pembesaran otot ini terjadi karena
ukuran masing-masing serabut otot bertambah.
Dengan demikian bebannya terbagi pada komponen
seluler yang lebih banyak dan masing-masing
serabut otot terhindar dari kerja yang berlebihan
dan sekaligus terhindar dari jejas. Sel otot yang
membesar tadi akhirnya mencapai suatu
keseimbangan baru yang memungkinannya
bertahan pada tingkat aktifitas yang lebih tinggi.
Respons adaptasi di mana terjadi penambahan
ukuran dan fungsi sel disebut hipertrofi.
Sebaliknya, atrofi adalah respons adaptasi yang
mana terjadi penurunan ukuran dan fungsi sel.
Jika batas respons adaptasi terlampaui, atau
pada keadaan tertentu di mana respons adaptasi
tidak memungkinkan, terjadilah serangkaian
peristiwa yang disebut jejas sel.
Jejas sel sampai batas tertentu bersifat reversibel
(bisa pulih), tetapi jika stimulus tersebut menetap
atau terlalu berat, sel akan sampai pada titik yang
bisa kembali (point of no return) dan mengalami
jejas yang ireversibel serta kematian sel. Misalnya,
jika suplai darah untuk suatu segmen jantung
terputus selama 10-15 menit dan kemudian pulih,
maka sel-sel otot miokardial mengalami jejas
namun dapat pulih dan berfungsi normal kembali.
Tetapi, jika aliran darah tersebut tidak pulih sampai
1 jam kemudian, maka terjadilah jejas ireversibel
dan sebagian serabut otot jantung mati. Adaptasi,
jejas yang reversibel, jejas ireversibel, dan
kematian sel bisa dianggap sebagai tahap-tahap
penyimpangan terhadap fungsi dan struktur normal
sel.
Kematian sel, hasil akhir jejas sel, adalah salah
satu kejadian yang paling krusial pada patologi;
bisa mengenai segala macam sel dan merupakan
akibat utama iskemia (kekurangan aliran darah),
infeksi, toksin, dan reaksi imun. Selain itu,
kematian sel juga sangat penting pada
embriogenesis normal, pertumbuhan jaringan
limfoid, involusi hormonal dan merupakan tujuan
radioterapi dan kemoterapi kanker.
Ada 2 pola morfologi kematian sel, nekrosis dan
apoptosis. Nekrosis atau nekrosis koagulasi adalah
jenis kematian sel yang lebih sering dijumpai

karena stimuli eksogen, terjadi sesudah stres
misalnya iskemia dan jejas kimiawi, dan nampak
sebagai pembengkakan sel yang berat atau ruptur
sel, denaturasi dan koagulasi protein sitoplasma,
dan hancurnya organela sel. Apoptosis merupakan
kejadian yang lebih beraturan. Tujuannya adalah
untuk membuang/menghilangkan populasi sel yang
tidak diperlukan selama embriogenesis dan pada
berbagai proses fisiologis. Walaupun begitu,
apoptosis bisa juga terjadi pada kondisi patologis
dan kadang-kadang disertai dengan nekrosis.
Perubahan morfologinya yang terpenting adalah
kondensasi dan fragmentasi kromatin. Walaupun
mekanisme nekrosis dan apoptosis berbeda, akan
terlihat nanti bahwa ada beberapa persamaan pada
kedua proses tersebut.
Perubahan-perubahan seluler yang diuraikan di
atas  jejas sel yang reversibel maupun ireversibel
yang berlanjut menjadi nekrosis atau apoptosis 
merupakan pola morfologik jejas sel akut yang
ditimbulkan oleh berbagai stimuli.
Ada tiga perubahan morfologik lain yang akan
diterangkan: perubahan subseluler, yang umumnya
terjadi sebagai respons terhadap stimuli yang
kronik atau persisten; penimbunan intraseluler
berbagai bahan  lipid, karbohidrat, dan protein 
yang terjadi akibat gangguan metabolisme sel atau
penyimpanan yang berlebih; dan kalsifikasi
patologik, konsekuensi yang umum terjadi pada
jejas sel dan jaringan.
PENYEBAB JEJAS SEL
Penyebab jejas dan kematian sel sangat banyak,
mulai dari defek enzim vital yang genetis (endogen)
 sehingga mengganggu fungsi metabolisme
normal  sampai kekerasan fisik seperti
kecelakaan mobil (eksogen). Namun, pada
umumnya bisa digolongkan dalam beberapa
kategori besar sbb.:
HIPOKSIA. Hipoksia, penyebab terpenting dan
tersering pada jejas dan kematian sel, mengganggu
proses respirasi oksidatif aerobik. Iskemia
(kekurangan aliran darah), yang ditimbulkan oleh
aterosklerosis atau trombi, adalah penyebab
tersering hipoksia. Penyebab hipoksia yang lain
adalah kekurangan oksigenasi darah akibat
kegagalan sistem kardiorespirasi. Berkurangnya
kapasitas darah mengangkut oksigen, misal pada
anemia atau keracunan karbon monoksida (yang
membentuk ikatan karbon monoksihemoglobin
yang stabil sehingga menghambat pengangkutan
oksigen), adalah penyebab lain hipoksia yang relatif
jarang. Tergantung berat-ringannya hipoksia, sel
bisa beradaptasi, mengalami jejas, atau mati.
Misalnya, jika arteria femoralis menyempit, sel-sel
otot skeleton kaki bisa menyusut (atrofi).
Pengurangan massa sel ini berlangsung sampai
tercapai titik keseimbangan baru antara kebutuhan
metabolik dan tersedianya suplai oksigen. Hipoksia
2
yang lebih berat mengakibatkan jejas dan akhirnya
kematian sel.
AGEN FISIK. Agen fisik antara lain trauma
mekanik, suhu yang ekstrim (terbakar dan sangat
dingin), perubahan mendadak tekanan atmosfir,
radiasi, dan tersetrum.
AGEN KIMIAWI DAN OBAT-OBATAN. Daftar
bahan kimia yang bisa menimbulkan jejas sel tidak
mungkin disajikan di sini. Bahan kimia sederhana,
misalnya glukose atau garam, pada konsentrasi
tinggi bisa menyebabkan jejas sel secara langsung
atau dengan jalan merusak homeostasis elektrolit
sel. Bahkan, oksigen pada konsentrasi tinggi sangat
toksik. Walaupun sedikit, suatu racun, seperti
misalnya arsen, sianida, atau garam merkuri, bisa
merusak sejumlah besar sel dalam beberapa menit
atau jam dan mengakibatkan kematian. Bahan-
bahan lain adalah yang sehari-hari menemani kita:
lingkungan dan polusi udara, insektisida, dan
herbisida; bahan-bahan industri, seperti karbon
monoksida dan asbes; stimulus sosial, seperti
alkohol dan narkotik; dan obat-obatan.
AGEN INFEKSI. Agen ini mulai dari virus yang
submikroskopik sampai cacing pita yang besar.
Yang berukuran di antara keduanya bisa riketsia,
bakteria, jamur, dan parasit.
REAKSI IMUNOLOGIK. Reaksi ini bisa
menyelamatkan tetapi bisa juga membunuh.
Walaupun sistem imunologi bertujuan untuk
melawan agen biologik, reaksi imun bisa juga
menyebabkan jejas sel. Contoh yang terpenting
adalah reaksi anafilaktik terhadap protein asing atau
terhadap suatu obat. Demikian pula reaksi terhadap
antigen-diri (self-antigens) yang diduga menjadi
penyebab penyakit autoimun.
KERUSAKAN GENETIK. Defek genetik sebagai
penyebab jejas sel menjadi perhatian utama para
ahli dewasa ini. Akibat jejas genetik bisa tampak
jelas (misalnya malformasi kongenital pada
sindrom Down) tetapi bisa juga tidak kelihatan
(misalnya defek pada gen yang mengkode
hemoglobin sehingga terbentuk hemoglobin S
seperti pada sickle cell anemia
KETIDAK-SEIMBANGAN NUTRISI. Hingga
kini ketidakseimbangan nutrisi masih menjadi
penyebab utama jejas sel. Defisiensi protein-kalori
menyebabkan banyak kematian, terutama pada
masyarakat miskin. Ironisnya, kelebihan nutrisi
juga menjadi penyebab penting jejas sel. Kelebihan
lipid menjadi predisposisi aterosklerosis, dan
obesitas adalah contoh nyata kelebihan lemak di
dalam sel tubuh. Di AS aterosklerosis bersifat
endemik dan obesitas kini merajalela.

JEJAS SEL DAN NEKROSIS
MEKANISME UMUM
Beberapa hal perlu diingat.

Ada 4 sistem di dalam sel yang sangat rentan:
(1) pertahanan integritas membran sel, yang
menjaga homeostasis ionik dan osmotik sel dan
organelanya; (2) pernafasan aerobik yang
meliputi fosforilasi oksidatif dan pembentukan
adenosin trifosfat (ATP); (3) sintesis enzim dan
protein struktural; dan (4) pertahanan
integritas aparatus genetik sel.

Elemen struktural dan biokimiawi suatu sel
terkait erat satu sama lain, sehingga apapun
penyebab pertamanya, jejas pada satu lokus
akan mengakibatkan efek sekunder yang luas.

Perubahan morfologik pada jejas sel menjadi
nyata hanya kalau sistem biokimiawi yang
krusial di dalam sel terganggu. Seperti yang
diharapkan, perubahan morfologik pada
kerusakan sel yang letal berlangsung lebih lama
dibanding kerusakan yang reversibel. Misalnya,
pembengkakan sel adalah perubahan morfologik
yang reversibel, dan ini bisa terjadi dalam
beberapa menit saja. Tetapi perubahan
mikroskopik kematian sel jantung hanya dapat
terlihat secara mikroskopik 10-12 jam sesudah
iskemia total, sementara jejas yang ireversibel
terjadi selama 20-60 menit. Sudah barang tentu
perubahan ultrastruktural sudah bisa terlihat
sebelum tampak perubahan pada level
mikroskopik cahaya.

Reaksi sel terhadap jejas tergantung jenis
penyebabnya, lamanya, dan berat-ringannya.
Toksin dosis rendah atau iskemia jangka pendek
mungkin hanya mengakibatkan jejas reversibel,
tetapi jika dosisnya besar atau iskemianya lama,
bisa terjadi kematian sel secara mendadak atau
jika diberikan perlahan-lahan, jejas yang
ireversibel akan berakhir dengan kematian sel.

Jenis, status, dan kemampuan adaptasi sel yang
bersangkutan juga menentukan konsekuensi
yang terjadi pada jejas sel. Status nutrisi dan
status hormonal serta kebutuhan metabolik
suatu sel ikut menentukan responsnya terhadap
suatu jejas. Bagaimana kerentanan suatu sel
terhadap kekurangan darah atau hipoksia? Sel
otot seran lintang tungkai bawah bisa
diistirahatkan total jika tidak mendapat suplai
darah; lain halnya dengan otot jantung. Dua
individu yang terpapar bahan toksik dengan
konsentrasi sama, misalnya karbon tetraklorida,
bisa tanpa akibat pada yang satu tetapi
mengakibatkan kematian sel pada yang lain. Hal
ini mungkin karena perbedaan kandungan
enzim hepar yang merubah karbon tetraklorida
menjadi hasil sampingan yang toksik.
Sebagian agen jejas telah diketahui mekanisme
dan lokus serangannya. Beberapa toksin, misalnya,
3
mengakibatkan jejas sel dengan jalan mengganggu
substrat endogen atau enzim. Yang sangat rentan
adalah glikolisis, siklus asam sitrat, dan fosforilasi
oksidatif pada lapisan dalam membran mitokondria.
Sianida, misalnya, menghambat sitokrom oksidase,
dan fluoroasetat mengganggu siklus asam sitrat;
keduanya mengakibatkan penurunan ATP. Beberapa
bakteri aerobik, seperti Clostridium perfringens,
melepaskan fosfolipase yang merusak fosfolipid
membran sel.
Namun, ada 4 peristiwa biokimiawi yang
agaknya penting pada kejadian jejas sel dan
kematian sel, apapun agen penyebabnya. Ini
meliputi:

Oksigen dan radikal bebas dari oksigen.
Kekurangan oksigen mendasari patogenesis
jejas sel pada iskemia. Juga diketahui bahwa
oksigen yang tereduksi sebagian merupakan
mediator kematian sel pada berbagai keadaan
patologis. Radikal bebas ini mengakibatkan
peroksidasi lipid dan menimbulkan berbagai
efek negatif terhadap struktur sel. Hal ini akan
kita bahas lebih lanjut di bawah.

Kalsium intraseluler dan hilangnya
homeostasis kalsium. Kalsium bebas dalam
sitosol dipertahankan agar tetap pada
konsentrasi yang sangat rendah (kurang dari 0,1
M) dibanding kadar kalsium ekstraseluler yang
1,3 mM, dan kalsium intraseluler kebanyakan
terdapat dalam mitokondria dan endoplasmik
retikulum. Perbedaan kadar tersebut diatur oleh
Ca++, Mg++-ATPase yang energi-dependen dan
terdapat pada membran. Iskemia dan toksin
tertentu menyebabkan kenaikan kadar kalsium
sitosol pada fase dini, akibat arus masuk Ca ++
melintasi membran plasma dan pelepasan Ca ++
oleh mitokondria dan endoplasmik retikulum.
Kenaikan Ca++ di dalam sel terus berlangsung
akibat kenaikan permeabilitas membran yang
nonspesifik. Kenaikan Ca++ pada gilirannya
mengaktifkan beberapa enzim yang berpotensi
merusak sel. Enzim yang diaktifkan oleh
kalsium antara lain fosforilase (yang merusak
membran), protease (yang menguraikan protein
membran maupun sitoskeleton), ATPase
(sehingga jumlah ATP menurun), dan
endonuklease (yang mengakibatkan fragmentasi
kromatin). Walaupun sudah jelas bahwa sel
yang mengalami jejas menimbun kalsium dan
kalsium merupakan mediator berbagai kejadian
pada jejas sel, masih terdapat perbedaan
pendapat para pakar apakah dengan demikian
kalsium merupakan sebab terdekat jejas sel
yang ireversibel.

Penurunan ATP. Berkurangnya nukleotid
piridin dalam mitokondria serta penurunan ATP
yang diakibatnya, dan penurunan sintesis ATP
sering terjadi akibat iskemia dan jejas toksik.
Fosfat energi-tinggi dalam bentuk ATP
diperlukan pada berbagai proses sintesis dan
penguraian di dalam sel, misalnya transport
membran, sintesis protein, lipogenesis, dan

reaksi deasil-reasilisasi pada pergantian
fosfolipid. Penurunan ATP juga mengakibatkan
integritas membran sel menurun. Hal ini tampak
jelas pada kematian sel.

Defek permeabilitas membran. Penurunan
permeabilitas membran selektif yang diikuti
kerusakan membran yang berat selalu terjadi
pada semua jenis jejas sel. Defek tersebut bisa
terjadi akibat serangkaian peristiwa yang
meliputi penurunan ATP dan aktifasi enzim
fosfolipase oleh kalsium, yang akan dibahas
secara lebih rinci kemudian. Namun, membran
plasma juga bisa rusak sebagai akibat langsung
toksin bakteri, protein virus, lisis oleh
komplemen, produk yang dihasilkan limfosit
sitolitik (perforins), dan berbagai agen fisik
maupun kimiawi.
Setelah membicarakan secara singkat mekanisme
umum perubahan pada jejas sel, sekarang akan kita
uraikan dengan lebih mendetail 3 bentuk utama
jejas sel: (1) jejas sel akibat iskemia dan hipoksia;
(2) jejas sel akibat radikal bebas, termasuk oksigen
yang teraktifasi; dan (3) jejas oleh bahan toksik.
JEJAS ISKEMIK DAN HIPOKSIK
JEJAS SEL YANG REVERSIBEL. Target
pertama serangan hipoksia adalah sistem respirasi
aerobik, yakni fosforilasi oksidatif dalam
mitokondria.5 Seiring dengan berkurangnya
tekanan oksigen di dalam sel, terjadi penurunan
fosforilasi oksidatif, sehingga pembentukan ATP
juga berkurang atau bahkan berhenti. Penurunan
ATP  yang menjadi sumber energi  ini
memberi pengaruh luas terhadap berbagai sistem di
dalam sel. Otot jantung, misalnya, berhenti
kontraksi dalam 60 detik sesudah oklusi arteri
koroner. (catatan: berhentinya kontraksi bukan
berarti kematian sel.) Penurunan ATP dalam sel
dan kenaikan adenosin monofosfat (AMP) yang
mengiringinya memacu aktifitas enzim
fosfofruktokinase dan fosforilase. Ini berakibat
kenaikan glikolisis anaerob yang bertujuan untuk
membentuk ATP dari glikogen guna
mempertahankan sumber energi sel. Dengan
demikian glikogen akan cepat menurun. ATP juga
dibentuk secara anaerob dari kreatin fosfat dengan
bantuan enzim kreatin kinase. Glikolisis
mengakibatkan penimbunan asam laktat dan fosfat
anorganik hasil hidrolisis ester fosfat. Hal ini
mengakibatkan penurunan pH di dalam sel. Pada
fase ini kromatin inti mulai menggumpal akibat
penurunan pH.
Penurunan ATP menjadi sebab utama
pembengkakan sel akut (edema sel), salah satu
kejadian awal jejas iskemik. Ini terjadi akibat
gangguan regulasi volume sel oleh membran
plasma. Dalam keadaan normal, sel mamalia
memiliki tekanan koloid osmotik intraseluler yang
tinggi, yang dipertahankan oleh konsentrasi protein
intraseluler yang senantiasa lebih tinggi dibanding
4
ekstraseluler. Untuk mengimbangi hal ini,
konsentrasi natrium intraseluler dipertahankan lebih
rendah dibanding ekstraseluler oleh pompa natrium
yang energi-dependen (ouabain-sensitive Na+ K+-
ATPase), yang juga mempertahankan konsentrasi
kalium senantiasa jauh lebih tinggi di dalam sel
daripada di luar sel. Kegagalan transpor aktif ini,
karena penurunan konsentrasi ATP dan
peningkatan aktifitas enzim ATPase,
mengakibatkan penimbunan natrium di dalam sel
dan difusi kalium ke luar sel. Akibatnya air tertarik
masuk ke dalam sel, sel membengkak, dan
endoplasmik retikulum berdilatasi. Mekanisme
kedua pembengkakan sel pada iskemia adalah
karena kenaikan tekanan osmotik intraseluler akibat
akumulasi katabolit, misalnya fosfat anorganik,
laktat, dan nukleosida purin. Pada sel epitel yang
terpolarisasi, misalnya sel tubulus proksimal ginjal,
berkurangnya polarisasi distribusi enzim membran
pada awal iskemia, merupakan penyebab
perubahan-perubahan dini sistem transpor pada sel-
sel tersebut.
Kejadian berikutnya adalah pelepasan ribosom
dari endoplasmik retikulum granuler dan disosiasi
polisom menjadi monosom, mungkin akibat
gangguan interaksi (yang energi-dependen) antara
membran endoplasmik retikulum dan ribosomnya.
Jika hipoksia berlanjut, terjadi perubahan lain yang
juga mencerminkan kenaikan permeabilitas
membran dan hilangnya fungsi mitokondria. Pada
permukaan sel terbentuk gelembung (blebs), dan
sel yang memiliki mikrovili (misal: sel epitel
tubulus proksimal) mulai kehilangan struktur
mikrovili normalnya. “Myelin figure” (gambaran
mielin), yang berasal dari membran plasma dan
membran organela, bisa dijumpai di dalam
sitoplasma atau di luar sel. Diduga hal ini akibat
penguraian lipoprotein yang mengakibatkan grup
fosfatid menjadi terbuka, sehingga air masuk dan
tertimbun di antara lapisan membran. Bersamaan
dengan itu, mitokondria biasanya membengkak,
akibat hilangnya kontrol volume oleh organela ini;
endoplasmik retikulum tetap melebar; dan seluruh
sel tampak membengkak, disertai kenaikan
konsentrasi air, natrium, dan klorida dan penurunan
konsentrasi kalium. Sampai batas ini, semua
perubahan di atas masih bersifat reversibel jika
oksigenasi pulih.
JEJAS YANG IREVERSIBEL. Jika iskemia
berlanjut, terjadilah jejas yang ireversibel.
Sebagaimana akan dijelaskan kemudian, belum ada
penjelasan secara biokimiawi yang bisa diterima
umum mengenai transisi dari jejas yang reversibel
ke kematian sel. Namun, jejas yang ireversibel
secara morfologik menunjukkan vakuolisasi
mitokondria yang berat (termasuk juga kristanya),
kerusakan membran plasma yang luas, dan
pembengkakan lisosom. Di dalam matriks
mitokondria terbentuk massa yang amorf, flokulen,
dan besar. Pada otot jantung, ada beberapa tanda
jejas ireversibel dan ini bisa terlihat 30-40 menit
sesudah iskemia. Kemudian terjadi arus masuk

(influx) kalsium secara besar-besaran, terutama jika
zona iskemik tadi mengalami reperfusi. Pada
membran yang hiperpermeabel itu terjadi
pengeluaran protein, enzim, koenzim, dan asam
ribonukleat. Sel tersebut juga bisa mengeluarkan
metabolit, yang sangat diperlukan untuk
rekonstitusi ATP, sehingga terjadi pengurangan
lebih lanjut jumlah fosfat energi-tinggi di dalam sel.
Pada fase lanjut ini, terjadi jejas membran
lisosom, diikuti dengan kebocoran enzim yang
dikandungnya ke dalam sitoplasma dan aktifasi
enzim hidrolase asam. Lisosom mengandung
RNAase, DNAase, protease, fosfatase, glukosidase,
dan katepsin. Aktifasi enzim-enzim ini akan
mengakibatkan penghancuran secara enzimatik
komponen sel yang terlihat dengan berkurangnya
ribonukleoprotein, deoksiribo-nukleoprotein, dan
glikogen dan berbagai perubahan inti yang akan
dijelaskan kemudian. Walaupun perubahan-
perubahan ini dulu dianggap karena penurunan pH,
penelitian mutakhir menunjukkan bahwa penurunan
pH pada fase dini akan diikuti dengan perubahan ke
pH netral atau bahkan alkalis jika jejas menjadi
ireversibel. Dan dari berbagai model penelitian
iskemia dan reperfusi, ternyata asidosis melindungi
sel terhadap jejas letal, namun mekanismenya tidak
jelas.
Begitu sel mati, komponen sel dihancurkan
secara bertahap, dan terjadilah kebocoran enzim
dimana-mana masuk ke dalam rongga ekstraseluler
dan sebaliknya makromolekul dari rongga
interstitial masuk ke dalam sel yang mati tersebut.
Akhirnya komponen sel yang mati tersebut diganti
dengan massa fosfolipid berupa myelin figures.
Massa ini kemudian difagositosis oleh sel lain atau
dihancurkan lebih lanjut menjadi asam lemak. Sisa-
sisa asam lemak tersebut bisa mengalami kalsifikasi
dan membentuk sabun kalsium.
Kebocoran enzim intraseluler melalui membran
plasma yang abnormal masuk ke dalam serum,
mempunyai implikasi penting sebagai parameter
klinik adanya kematian sel. Otot jantung, misalnya,
mengandung enzim glutamik-oksaloasetik
transaminase (GOT), piruvat transaminase, laktat
dehidrogenase (LDH), dan kreatin kinase. Kenaikan
kadar enzim-enzim tersebut di dalam serum,
terutama isoenzim yang spesifik untuk otot jantung
(misal: CK-MB), menjadi kriteria penting untuk
infark miokardial, suatu lokus kematian sel otot
jantung.
Mekanisme Jejas yang Ireversibel
Kronologi peristiwa pada hipoksia telah dibahas
sebagai suatu kontinuitas dari inisiasinya sampai
akhirnya penghancuran sel yang mengalamai jejas
letal tersebut oleh enzim mikrosomal. Namun, pada
stadium mana sesungguhnya sel tersebut dikatakan
5
telah mati? Dan peristiwa biokimiawi yang mana
yang menjadi “point of no return”? Jangka waktu
hipoksia yang diperlukan untuk menimbulkan jejas
sel yang ireversibel berbeda-beda, tergantung jenis
sel, status nutrisi, dan status hormonal binatang
yang bersangkutan. Sel hati membutuhkan antara 1
sampai 2 jam iskemia guna menimbulkan
kerusakan yang ireversibel. Di otak, neuron
mengalami kerusakan yang ireversibel sesudah
iskemia selama 3 sampai 5 menit. Status nutrisi sel
yang bersangkutan juga berperan penting. Sel hati
tikus yang diberi makan normal mengandung
banyak glikogen dan memiliki ketahanan yang
lebih dibanding sel hati tikus yang kekurangan
nutrisi.
Jadi, peristiwa yang mana yang menentukan
suatu jejas hipoksik letal? Ada 2 fenomena yang
menandai ireversibilitas: yang pertama adalah
ketidakmampuan memulihkan gangguan fungsi
mitokondria jika dilakukan reperfusi atau
reoksigenasi, dan yang kedua adalah terjadinya
kerusakan fungsi membran yang mencolok.
Penurunan ATP jelas bertanggung jawab atas
segala gangguan fungsi maupun struktural akibat
iskemia sebagaimana dijelaskan di atas. Dan
terbukti pemberian infus cairan yang kaya-ATP bisa
memberikan perlindungan terhadap jejas iskemia
pada beberapa binatang percobaan. Pada sel otot
jantung, penurunan ATP yang mencolok
berhubungan erat dengan terjadinya jejas letal.
Walaupun demikian, secara eksperimental ternyata
kematian sel bisa dihindari walaupun kadar ATP
diturunkan. Penelitian tersebut memunculkan
pemikiran baru bahwa peran deplesi ATP pada
ireversibilitas adalah sumbangannya bagi kejadian
kritis yang kedua  kerusakan membran sel.
Banyak bukti yang menunjukkan bahwa
kerusakan membran sel menjadi faktor penentu
patogenesis jejas sel yang ireversibel. Hilangnya
regulasi volume, kenaikan permeabilitas terhadap
molekul ekstraseluler, dan defek membran plasma
yang hanya tampak secara mikroskop elektronik,
terjadi pada fase-fase awal jejas ireversibel.
Apapun juga mekanisme suatu jejas membran,
gangguan integritas membran yang ditimbulkan
mengakibatkan pertambahan arus masuk kalsium
dari ruang ekstraseluler. Jika kemudian jaringan
iskemik tersebut mengalami reperfusi, sebagaimana
bisa terjadi in vivo, juga akan terjadi arus masuk
kalsium besar-besaran. Kalsium ini akan ditangkap
oleh mitokondria sesudah reoksigensasi dan akan
meracuni mitokondria tersebut, menghambat enzim
seluler, mengakibatkan denaturasi protein, dan
menyebabkan perubahan sitologik yang khas untuk
nekrosis koagulatif.
Jelaslah bahwa peristiwa molekuler yang
menentukan ireversibilitas kerusakan sel sangat
kompleks. Kemungkinan besar beberapa
mekanisme yang bekerja pada lebih dari satu lokus,
mendasari kematian sel. Sampai di sini bisa
dikatakan bahwa hipoksia mengganggu fosforilasi
oksidatif dan juga sintesis ATP, kerusakan
membran sangat menentukan akan terjadinya jejas

sel letal, dan bahwa kalsium merupakan mediator
penting pada perubahan morfologi serta
biokimiawi yang menjurus pada kematian sel.
JEJAS SEL OLEH RADIKAL BEBAS
Salah satu mekanisme penting kerusakan membran
telah dibicarakan pada pembahasan jejas reperfusi,
yakni jejas akibat radikal bebas, terutama oleh
spesies oksigen yang teraktifasi. Mekanisme
tersebut merupakan akhir jejas sel dari berbagai
sebab, misalnya jejas kimiawi dan radiasi,
keracunan oksigen dan gas-gas lain, sel yang
menua, pembunuhan kuman oleh sel fagositik,
kerusakan pada radang, destruksi tumor oleh
makrofag, dan lain-lain
Radikal bebas adalah suatu senyawa yang
mempunyai satu elektron bebas (tak berpasangan)
pada orbit luarnya. Radikal bebas ini sangat reaktif
dan tidak stabil dan akan bereaksi dengan bahan
anorganik maupun organik  protein, lipid,
karbohidrat  terutama molekul kunci pada
membran dan asam nukleat. Selain itu, radikal
bebas memacu reaksi autokatalitik di mana molekul
yang bereaksi dengannya akan diubah menjadi
radikal bebas juga sehingga terjadilah rantai
kerusakan.
Radikal bebas bisa terbentuk di dalam sel (1)
karena absorbsi energi radiasi (misal: sinar
ultraviolet, sinar-x); (2) secara endogen, biasanya
oksidatif, reaksi yang terjadi pada proses
metabolisme normal; atau (3) metabolisme
enzimatik bahan kimia atau obat-obatan dari luar
(misal: CCl.3, suatu produk CCl4). Elektron yang tak
berpasangan bisa berikatan dengan hampir semua
atom, tetapi radikal bebas yang mempunyai nilai
biologik terpenting adalah oksigen, karbon, dan
nitrogen.
Sebagaimana diketahui, dalam keadaan normal
oksigen mengalami reduksi empat elektron
membentuk H2O, yang dikatalisasi oleh sitokrom
oksidase. Namun, oksigen intraseluler juga
memungkinkan pembentuk bahan sampingan
berupa senyawa oksigen antara yang sebagian
tereduksi dan sangat toksik. Tiga di antaranya yang
sangat penting adalah superoksida (O2-), hidrogen
peroksida (H2O2) dan ion hidroksil (OH.). Gugusan
ini dapat dibuat dengan bantuan berbagai enzim
oksidatif di berbagai bagian sel  sitosol,
mitokondria, lisosom, peroksisom, dan membran
plasma.
Superoksida dibentuk langsung selama auto-
oksidasi dalam mitokondria atau secara enzimatik
oleh enzim sitoplasma, misalnya xanthine oxidase,
sitokrom P-450, dan oksidase lain.
O2 oksidase O2-
- antar radikal-lipid menghasilkan peroksida,
Begitu terbentuk, O2 dapat di-inaktifkan secara
spontan atau, yang lebih cepat, secara enzimatik
oleh enzim superokside dismutase (SOD),
membentuk H2O2.
6
O2- + O2- + 2H+ SOD H2O2 + O2
Hidrogen peroksida dibentuk melalui dismutasi
O2- seperti dijelaskan di atas atau secara langsung
oleh oksidase yang terdapat di peroksisom 
organela yang mengandung enzim katalase, yang
terdapat di berbagai organ
Radikal hidroksil dibentuk dengan jalan
(1) hidrolisis air oleh radiasi ionisasi
H2O  H • + OH •
atau (2) oleh interaksi dengan logam perantara
(misal besi, tembaga) pada reaksi Fenton
Fe++ + H2O2  Fe+++ + OH • + OH-
atau (3) melalui reaksi Haber-Weiss:
H2O2 + O2-  OH • + OH- + O2
Besi sangat penting pada jejas oksigen toksik.
Besi bebas kebanyakan berbentuk ferri (Fe+++ )
dan harus direduksi menjadi bentuk ferro (Fe++)
pada reaksi Fenton. Reduksi ini bisa diperkuat oleh
superoksida, dan ini berarti sumber besi maupun
superoksida diperlukan pada proses kerusakan sel
oksidatif yang maksimal.
Salah satu contoh radikal bebas berinti karbon
adalah perubahan karbon tetraklorid secara
enzimatik, yang membentuk radikal toksik:
CCl4 + e-  CCl3• + Cl-
Nitrat oksida (NO), suatu mediator kimiawi yang
penting, dibahas pada Bab 3, bisa bereaksi dengan
radikal bebas dan bisa juga diubah menjadi anion
peroksinitrit yang sangat reaktif (ONOO-) serta
NO2• dan NO3-.
NO• + O2-  ONOO- + H+

OH• + NO2•  ONOOH  NO3-
Pengaruh spesies reaktif ini sangat banyak, tetapi
ada beberapa reaksi yang relevan dengan jejas sel.
1. Peroksidasi membran lipid. Radikal bebas jika
bertemu dengan oksigen akan mengakibatkan
peroksidasi lipid membran plasma dan
membran organela. Asam lemak tak jenuh pada
membran lipid memiliki ikatan ganda antara
atom-atom karbonnya. Ikatan ini labil dan
mudah bereaksi dengan radikal bebas yang
berasal dari oksigen, terutama OH•. Interaksi
yang juga bersifat reaktif, yang akan
menginisiasi reduksi lebih lanjut asam lemak
lain. Maka terjadilah rangkaian reaksi

autokatalitik (disebut propagasi), yang
mengakibatkan kerusakan meluas pada
membran, organela, dan sel.
2. Modifikasi protein secara oksidatif. Radikal
bebas meningkatkan terjadinya ikatan silang
(cross-linking), melalui gugus sulfhidril, asam-
asam amino labil misalnya metionin, histidin,
sistein, dan lisin dan juga mengakibatkan
fragmentasirantai polipeptida. Modifikasi
oksidatif meningkatkan degradasi enzim-enzim
penting oleh protease netral dalam sitosol,
sehingga menimbulkan kekacauan di seluruh
bagian sel.
3. Lesi pada asam deoksiribonukleat (DNA).
Reaksi dengan timin DNA akan memecah DNA
tersebut menjadi rantai tunggal). Kerusakan
DNA yang begini ini diduga sebagai penyebab
transformasi sel menjadi ganas dan kematian
sel. DNA mitokondria juga terkena.
Begitu radikal bebas terbentuk, bagaimana
tubuh menghilangkannya? Radikal bebas ini bisa
rusak sendiri. Superoksida, misalnya, bersifat tidak
stabil dan akan rusak sendiri menjadi oksigen dan
hidrogen peroksida. Selain itu, ada beberapa sistem
enzimatik maupun non-enzimatik yang berperan
serta untuk menghentikan atau menginaktifkan
reaksi radikal bebas, a.l.:

Antioksidan endogen ataupun eksogen, yang
bisa menghambat inisiasi pembentukan radikal
bebas atau menginaktifkan radikal bebas yang
sudah terbentuk. Misalnya, vitamin E; bahan
yang mengandung sulfhidril, misalnya sistein
dan glutation; dan protein serum, misalnya
albumin, seruloplasmin, dan transferin. Diduga
transferin bertindak sebagai antioksidan dengan
jalan mengikat zat besi bebas, yang diketahui
bisa mengkatalisasi pembentukan radikal bebas.

Enzim. Ini meliputi:

Superoksida dismutase, yang mengubah
superoksida menjadi H2O2.

Katalase, terdapat dalam peroksisoma, yang
memecah H2O2.
2 H2O2  O2 + 2 H2O

Glutation peroksidase, yang mengkatalisasi
pelepasan H dari gugus -SH dari glutation
(GSH) untuk bereaksi dengan radikal
hidroksi atau dengan H2O2.
2 OH• + 2GSH  2 H2O + GSSG
atau
H2O2 + 2GSH  2 H2O + GSSG
Pengaruh radikal bebas terhadap suatu sel
tergantung pada keseimbangan antara pembentukan
radikal bebas dan pemecahannya. Sebagaimana
dijelaskan di atas, diduga radikal bebas berperan
7
pada berbagai proses fisiologis maupun patologis.
Toksisitas suatu bahan kimia dan obat-obatan bisa
karena konversi bahan tersebut menjadi radikal
bebas atau karena pembentukan metabolit yang
berasal dari oksigen.
JEJAS SEL OLEH BAHAN KIMIA
Bahan kimia menimbulkan jejas sel melalui 2
mekanisme umum:

Bahan kimia tertentu, terutama yang larut dalam
air, bisa berikatan langsung dengan molekul
komponen sel yang penting atau dengan
organela sel. Pada keracunan merkuri klorida,
merkuri berikatan dengan gugus sulfhidril
membran sel dan protein lain, sehingga
permeabilitas membran meningkat dan transpor
yang ATP-dependen terhambat. Pada keadaan
ini, kerusakan terbesar adalah pada sel yang
menggunakan, mengabsorbsi, mengekskresi,
atau mengkonsentrasikan bahan kimia tersebut
 pada merkuri klorida, adalah sel-sel traktus
gastrointestinal dan ginjal. Sianida meracuni
enzim mitokondria secara langsung. Demikian
pula obat antineoplastik dan antibiotik, juga
menginduksi kerusakan sel dengan efek
sitotoksik langsung.

Bahan kimiawi lain, terutama toksin yang larut
dalam lemak, tidak aktif secara biologik
sehingga harus terlebih dahulu diubah menjadi
metabolit toksik yang reaktif sebelum bekerja
pada sel target. Metabolit ini sesungguhnya bisa
menyebabkan kerusakan membran dan jejas sel
dengan jalan ikatan kovalen langsung pada
protein dan lipid membran; tetapi, mekanisme
jejas membran yang terpenting adalah
pembentukan radikal bebas yang reaktif dan
peroksidasi lipid yang menyertainya.21
Salah satu enzim yang sangat menentukan pada
metabolisme toksin adalah P-450 oksidase di dalam
endoplasmik retikulum sel hati dan organ lain.
Enzim ini berperan pada 2 model jejas kimiawi sel
hati: karbon tetraklorida dan asetaminofen.
Karbon tetraklorida (CCl4) banyak digunakan
pada industri dry-cleaning. CCl4 adalah bersifat
toksik karena P-450 oksidase merubahnya menjadi
radikal bebas yang sangat reaktif CCl3• (CCl4 + e
 CCl3• + Cl-). CCl3• akan menginisiasi peroksidasi
lipid. Radikal bebas yang terbentuk menyebabkan
auto-oksidasi asam lemak polienik (polyenic fatty
acids) di dalam fosfolipid membran. Di sini,
mulailah terjadi dekomposisi lipid secara oksidatif,
dan peroksida organik terbentuk sesudah bereaksi
dengan oksigen (peroksidasi lipid). Reaksi ini
bersifat autokatalitik, artinya radikal baru dibentuk
dari radikal peroksida itu sendiri. Jadi pemecahan
struktur dan fungsi endoplasmik retikulum terjadi
dengan cepat akibat dekomposisi lipid. Oleh karena
itu, tidak mengherankan kalau jejas sel hati yang
disebabkan CCl4 biasanya hebat dan terjadi sangat
cepat. Dalam waktu kurang dari 30 menit, sintesis

protein hepar menurun dan dalam waktu 2 jam
smooth endoplasmic reticulum (SER) membengkak
dan ribosom terlepas dari rough endoplasmic
reticulum (RER). Mulailah terjadi akumulasi lipid
karena sel tidak mampu mengsintesis “protein
pengikat lipid” (“lipid acceptor protein”) dan
lipoprotein (dari trigliserida). Keadaan ini
mengakibatkan perlemakan hati karena keracunan
CCl4. Kemudian terjadi jejas mitokondrial yang
diikuti pembengkakan sel secara progresif akibat
kenaikan permeabilitias membran plasma.
Kerusakan membran plasma mungkin disebabkan
oleh aldehida lemak yang relatif stabil, yang
dibentuk melalui peroksidasi lipid dalam SER
tetapi bisa berpengaruh ditempat lain. Maka
terjadilah arus masuk kalsium secara besar-besaran
dan akhirnya disusul dengan kematian sel.
Asetaminofen, analgesik yang banyak
digunakan umum, didetoksifikasi di dalam hati
dengan jalan sulfasi (sulfation) dan glukuronidasi,
dan sebagian kecil dioksidasi menjadi metabolit
elektrofilik yang sangat toksik, yang dikatalisasi
oleh sitokrom P-450. Metabolit ini didetoksifikasi
dengan jalan bereaksi dengan glutation yang
tereduksi (GSH). Jika jumlah obat yang diminum
banyak, jumlah GSH akhirnya tidak mencukupi.
Akibatnya, metabolit toksik tertimbun di dalam sel,
merusak makromolekul yang nukleofilik, dan
mengikat protein dan asam nukleat secara kovalen.
Penurunan konsentrasi GSH, diiringi dengan
pengikatan metabolit toksik secara kovalen,
meningkatkan toksisitas obat yang bersangkutan,
sehingga terjadilah nekrosis hati yang masif,
biasanya 3 sampai 5 hari sesudah meminum obat.
Hepatotoksisitas ini berhubungan dengan
peroksidasi lipid dan bisa dikurangi dengan jalan
memberikan antioksidan. Ini berarti toksisitas obat
mungkin lebih ditentukan oleh kerusakan oksidatif
daripada pengikatan kovalen.
MORFOLOGI JEJAS SEL YANG
REVERSIBEL DAN NEKROSIS
Jejas yang Reversibel
Perubahan morfologik akibat jejas sel yang nonletal
dulu disebut degenerasi, tetapi kini lebih sering
disebut jejas yang reversibel. Ada 2 pola yang
tampak dengan mikroskop cahaya: pembengkakan
sel dan perlemakan. Pembengkakan sel terjadi jika
sel tidak mampu mempertahankan homeostasis ion
dan cairan; patogenesisnya telah diterangkan di
atas. Perlemakan mungkin juga indikator jejas sel
yang reversibel. Keadaan ini ditandai oleh adanya
vakuol lemak berukuran kecil atau besar di dalam
sitoplasma dan terjadi pada jejas hipoksik dan
berbagai bentuk jejas toksik. Perubahan ini pada
8
umumnya terjadi pada sel yang dependen pada dan
terlibat pada metabolisme lemak, misalnya sel hati
dan sel otot jantung. Perlemakan pada hati bisa juga
terjadi akibat gangguan metabolisme dan akan
diterangkan lebih lanjut pada Bab ini sebagai
bentuk penimbunan intraseluler.
MORFOLOGI. Manifestasi pertama hampir semua
bentuk jejas sel adalah pembengkakan sel.
Perubahan ini sukar dikenal dengan mikroskop
cahaya, mungkin lebih jelas terlihat pada
pemeriksaan seluruh organ. Jika seluruh sel pada
suatu organ terkena, organ tersebut tampak pucat,
turgornya naik, dan beratnyapun bertambah. Secara
mikroskopis, pembesaran sel bisa diketahui dengan
melihat efek penekanan terhadap mikrovaskulatur,
misalnya sinusoid hati dan jaringan kapiler kortex
ginjal.
Jika penimbunan air dalam sel terus berlanjut,
terbentuklah vakuol jernih kecil di dalam sitoplasma.
Vakuol tersebut adalah endoplasmik retikulum yang
mengembang dan dipencet lepas atau merupakan
fragmen endoplasmik retikulum. Pola jejas non-letal
ini sering disebut “perubahan hidropik” atau
“degenerasi vakuoler”. Pembengkakan sel masih
bersifat reversibel.
Perubahan jejas reversibel secara mikroskop
elektronis meliputi (1) perubahan membran
plasma, misalnya timbul gelembung pada mikrovili,
mikrovili menjadi tumpul, dan distorsi; pembentukan
myelin figures; dan ikatan antar sel mengendor; (2)
perubahan mitokondria, antara lain mitokondria
membengkak, jumlahnya berkurang, dan
munculnya struktur amorf kecil yang kaya fosfolipid;
(3) dilatasi endoplasmik retikulum disertai
pelepasan dan disagregasi polisom; dan (4)
perubahan nukleoler, disertai disagregasi elemen
granuler dan fibriler.
Nekrosis
Nekrosis merupakan salah satu dari dua bentuk
morfologi kematian sel (bentuk yang lain adalah
apoptosis). Nekrosis adalah sekumpulan perubahan
morfologis yang menyertai kematian sel dalam
jaringan yang masih hidup. Perubahan tersebut
terjadi karena degradasi enzimatik yang progresif
pada sel yang terkena jejas letal. Sel yang
langsung dimasukkan ke dalam cairan fiksasi akan
mati tetapi tidak nekrotik.
Ada 2 proses penting yang menimbulkan
perubahan pada nekrosis: (1) penguraian komponen
sel oleh enzim dan (2) denaturasi protein.
Enzim katalitik bisa berasal dari lisosom sel
yang mati, dan penguraian ini disebut autolisis, atau
dari lisosom leukosit yang bermigrasi ke situ,
disebut heterolisis. Tergantung perubahan mana
yang terjadi, denaturasi protein atau penguraian
secara enzimatik, maka dikenal 2 bentuk nekrosis
sel. Denaturasi protein menimbulkan nekrosis
koagulatif, sedang katalisis struktur sel akan
menimbulkan nekrosis likuefaktif (nekrosis cair).
Kedua proses ini membutuhkan waktu berjam-jam,
oleh karena itu pada infark miokardial yang
mengakibatkan kematian mendadak, misalnya,

tidak akan dijumpai perubahan sel. Satu-satunya
bukti yang mungkin bisa menjelaskan adalah oklusi
arteria koroner. Perubahan histologik pada nekrosis
miokardial baru tampak 8-12 jam kemudian, tetapi
pelepasan enzim (misalnya, LDH) dari otot yang
nekrotik bisa dideteksi secara makroskopik atau
mikroskopik antara 4-6 jam.
Morfologi. Sel yang nekrotik tampak lebih
eosinofik, karena berkurangnya unsur basofilia
normal yang disebabkan oleh RNA sitoplasma dan
karena peningkatan pengikatan eosin oleh protein
yang denaturasi di dalam sitoplasma. Sel tampak
lebih jernih (glassy) dibanding sel normal, terutama
karena berkurangnya partikel glikogen. Begitu
enzim mulai mengancurkan organela, sitoplasma
menjadi bervakuola dan tampak berongga-rongga.
Akhirnya, sel yang sudah mati mungkin mengalami
kalsifikasi. Secara mikroskop elektronik, sel yang
nekrotik menunjukkan diskontinuitas membran
plasma dan organela, dilatasi mitokondria yang
mencolok disertai munculnya struktur padat amorf
yang besar, myelin figures di dalam sitoplasma,
debris osmiofilik amorf, agregasi material halus
seperti kapas (fluffy) kemungkinan protein yang
telah mengalami denaturasi.
Perubahan inti tampak sebagai salah satu dari
tiga bentuk. Sifat basofilia kromatin berkurang
(kariolisis), mungkin akibat aktifitas DNAase.
Bentuk yang kedua adalah piknosis, ditandai oleh
pengerutan inti dan kenaikan basofilia. DNA
menggumpal membentuk massa basofilik yang
mengerut dan padat. Pada bentuk yang ketiga,
disebut karioreksis, nukleus yang piknotik atau
sebagian piknotik mengalami fragmentasi. Dengan
berjalannya waktu (1-2 hari), nukleus pada sel yang
nekrotik akhirnya hilang sama sekali.
Pada nekrosis koagulatif, batas sel yang
mengalami koagulasi bertahan selama beberapa
hari. Hal ini mungkin karena jejas atau asidosis
intraseluler tidak hanya mengakibatkan denaturasi
protein struktural tetapi juga denaturasi protein
enzim, sehingga proses proteolisis sel terhambat.
Nekrosis koagulatif karakteristik untuk kematian
sel hipoksik semua jaringan kecuali otak. Contoh
utama nekrosis koagulatif adalah infark miokardial,
yang ditandai oleh sel otot jantung tanpa nukleus
dan tampak koagulasi. Akhirnya, sel otot jantung
yang nekrotik dihancurkan dan pecahan selnya
difagositosis oleh leukosit dan dihancurkan oleh
enzim proteolitik lisosomal yang dikeluarkan oleh
leukosit yang bermigrasi ke situ.
Nekrosis likuefaktif yang terjadi akibat autolisis
atau heterolisis paling sering terjadi pada infeksi
bakteria yang fokal karena bakteria memberikan
stimulus kuat akumulasi leukosit. Tanpa alasan
yang jelas, kematian sel yang hipoksik pada sistem
syaraf sentral sering mengakibatkan nekrosis
likuefaktif. Walaupun nekrosis gangrenosa pada
kenyataannya tidak menunjukkan ciri yang khas,
istilah tersebut masih banyak digunakan di klinik
oleh dokter bedah. Istilah ini biasanya dipakai pada
nekrosis koagulatif di tungkai, terutama tungkai
bawah, akibat kekurangan suplai darah. Jika
ditumpangi infeksi bakterial, nekrosis koagulatif
tersebut akan diubah menjadi likuefaktif oleh enzim
sel bakteri dan leukosit yang datang ke situ (disebut
gangren basah).
9
Nekrosis kaseosa, suatu bentuk khusus
nekrosis koagulatif, dijumpai pada fokus infeksi
tuberkulosis. Istilah “kaseosa” berasal dari
penampilan makroskopisnya yang putih dan
menyerupai keju.Secara histologis, fokus nekrosis
tampak sebagai debris granuler, amorf, mungkin
terbentuk dari fragmen sel yang mengalami
koagulasi diselubungi oleh bagian peradangan yang
khas disebut reaksi g ranulomatosa. Bentuk
morfologis ini perlu dikenali karena hanya
ditimbulkan oleh sejumlah kecil agen, terutama
tuberculosis.
Istilah nekrosis lemak enzimatik sering
digunakan di dunia medis, tetapi sesungguhnya
tidak mengacu pada pola nekrosis tertentu.
Nekrosis lemak enzimatik adalah suatu istilah
deskriptif untuk destruksi lemak yang fokal akibat
pelepasan lipase pankreas secara abnormal ke
dalam jaringan pankreas dan ke dalam rongga
peritoneum. Misalnya pada “nekrosis pankreatik
akut”, suatu keadaan gawat darurat yang jarang
terjadi. Pada keadaan ini enzim aktif pankreas ke
luar dari sel asinus dan duktus; enzim aktif tersebut
menghancurkan membran sel lemak, dan lipase
memecah ester trigliserida dalam sel lemak. Asam
lemak yang terjadi berikatan dengan kalsium untuk
membentuk massa putih seperti kapur, yang
memudahkan ahli bedah dan ahli patologi
mengidentifikasinya. Secara histologis, tampak
bayang-bayang dinding sel lemak yang nekrosis,
disertai deposit kalasium yang tampak basofilik,
dikelilingi oleh reaksi radang .
Pada penderita yang hidup, sel yang nekrotik
berikut debrisnya dibersihkan oleh kombinasi
proses enzimatik dan fragmentasi, yang diikuti
fagositosis oleh leukosit. Jika sel-sel nekrosis dan
debris seluler tersebut tidak segera dihancurkan dan
direabsorbsi, pada daerah ini akan ditimbun garam
kalsium dan mineral lain dan akhirnya mengalami
kalsifikasi. Fenomena ini disebut kalsifikasi
distrofik, yang akan dijelaskan kemudian.
APOPTOSIS
Bentuk kematian sel ini sebenarnya telah lama
dikenal ahli patologi, tetapi baru akhir-akhir ini
diketahui sebagai suatu jenis jejas sel yang penting
dan unik, yang harus dibedakan dari nekrosis
koagulatiF. Istilah apoptosis pertama-tama
diperkenalkan tahun 1972 (berasal dari istilah Latin
yang artinya “rontok”).
Apoptosis diduga merupakan sebab berbagai
kejadian fisiologis dan patologis, a.l.:

Destruksi sel yang terprogram semasa
embriogenesis (termasuk implantasi,
organogenesis, involusi semasa pertumbuhan)
dan metamorfosis. Walaupun apoptosis
merupakan perubahan morfologik, yang tidak
selalu mendasari “kematian sel yang

terprogram” pada embriogenesis, kedua istilah
tersebut kini dianggap sinonim.

Involusi yang hormon-dependen pada orang
dewasa, misalnya pelepasan sel endometrium
pada siklus menstruasi, atresia folikel ovarii
pada menopause, dan regresi payudara (yang
laktasi) sesudah penyapihan.

Delesi sel pada populasi sel yang sedang
berproliferasi, misalnya epitel kripta usus.

Kematian sel pada tumor, biasanya terjadi
waktu regresi, tetapi bisa juga terjadi pada sel
tumor yang aktif bertumbuh.

Kematian sel imun, misal pada limfosit B dan
limfosit T sesudah deplesi sitokin, delesi sel T
autoreaktif pada timus yang sedang bertumbuh.

Atrofi patologik jaringan yang hormon-
dependen, misalnya atrofi prostat sesudah
kastrasi atau berkurangnya limfosit di timus
sesudah pemberian glukokortikoid.

Atrofi patologik organ parenkim akibat
obstruksi duktus, misalnya pada pankreas,
kelenjar parotis, dan ginjal.

Kematian sel yang diinduksi sel T sitotoksik,
misalnya pada reaksi rejeksi dan penyakit graft-
versus-host.

Jejas sel pada penyakit virus tertentu, misalnya
hepatitis viral; fragmen sel apoptotik di hati
disebut Councilman bodies.

Kematian sel karena stimulus dari penyebab
jejas yang bisa menimbulkan nekrosis, jika
diberikan pada dosis rendah  termasuk jejas
suhu yang ringan, radiasi, obat antikanker
siktostatika, dan mungkin hipoksia 
menimbulkan apoptosis.
MORFOLOGI. Gambaran morfologik berikut
merupakan tanda suatu sel mengalami apoptosis
dan tampak jelas dengan mikroskop elektron.
1. Pengerutan sel. Ukuran sel mengecil;
sitoplasmanya padat; dan organela, walaupun
relatif normal, lebih mampat.
2. Kondensasi kromatin. Ini adalah ciri apoptosis
yang paling karakteristik. Kromatin
mengelompok di tepi, di bawah membran inti,
membentuk massa padat berbatas tegas
dengan berbagai bentuk dan ukuran. Inti sel itu
sendiri kadang-kadang pecah menjadi 2 atau
lebih fragmen.
3. Pembentukan gelembung sitoplasmik dan
badan-badan apoptotik. Sel yang apoptotik
pertama-tama membentuk gelembung-
gelembung sitoplasmik pada permukaan sel,
kemudian mengalami fragmentasi menjadi
badan-badan apoptotik yang terbungkus
membran, tersusun atas sitoplasma dan
organela yang dimampatkan, dengan atau tanpa
disertai fragmen inti.
4. Fagositosis sel apoptotik dan badan-badan
apoptotik oleh sel sehat di dekatnya, baik sel
parenkim atau sel makrofag. Badan-badan
apoptotik segera dihancurkan di dalam lisosom,
dan sel-sel di dekatnya bermigrasi atau
berproliferasi untuk mengisi ruang yang semula
ditempati oleh sel-sel apoptotik.
10
Pada sediaan histologis yang diwarnai dengan
hematoksilin-eosin, apoptosis bisa sebagai sel
tunggal atau bisa juga sebagai suatu kelompok sel.
Sel apoptotik nampak sebagai massa bulat atau
oval berisi sitoplasma yang sangat eosinofilik dan
fragmen kromatin inti yang padat. Karena
pengerutan sel dan pembentukan benda-benda
apoptotik berlangsung sangat cepat, dan fragmen
tersebut segera difagositosis, dihancurkan, atau
dikeluarkan ke dalam lumen, berarti apoptosis
sesungguhnya sudah terjadi sebelum tampak
pada sediaan histologi. Selain itu, apoptosis
dan tidak demikian halnya nekrosis  tidak
menimbulkan reaksi radang, sehingga semakin
sulit terlihat secara histologis.
MEKANISME
Mengamati berbagai keadaan yang bisa
menimbulkan apoptosis, jelas bahwa apoptosis bisa
di picu dengan menambah atau mengurangi hormon
atau faktor trofik yang lain, dan ternyata ada
hubungan yang terkoordinasi, tetapi sering kali
berbanding terbalik, antara pertumbuhan sel dan
apoptosis. Apoptosis berperan penting pada
regulasi densitas populasi sel normal, dan
penekanan apoptosis mungkin suatu faktor penentu
pertumbuhan kanker. Selain daripada itu, apoptosis
merupakan salah satu mekanisme memusnahkan sel
abnormal atau sel yang telah mengalami kerusakan
akibat racun, jejas radiasi, atau stimulus lain.
Urutan terjadinya apoptosis berbeda-beda,
tergantung jenis stimulus dan jenis selnya, dan
rangkaian peristiwa yang membuat perubahan sel
masih belum jelas. Walaupun begitu, sejumlah
mekanisme telah dibuktikan dan beberapa petunjuk
yang diperoleh dari berbagai percobaan
menghasilkan skenario sebagaimana disajikan pada

Mekanisme terjadinya kondensasi kromatin
telah banyak diteliti. Perubahan ini
berhubungan dengan terpotong-potongnya
DNA inti yang terjadi pada bagian penghubung
antar nuklosom, yang menghasilkan fragmen
yang panjangnya merupakan kelipatan 180-200
pasang basa. Itulah sebabnya sel apoptotik
menunjukkan pola yang karakteristik
menyerupai “tangga” pada gel elektroforesis
Pola ini berbeda dengan pola pada sel yang
nekrosis, yang memberikan gambaran difus
karena DNA terpotong secara random.
Fragmentasi DNA antar-nukleosom ini terjadi
berkat aktifitas enzim endonuklease yang
kalsium-sensitif. Endonuklease ini terdapat
secara konstitutif pada beberapa jenis sel
(misalnya timosit), yang teraktifasi jika terjadi
kenaikan kadar kalsium sitosolik yang bebas,
sedang pada sel lain enzim tersebut diproduksi
secara transkripsi sebelum terjadi apoptosis.
Namun masih belum jelas apakah fragmentasi
DNA yang disebebkan endonuklease tersebut
yang menimbulkan kondensasi kromatin.


Perubahan volume dan bentuk sel diduga
terjadi antara lain karena aktifitas enzim
transglutaminase dalam sel yang apoptotik.
Enzim ini mengakibatkan ikatan silang (cross-
linking) antar protein sitoplasma secara besar-
besaran, membentuk selubung (shell) di bawah
membran plasma seperti pada sel skuamosa
yang keratinisasi.

Fagositosis badan-badan apoptotik oleh
makrofag ataupun oleh sel lain dilakukan
dengan perantara reseptor pada sel-sel tersebut,
yang mengikat dan kemudian menelan sel-sel
apoptotik tadi. Salah satu reseptor yang
terdapat pada makrofag adalah reseptor
vitronektin, suatu beta3-integrin yang menjadi
mediator fagositosis neutrofil yang apoptotik.
 disintesis di endoplasmik retikulum kasar (RER)
Salah satu tanda penting apoptosis adalah
ketergantungannya pada kebanyakan hal
(tetapi tidak semua) pada aktifasi gen dan
sintesis protein baru Telah ditemukan
beberapa gen yang jika dipacu oleh suatu
stimulus bisa menimbulkan apoptosis. Contoh
gen tersebut antara lain protein heat-shock dan
proto-onkogen, tetapi gen-gen tersebut tidak
secara langsung memicu apoptosis. Gen
apoptosis- spesifik yang memacu (ced-3,4)
atau menghambat (ced-9) telah diidentifikasi
pada nematoda C. elegans dan homolognya
pada mamalia juga sudah diketahui. Misalnya,
ced-9 homolog dengan bcl-2, yang akan
diuraiakan di bawah.34
 biasa dilakukan oleh fagosit “profesional”,
Gen tertentu yang ikut berperan pada penyebab
dan pertumbuhan kanker (onkogen dan
supresor gen) juga berperan mengatur
terjadinya apoptosis. Onkogen bcl-2, misalnya,
menghambat apoptosis yang ditimbulkan oleh
hormon dan sitokin, sehingga bisa
memperpanjang usia sel;35 onkogen c-myc,
yang produk proteinnya bisa memacu
apoptosis atau  jika ada signal lain yang
memperpanjang usia, seperti bcl-2  memacu
pertumbuhan;36 dan p53, yang dalam keadaan
normal memacu apoptosis, tetapi jika
mengalami mutasi atau absen (seperti halnya
pada beberapa jenis kanker), malah
memperpanjang usia sel. Agaknya p53
diperlukan pada apoptosis yang menyertai
kerusakan DNA akibat radiasi, sedang
apoptosis karena glukokortikoid atau pada sel
yang menua, tidak tergantung p53.
Perlu ditekankan bahwa pada beberapa model
penelitian apoptosis, tidak diperlukan ekspresi gen
baru dan bahkan inhibisi ekspresi gen
mengakibatkan apoptosis. Salah satu keterangan
akan mekanisme tersebut adalah karena apoptosis
PERUBAHAN SUBSELULER
PADA JEJAS SEL
11
Hingga titik ini kita memusatkan pembahasan pada
tingkat sel .Tetapi, beberapa keadaan berhubungan
dengan perubahan pada organela atau sitoskeleton
saja. Perubahan ini bisa karena jejas letal yang akut,
jejas sel kronik, atau merupakan respons adaptif
yang melibatkan organela seluler tertentu. Hanya
bentuk yang sering terjadi atau yang menarik saja
yang akan kita bicara di bawah.
LISOSOM : HETEROFAGI ATAU
AUTOFAGI
Lisosom mengandung berbagai enzim hidrolitik,
antara lain fosfatase asam, glukuronidase, sulfatase,
ribonuklease, kolagenase, dll. Enzim-enzim ini
dan kemudian dikemas dalam bentuk vesikel di
dalam aparatus Golgi. Pada tahap ini disebut
lisosom primer. Lisosom primer berfusi dengan
vakuol berbatas membran yang mengandung bahan
yang akan dihancurkan (fagosom), membentuk
lisosom sekunde atau fagolisosom.
Lisosom terlibat pada pemecahan bahan yang
difagositosis melalui salah satu mekanisme berikut
HETEROFAGI. Pada mekanisme ini, bahan dari
luar diambil secara endositosis. Pengambilan
benda-benda kecil disebut fagositosis, sedang
pengambilan makromolekul yang lebih kecil dan
larut larut dalam air disebut pinositosis. Heterofagi
misalnya neutrofil dan makrofag. Contoh
heterofagositosis antara lain pengambilan dan
penghancuran bakteri oleh leukosit neutrofil dan
pembersihan benda-benda serta sel apoptotik oleh
makrofag. Kemudian terjadilah fusi vakuol
fagositik dengan lisosom, yang secara bertahap
menghancurkan bahan yang dimakan tadi.
AUTOFAGI. Pada proses ini, organela intraseluler
dan bagian sitosol pertama-tama sequestered dari
sitoplsasma dalam vakuol autofagik yang dibentuk
dari bagian RER yang tidak mengandung ribosom,
yang kemudian berfusi dengan lisosom primer yang
sudah ada sebelumnya atau elem Golgi untuk
membentuk autofagolisosom. Autofagi merupakan
fenomena yang sering terjadi pada mekanisme
membuang organela yang rusak pada jejas seluler
dan pada remodeling sel yang berdiferensiasi dan
terlebih-lebih pada sel yang mengalami atrofi
akibat kekurangan nutrien atau karena involusi
hormonal.
Enzim lisosom pada umumnya bisa
menghancurkan protein dan karbohidrat, tetapi
sebagian lemak tetap tidak terhancurkan. Lisosom
yang mengandung bahan yang tidak terhancurkan
tadi bisa menetap di dalam sel sebagai residual
bodies atau akan dikeluarkan. Contoh bahan yang
tidak terhancurkan yang terjadi dari peroksidasi
lipid intraseluler adalah granula pigmen lipofusin.
Beberapa pigmen yang tidak bisa dihancurkan,
misalnya partikel karbon yang dihirup dari atmosfer
atau pigmen yang dimasukkan pada tattoo, bisa

menetap dalam fagolisosom makrofag selama
berpuluh tahun.
Lisosom juga menjadi tempat pembuangan sisa-
sisa bahan yang tidak dapat dimetabolisir sel.
Penyakit lysosomal storage yang herediter, ditandai
oleh defisiensi enzim yang memecah berbagai
makromolekul, menyebabkan penimbunan
abnormal bahan-bahan tersebut pada lisosom sel di
seluruh tubuh, terutama neuron, yang
mengakibatkan penyakit berat. Obat-obatan
tertentu, misalnya obat antiaritmia amiodarone,
terjebak dan berikatan dengan fosfolipid dalam
lisosom, sehingga resisten akan pemecahan.
Penyakit yang ditimbulkan disebut penyakit
iatrogenic storage atau penyakit acquired storage.
INDUKSI (HIPERTROFI)
ENDOPLASMIK RETIKULUM HALUS
Penggunaan barbiturat yang lama diketahui bisa
mengakibatkan peningkatan toleransi, sehingga
waktu tidurpun memendek secara progresif.
Penderita dengan demikian “teradaptasi” dengan
obat tersebut. Adaptasi ini terjadi akibat induksi
peningkatan volume (hipertrofi) SER sel hati).
Barbiturat mengalami detoksifikasi dalam sel hati
melaui demetilasi oksidatif yang melibatkan sistem
oksidase yang terpusat pada P-450 dalam SER. 43
Barbiturat mengiduksi sintesis enzim dan SER.
Dengan demikian sel menjadi lebih mampu
melakukan detoksifikasi barbiturat dan berarti telah
beradaptasi dengan perubahan lingkungan. Sistem
oksidase SER yang berfungsi ganda ini juga terlibat
pada metabolisme bahan eksogen lain -
hidrokarbon karsinogenik, steroid, karbon
tetraklorida, alkohol, insektisida, dll. Perlu
diketahui bahwa sel yang beradaptasi terhadap
suatu obat juga meningkat kemampuan
mendetoksifikasi obat lain.
PERUBAHAN MITOKONDRIAL
Telah kita ketahui bahwa gangguan fungsi
mitokondria berperan penting pada jejas sel akut.
Selain itu, perubahan jumlah, ukuran, dan bentuk
mitokondria juga terjadi pada beberapa kondisi
patologik. Misalnya, pada hipertrofi atau atrofi sel
terjadi kenaikan atau penurunan jumlah
mitokondria dalam sel. Mitokondria bisa menjadi
sangat besar dan berbentuk abnormal
(megamitokondria). Hal ini bisa dijumpai pada hati
penderita penyakit hati alkoholik dan penyakit
defisiensi nutrisi tertentu Penyakit metabolik
keturunan pada otot seran-lintang, miopati
mitokondrial, defek metabolisme mitokondrial
disertai kenaikan jumlah mitokondria yang sering
sangat banyak, memiliki krista abnormal, dan
mengandung kristaloid. Selain itu, tumor-tumor
tertentu (misal pada kelenjar liur, tiroid, paratiroid,
12
dan ginjal) yang disebut “onkositoma”, sel-selnya
mengandung banyak mitokondria yang membesar,
sehingga tampak sangat eosinofilik.
PENIMBUNAN INTRASELULER
Salah satu manifestasi gangguan metabolik adalah
penimbunan suatu bahan dalam jumlah yang
berlebihan. Bahan-bahan yang ditimbun tersebut
bisa diklasifikasikan dalam 3 kategori, yakni: (1)
komponen sel normal yang ditimbun berlebihan,
misalnya air, lipid, protein, dan karbohidrat; (2)
bahan yang abnormal, baik yang eksogen
(misalnya mineral), atau endogen (produk
metabolisme yang abnormal); (3) pigmen atau suatu
produk infeksi. Bahan-bahan tersebut mungkin
hanya ditimbun sementara, tetapi bisa juga
permanen. Walaupun tidak selalu membahayakan,
kadang-kadang bahan tersebut bersifat sangat
toksik terhadap sel. Penimbunan bisa terjadi di
dalam sitoplasma (seringkali dalam lisosom) atau
dalam nukleus. Kadang-kadang bahan-bahan
abnormal tersebut diproduksi oleh sel setempat,
tetapi bisa juga merupakan timbunan produk dari
proses patologis di bagian tubuh lain. Penimbunan
cairan intraseluler pada umumnya mencerminkan
jejas sel yang akut dan pembengkakan sel,
sebagaimana diterangkan sebelumnya.
Ada banyak proses yang mengakibatkan
penimbunan intraseluler pada sel non-neoplastik,
tetapi pada umumnya bisa dibagi menjadi tiga
(Gambar 1-25).
1. Suatu bahan endogen diproduksi dengan
kecepatan normal atau lebih tinggi, sementara
kecepatan metabolisme tidak memadai untuk
mengeliminasi. Contoh golongan ini adalah
perlemakan hati karena penimbunan trigliserida di
dalam sel.
2. Suatu bahan endogen yang normal ataupun
abnormal tertimbun karena tidak bisa dimetabolisir
atau karena disimpan dalam bentuk amorph atau
filamen di dalam sel. Salah satu penyebab
terpenting adalah defek ensim yang bersifat genetik
pada salah satu jalur metabolisme, sehingga ada
metabolit yang tidak bisa dimetabolisir. Penyakit
yang ditimbulkan disebut storage disease (dibahas
pada Bab 5).
3. Suatu bahan eksogen abnormal yang
disimpan dan bertumpuk karena sel tidak memiliki
ensim untuk menghacurkannya atau sel tidak
mempunyai kemampuan mengangkut bahan
tersebut ke tempat lain. Misal penimbunan partikel
karbon atau bahan kimia lain yang tidak bisa
dimetabolisir (misalnya partikel silika).
Apapun jenis dan asal mula bahan yang
ditimbun di dalam sel tadi, yang jelas terjadi
penimbunan salah satu produk di dalam individu
sel. Jika kelebihannya karena kelainan sistemik

yang bisa diatasi, penimbunan tersebut reversibel.
Tetapi, pada storage disease yang genetik,
misalnya, penimbunan tersebut berlangsung
progresif dan sel bisa kepenuhan sehingga terjadi
jejas sekunder, yang akhirnya bisa mengakibatkan
kematian jaringan dan bahkan penderita.
LIPID
Semua jenis utama lipid bisa tertimbun di dalam
sel, misalnya trigliserida, kolesterol/kolesterol ester,
dan fosfolipid. Fosfolipid adalah komponen utama
myelin figures yang bisa dijumpai pada sel yang
nekrotik. Selain itu, kompleks lipid atau
karbohidrat yang abnormal akan ditimbun pada
storage disease genetik tertentu, misalnya
mukopolisakaridosis dan penyakit Gaucher.
Pembahasan d ibawah akan menitik beratkan pada
penimbunan trigliserida dan kolesterol.
Perlemakan (Steatosis/Fatty
Change)
Istilah steatosis atau fatty change (perlemakan)
artinya penimbunan trigliserida secara abnormal
dalam sel parenkim. Perlemakan sering terlihat
pada sel hati, karena organ tersebut adalah organ
utama untuk metabolisme lemak; tetapi, bisa juga
dijumpai pada jantung, otot, dan ginjal. Penyebab
steatosis antara lain toksin, malnutrisi protein,
diabetes melitus, obesitas, dan anoksia. Penyebab
tersering perlemakan hati (fatty liver) di negara-
negara industri adalah kebanyakan minuman
alkoholik.
Ada mekanisme lain akumulasi trigliserida
dalam sel hati. Perlu diingat bahwa lipid diangkut
dari jaringan lemak dan dari diet ke dalam hati.
Dari jaringan lemak, lipid dilepas dan diangkut
dalam bentuk asam lemak bebas, sedang dari diet
dalam bentuk kilomikron atau sebagai asam lemak
bebas. Asam lemak bebas masuk ke dalam sel hati,
dan sebagian besar akan mengalami esterifikasi
menjadi trigliserida. Sebagian lagi diubah menjadi
kolesterol, fosfolipid, atau dioksidasi di dalam
mitokondria menjadi badan-badan keton (ketone
bodies). Beberapa asam lemak disintesa dari asetat
di dalam sel hati. Agar bisa disekresikan oleh hati,
maka di dalam sel hati trigliserida harus diikat oleh
molekul apoprotein khusus, yang disebut “lipid
acceptor proteins” guna membentuk liprotein.
Penimbunan trigliserida yang berlebih dalam
sel hati bisa terjadi akibat defek pada salah satu
mata rantai, mulai dari masuknya asam lemak
sampai keluarnya sebagai lipoprotein. Defek
beberapa mata rantai tersebut bisa disebabkan oleh
alkohol, hepatotoksin yang mengubah fungsi
mitokondrial dan mikrosomal. Karbontetraklorida
dan malnutrisi protein akan menurunkan sintesis
lipid acceptor proteins. Anoksia menghambat
13
oksidasi asam lemak. Kelaparan meningkatkan
mobilisasi jaringan lemak dan dengan demikian
juga sintesis trigliserida. Perlemakan hati akut pada
kehamilan dan sindroma Reye diduga karena defek
oksidasi mitokondrial. Keadaan ini bisa fatal, tetapi
untunglah penyakit ini jarang terjadi.
Akibat perlemakan tergantung sebab dan
beratnya penimbunan. Jika hanya ringan, mungkin
tidak terjadi gangguan fungsi, jika perlemakannya
lebih berat bisa mengganggu fungsi sel. Tetapi,
perlemakan itu sendiri masih bisa reversibel kecuali
jika terjadi kerusakan proses vital intraseluler yang
irreversibel (misal pada keracunan CCl4),. Sebagai
bentuk jejas yang berat perlemakan bisa sebagai
firasat akan kematian sel, tetapi perlu diingat
bahwa sel bisa mati tanpa mengalami perlemakan
terlebih dahulu.
MORFOLOGI. Perlemakan kebanyakan dijumpai
pada hati dan jantung.
Di semua organ, perlemakan selalu tampak sebagai
vakuol jernih di dalam sel parenkim. Penimbunan air
atau polisakarida (misal: glikogen) di dalam sel juga
bisa menimbulkan vakuol yang jernih, dan untuk
membedakan ketiga jenis vakuol ini sering
diperlukan pewarnaan khusus. Untuk identifikasi
lipid tidak bisa digunakan solven yang biasa dipakai
pada sediaan parafin dengan pewarnaan rutin
hematoksilin dan eosin, karena mengandung solven
yang bisa melarutkan lemak. Oleh karena itu
identifikasi lemak memerlukan teknik potong beku
baik pada jaringan segar ataupun yang telah
difiksasi dalam formalin. Sediaan kemudian bisa
diwarnai dengan Sudah IV atau Oil Red-O.
Keduanya akan memberikan warna oranye jika
terdapat lipid. Pewarnaan PAS sering digunakan
untuk mengidentifikasi glikogen, walaupun
sesungguhnya tidak spesifik. Jika lemak ataupun
polisakarida tidak bisa ditunjukkan, bisa dianggap
bahwa vakuol tersebut berisi air atau cairan yang
berkadar protein rendah.
HATI. Perlemakan ringan pada hati mungkin tidak
akan memperlihatkan perubahan makroskopik.
Dengan meluasnya bagian yang mengalami
perlemakan, hati membesar dan menjadi
kekuningan. Jika keadaan ini berlanjut, berat hati
bisa mencapai 3-6 kg dan berubah menjadi organ
yang berwarna kuning terang, lunak, dan berlemak.
Perlemakan diawali dengan terbentuknya inklusi
bermembran yang kecil (liposom) di dekat
endoplasmik retikulum. Pada pengamatan dengan
mikroskop cahaya tampak sebagai vakuol lemak
kecil di dalam sitoplasma di sekitar nukleus. Jika
proses ini berlanjut, maka vauole-vakuol tersebut
bergabung, membentuk suatu rongga jernih yang
kemudian mendesak nukleus ke tepi sel. Kadang-
kadang, sel-sel yang berdekat pecah dan globul
lemak tersebut mencair membentuk kista yang
disebut kista lemak.
JANTUNG. Lipid, dalam bentuk lemak netral,
kadang-kadang terdapat di jantung berbentuk
butiran-butiran kecil. Ada 2 pola perlemakan
jantung. Pertama, perlemakan karenat hipoksia
sedang yang lama, misalnya pada anemia berat. Di
sini terjadi penyimpanan lemak di dalam sel yang

secara makroskopik tampak sebagai pita
kekuningan pada miokardium yang berselang-seling
dengan pita merah-coklat dari miokardium sehat
seperti kulit singa (tigered effect). Pola yang kedua,
perlemakan terjadi akibat hipoksia yang lebih berat
atau oleh suatu bentuk miokarditis (misal: difteria),
di mana sel-sel miokardium akan terkena secara
uniform.
Kolesterol dan kolesterol ester
Metabolisme kolesterol di dalam sel diatur secara
ketat sedemikian rupa sehingga sel menggunakan
kolesterol untuk sintesis membran sel dan tidak
terjadi penimbunan kolesterol ataupun kolesterol
ester. Namun penimbunan, bisa terjadi pada
beberapa keadaan patologis di bawah

Aterosklerosis. Pada plak aterosklerotik, sel otot
polos dan makrofag pada lapisan intima aorta
dan arteri besar penuh berisi vakuol lemak, yang
sebagian besar terdiri atas kolesterol dan
kolesterol ester. Sel-sel tersebut tampak berbuih
dan gerombolan sel tersebut di tunika intima
membentuk ateroma yang penuh kolesterol dan
berwarna kuning. Sebagian sel yang
mengandung lemak ini pecah dan melepaskan
lemaknya ke ruang ekstraseluler. Mekanisme
akumulasi kolesterol pada kedua jenis
aterosklerosis akan dibahas secara rinci pada
Bab 11. Kolesterol ester ekstraseluler bisa
mengkristal berbentuk jarum-jarum panjang dan
tampak khas sebagai celah-celah pada sediaan
mikroskopik.
 Penimbunan glikogen intraseluler yang berlebihan
Xanthoma. Penimbunan kolesterol intraseluler
dalam makrofag juga karakteristik untuk
hiperlipidemia baik herediter maupun akuisital.
Kelompok sel buih tampak pada jaringan ikat di
bawah epidermis dan pada tendo membentuk
massa tumor yang sering disebut xanthoma.
 sebaiknya difiksasi dalam alkohol absolut. Dengan
Radang dan nekrosis. Makrofag yang berbuih
sering dijumpai pada daerah jejas sel dan radang
akibat fagositosis kolesterol dari membran sel
yang rusak akibat jejas, antara lain sel
parenkim, leukosit, dan eritrosit. Fosfolipid dan
myelin figures juga dijumpai pada fokus
peradangan. Jika jumlahnya berlebihan,
makrofag yang mengandung kolesterol ini
membentuk fokus peradangan berwarna
kekuningan.

Kolesterolosis. Kolesterolosis adalah
gerombolan makrofag yang mengandung lipid
pada lamina propia kantong empedu.
Mekanisme akumulasi ini tidak diketahui
PROTEIN
Penimbunan protein yang secara morfologik bisa
terlihat lebih jarang terjadi dibanding penimbunan
lemak. Protein ini tampak sebagai massa atau
vakuol yang bulat berwarna eosinofil. Penimbunan
protein filamen dibicarakan pada pembahasan
14
tentang perubahan sitoskeletal. Contoh penimbunan
protein intraseluler antara lain:

Reabsorbsi droplet pada tubulus renal
proksimal. Keadaan ini dijumpai pada penyakit
ginjal yang disertai proteinuria (pengeluaran
protein melalui urine). Protein yang bocor dari
filter glomerulus, melewati tubulus proksimal
dan akan diabsorbsi kembali oleh sel epitel
secara pinositosis. Vesikel pinositosis melebur
dengan lisosom dan membentuk fagolisosom,
yang tampak sebagai butiran hialin berwarna
jambon di dalam sitoplasma sel tubulus
(Gambar 1-29).

Imunoglobulin dalam sel plasma. Endoplasmik
retikulum dari sel plasma yang sedang aktif
pada memproduksi imunoglobulin bisa
membengkak dan membentuk benda inklusi
yang besar, berwarna eosinofilik, homogen,
yang disebut benda-benda Russell (Russell
bodies).

Alpha1-antitrypsin (AAT) dalan sel hati. Pada
defisiensi AAT, ensim tertimbun dalam
endoplasmik retikulum sel hati berbentuk
inklusi globuler eosinofilik. Defek ini akibat
substitusi satu asam amino ensim tersebut
secara genetik, sehingga terjadi gangguan
pelipatan molekul ensim dan transportasinya di
dalam sitoplasma.
GLIKOGEN
dijumpai pada penderita yang mengalami ganguan
metabolisme glikogen dan glukosa. Massa glikogen
ini tampak sebagai vakuol jernih di dalam
sitoplasma. Glikogen tidak dirusak oleh bahan
fiksasi non-air; untuk melihatnya, jaringan
perwarnaan Best’s carmine atau dengan PAS,
glikogen tampak berwarna jambon-ungu; dan
sebagai kontrol, pada sediaan lain (paralel)
ditambahkan ensim diastase untuk menghidrolisa
glikogen sebelum pewarnaan.
Contoh utama gangguan metabolisme glukosa
adalah diabetes melitus. Pada penyakit ini glikogen
dijumpai pada sel-sel epitel bagian distal tubulus
convolutus proksimal dan pada loop of Henle
bagian desendens, dalam sel hati, sel beta pulau-
pulau Langerhans, dan sel otot jantung.
Ada suatu grup penyakit genetik yang disebut
glycogen storage diseases, atau glycogenoses di
mana glikogen juga ditimbun dalam sel. Pada
penyakit ini, sebagian glikogen normal dan
abnormal tidak bisa dimetabolisir. Penyakit-
penyakit tersebut merupakan contoh bahwa
penimbunan suatu bahan bisa mengakibatkan jejas
dan kematian.
 15

PIGMEN Praktis melanin satu-satunya pigmen endogen yang

berwarna coklat-hitam. Pigmen lain yang bisa
dimasukkan dalam kategori ini adalah asam
Pigmen adalah bahan berwarna, yang sebagian
homogenisat, pigmen hitam yang terdapat pada
merupakan komponen normal sel (misalnya
penderita alkaptonuria, suatu penyakit metabolik
melanin), sedang yang lain merupakan bahan
yang jarang. Pada penyakit tersebut, pigmen
abnormal dan terkumpul di dalam sel hanya pada
ditimbun di kulit, jaringan ikat, kartilago, dan
keadaan-keadaan tertentu. Pigmen bisa eksogen
pigmentasinya disebut okronosis.
(dari luar tubuh) atau endogen (disintesis di dalam
Hemosiderin adalah pigmen yang berasal dari
tubuh).
hemoglobin, berbentuk granuler atau kristal,
Contoh pigmen eksogen yang banyak dijumpai
berwarna kuning mas atau coklat, dan merupakan
adalah karbon atau debu arang, yang merupakan
bentuk penyimpanan zat besi di dalam sel.
pencemar udara yang paling utama di kawasan
Metabolisme besi dan sintesis feritin dan
perkotaan. Jika dihirup, pigmen-pigmen tersebut
hemosiderin. Zat besi biasanya diangkut oleh
akan ditangkap oleh makrofag alveoli dan dibawa
protein pengangkut yang disebut transferin. Di
ke kelenjar limfe trakeobronkial melalui pembuluh
dalam sel, biasanya disimpan dalam bentuk ikatan
limfe. Penimbunan pigmen ini mengakibatkan
protein, apoferitin, untuk membentuk ferritin
kelenjar limfe dan jaringan paru menjadi hitam
micelles. Dalam keadaan normal, feritin terdapat di
(antrakosis). Pada penambang batubara dan pada
berbagai jenis sel. Jika terjadi kelebihan zat besi,
mereka yang tinggal di lingkungan yang udaranya
baik lokal maupun sistemik, feritin membentuk
tercemar, endapan debu karbon bisa menyebabkan
granula hemosiderin, yang mudah dikenal pada
reaksi fibroblastik atau bahkan emfisema, sehingga
pengamatan mikroskop cahaya. Jadi, pigmen
mengakibatkan suatu penyakit paru yang serius
hemosiderin sesungguhnya adalah agregat ferritin
disebut pneumokoniosis penambang batubara..
micelles. Pada keadaan normal, sejumlah kecil
Tato adalah suatu bentuk penimbunan pigmen
hemosiderin dapat dijumpai dalam makrofag di
eksogen yang terlokalisir di kulit. Pigmen yang
sumsum tulang, limpa, dan hati, karena ketiga
dimasukkan akan difagositosis oleh makrofag
organ tersebut berfungsi aktif pada pemecahan sel
dermis, yang kemudian tinggal di situ untuk
darah merah.
selamanya. Walaupun pigmen tersebut tidak
Kelebihan zat besi mengakibatkan hemosiderin
menimbulkan reaksi radang, tetapi bisa
tertimbun di dalam sel. Hal ini bisa karena proses
menimbulkan stres psikologis karena selalu
lokal atau karena gangguan sistemik. Kelebihan
mengingatkan akan kebodohan masa lalu.
lokal zat besi dan hemosiderin bisa terjadi karena
Pigmen endogen antara lain lipofusin, melanin,
perdarahan besar atau perdarahan kecil-kecil pada
dan derivat hemoglobin.
kongesti vaskuler yang berat. Contoh
Lipofusin adalah pigmen yang tidak larut, juga
hemosiderosis lokal adalah hematom. Pada
dikenal dengan sebutan lipokrom, pigmen
perdarahan lokal, area tersebut pertama-tama
“keausan”, atau pigment “usia lanjut”.47 Lipofusin
tampak berwarna merah-biru. Setelah eritrosit lisis,
terdiri atas polimer lipid dan fosfolipid berikatan
hemoglobin mengalami transformasi menjadi
kompleks dengan protein, yang menunjukkan
hemosiderin. Makrofag ambil bagian dalam proses
bahwa pigmen ini berasal dari peroksidasi lipid tak
ini dengan jalan memfagositosis pecahan-pecahan
jenuh membran subseluler. Lipofusin itu sendiri
sel darah merah tadi, dan kemudian ensim lisosom
tidak merusak sel dan tidak mengganggu fungsinya.
mengubah hemoglobin, melalui suatu serial
Namun kehadiran merupakan petujuk adanya jejas
pigmen, menjadi hemosiderin. Perubahan pigmen
radikal bebas dan peroksidasi lipid. Lipofusin
ini tercermin pada perubahan warna yang
berasal dari bahasa Latin (fuscus = coklat), artinya
ditimbulkan. Warna asal merah karena hemoglobin
lemak coklat. Pada sediaan mikroskopik tampak
diubah menjadi hijau-biru karena biliverdin (hijau
sebagai granula halus di dalam sitoplasma,
empedu), lalu menjadi bilirubin (merah empedu),
berwarna kuning-kecoklatan, sering berupa pigmen
dan kemudian unsur zat besi hemoglobin ditimbun
perinuklear. Pigmen ini dijumpai pada sel yang
sebagai hemosiderin yang berwarna kuning mas.
mengalami kemunduran secara perlahan-lahan dan
Jika terjadi penimbunan zat besi secara
tampak jelas terutama pada sel hati dan otot jantung
sistemik, hemosiderin ditimbun di berbagai organ
penderita usia lanjut atau penderita malnutrisi berat
dan jaringan; keadaan ini disebut hemosiderosis.
dan kakeksia (cachexia) kanker. Keadaan ini biasa
Hemosiderosis bisa terjadi pada (1) kenaikan
disertai pengkerutan organ (brown atrophy). Secara
absorbsi zat besi dalam diet, (2) gangguan
mikroskop elektronis granula tersebut tampak hitam
penggunaan zat besi, (3) anemia hemolitik, dan (4)
padat, sering mempunyai struktur membran, dan
transfusi, karena eritrosit dari donor menjadi beban
pada umumnya terletak perinuklear (Gambar 1-30).
zat besi eksogen.
Melanin (berasal dari kata Greek melas = hitam)
adalah pigmen endogen, bukan dari hemoglobin,
MORFOLOGI. Hemosiderin tampak sebagai
berwarna coklat-hitam, yang dibentuk di dalam pigmen yang kasar, kuning-mas, granuler, yang
melanosit dari oksidasi tirosin menjadi terdapat di dalam sitoplasma sel. Jika disebabkan
dihydroxyphenylalanine dengan katalisasi ensim oleh pemecahan eritrosit lokal, pigmentasi pertama-
tirosinase. Ini dibahas lebih lanjut pada Bab 26. tama tampak pada sel retikuloendotelial di area

tersebut. Pada hemosiderosis sistemik, pigmen
pertama-tama dijumpai pada fagosit mononuklear
hati, sumsum tulang, limpa, dan kelenjar limfe dan
pada sel-sel makrofag organ-organ lain misalnya
kulit, pankreas, dan ginjal. Dengan bertambahnya
penimbunan, sel parenkim di seluruh tubuh
(terutama hati, pankreas, jantung, dan organ
endokrin) menjadi berpigmen. Pada sediaan
mikroskopis, besi bisa terlihat dengan pewarnaan
Prussian blue, yang akan mengubah kalium
ferosianid (tak berwarna) menjadi ferik ferosianid
(biru-hitam)
Umumnya pigmen hemosiderin pada
hemosiderosis sistemik tidak merusak sel parenkim
dan tidak juga mengganggu fungsinya. Tetapi,
akumulasi besi yang lebih berat, misal pada
penyakit yang disebut hemokromatosis, terjadi
kerusakan hati dan pankreas, yang kemudian
mengakibatkan fibrosis hati, kegagalan jantung, dan
diabetes melitus
Bilirubin adalah pigmen utama pada empedu.
Bilirubin berasal dari hemoglobin tetapi tidak
mengandung unsur besi. Pembentukan dan
ekskresinya yang normal sangat diperlukan, dan
jika terjadi penimbunan di dalam sel dan jaringan
akan terjadi ikterus.
Pigmen bilirubin di dalam sel dan jaringan
hanya tampak pada sediaan mikroskopis kalau
penderita ikterus berat dan sudah lama. Walaupun
pigmen ini tersebar di seluruh jaringan dan cairan
tubuh, penimbunannya nampak jelas di hati dan
ginjal. Pada hati, terutama pada penyakit yang
disebabkan gangguan aliran empedu (misal kanker
pada duktus biliferus komunis atau pada kaput
pankreas), bilirubin dijumpai dalam sinusoid , sel
Kupffer, dan sel hati. Di sini bilirubin tampak
sebagai deposit globuler, amorf, hijau-coklat
sampai hitam, dan mukoid. Pada kasus ikterus
sumbatan yang lanjut, agregasi pigmen menjadi
sangat besar, membentuk apa yang disebut “danau
empedu”. Keadaan ini bisa mengakibatkan nekrosis
fokal sel-sel hati. Pigmen bilirubin dijumpai pula
pada sel epitel tubulus ginjal pada berbagai bentuk
ikterus.
KALSIFIKASI PATOLOGIK
Kalsifikasi patologik artinya deposisi abnormal
garam kalsium, bersama dengan sejumlah kecil zat
besi, magnesium, dan garam mineral lain. Proses
ini menyertai mengiringi berbagai keadaan
patologik. Ada dua bentuk kalsifikasi patologik.
Jika deposisi terjadi pada jaringan yang mati,
disebut kalsifikasi distrofik; bisa terjadi walaupun
kadar kalsium serum normal dan tidak terdapat
gangguan metabolisme kalsium. Sebaliknya,
deposisi garam kalsium pada jaringan yang vital
(hidup) disebut kalsifikasi metastatik, dan hal ini
hampir selalu mencerminkan gangguan
metabolisme kalsium yang mengakibatkan
hiperkalsemia.
16
KALSIFIKASI DISTROFIK
Perubahan ini dijumpai pada daerah nekrosis, baik
nekrosis koagulativa, kaseosa, ataupun likuefaktif
dan juga pada area nekrosis lemak ensimatik.
Kalsifikasi hampir tak bisa dihindari pada ateroma
dari aterosklerosis yang lanjut, yakni jejas intimal
yang fokal pada aorta dan arteri besar, ditandai
dengan akumulasi lipid. Keadaan ini sering terjadi
pada menua atau kerusakan katup jantung, yang
bisa memburuk fungsinya. Di manapun tempat
penimbunannya, garam kalsium tampak secara
makroskopik sebagai granula atau butiran putih,
halus, sering terasa kasar (“gritty”). Kadang-
kadang, kelenjar limfe yang terkena tuberkulosis
bisa berubah menjadi batu.
MORFOLOGI. Pada sediaan histologi yang
diwarnai dengan hematoksilin dan eosin, garam
kalsium tampak basofilik, granuler, amorf, kadang-
kadang menggumpal. Penimbunan ini bisa
intraseluler, ekstraseluler, atau pada kedua
lokasi. Lama-kelamaan, bisa terbentuk tulang
heterotopik pada fokus kalsifikasi tersebut. Ada
kalanya satu sel yang nekrotik menjadi inti kristal
yang mengalami penimbunan mineral secara
bertahap. Penimbunan garam kalsium yang
bertahap ini mengakibatkan gambaran lameler
(berlapis-lapis) yang disebut psammoma bodies
karena menyerupai butiran pasir. Karsinoma papiler,
misal karsinoma papiler tiroid, cenderung
membentuk psammoma bodies. Penimbunan
garam kalsium dan besi sepanjang serabut asbes di
paru bisa memberikan bentuk menyerupai
dumbbell.
Kalsifikasi distrofik akhirnya akan membentuk
kristal mineral kalsium fosfat dalam bentuk apatit
serupa dengan hidroksiapatit pada tulang. Proses
ini terdiri atas dua fase utama: inisiasi (atau
nukleasi) dan propagasi; keduanya bisa terjadi di
dalam ataupun di luar sel. Jika ekstraseluler, inisiasi
terjadi pada vesikel yang berbatas membran,
dengan diameter sekitar 200 nm; di kartilago dan
tulang, ini disebut vesikel matriks, dan pada
kalsifikasi patologik, berasal dari sel yang
berdegenerasi atau menua. Diduga kalsium terpusat
dalam vesikel ini karena afinitasnya terhadap
fosfolipid asam, dan penimbunan fosfat terjadi
karena aktifitas fosfatase. Inisiasi kalsifikasi
intraseluler terjadi dalam mitokondria sel yang
sedang dalam proses kematian atau yang sudah
mati, yang kemudian menimbun kalsium
sebagaimana telah diterangkan di atas.
Setelah inisiasi mineral, baik yang ekstra-
maupun intra-seluler, propagasi pembentuk kristal
dimulai, tergantung pada konsentrasi Ca++ dan PO4
di rongga ekstraseluler, ada-tidaknya inhibitor
mineral, kolagen, dan protein-protein lain.
Osteopontin, suatu fosfoprotein yang mengikat
kalsium dan bersifat asam, serta mempunyai
afinitas tinggi terhadap hidroksiapatit -yang

berperan pada mineralisasi tulang- banyak dijumpai
pada kalsifikasi distrofik, paling tidak pada arteri
dan ginjal.49 Kolagen itu sendiri mempercepat
pertumbuhan kristal.
Walaupun kalsifikasi distrofik mungkin hanya
pertanda adanya jejas sel sebelumnya,
kehadirannya sering menjadi penyebab gangguan
fungsi suatu organ, misalnya pada penyakit katup
jantung yang mengalami kalsifikasi dan pada
aterosklerosis. Hal ini akan dijelaskan lebih lanjut
pada pembahasan masing-masing penyakit.
KALSIFIKASI METASTATIK
Kalsifikasi metastatik bisa terjadi pada jaringan
normal jika penderita mengalami hiperkalsemia.
Hiperkalsemia juga memperberat kalsifikasi
distrofik. Penyebab hiperkalsemia antara lain
hiperparatiroidisme, keracunan vitamin D,
sarkoidosis sitemik, sindrom milk-alkali,
hipertiroidisme, hiperkalsemia idiopatik pada bayi,
penyakit Addison (defisiensi adrenokortikal),
peningkatan katabolisme tulang karena tumor di
tulang (misal multipel mieloma dan metastasis
kanker) dan leukemia, dan penurunan pembentukan
tulang karena imobilisasi. Hiperkalsimia juga bisa
terjadi pada gagal ginjal yang lanjut yang disertai
retensi fosfat, sehingga terjadi hiperparatiroidisme
sekunder.
Kalsifikasi metastatik bisa meluas ke seluruh
tubuh, tetapi paling sering mengenai jaringan
interstitial pembuluh darah, ginjal, paru, dan
mukosa gastrik. Di semua organ ini garam kalsium
secara morfologis serupa dengan pada kalsifikasi
distrofik. Jadi kalsifikasi metastatik bisa berupa
timbunan bahan amorf nonkristal atau, kadang-
kadang, sebagai kristal hidroksi apatit. Kalsifikasi
metastatik agaknya juga bermula di mitokondria.
Tetapi, kalsifikasi matastatik pada tubulus ginjal
terjadi pada membran basalis, mungkin
berhubungan dengan vesikel ekstraseluler yang
nenonjol dari sel epitel.
Secara umum, garam mineral tidak
menyebabkan gangguan klinik, tetapi penimbunan
massif di paru-paru bisa tampak pada foto rontgen
dan mengganggu pernafasan. Penimbunan massif di
ginjal (nefrokalsinosis) bisa berakhir dengan
kerusakan ginjal.
SEL YANG MENUA
Walaupun istilah menua banyak dipakai dalam
percakapan sehari-hari, definisinya yang tepat sukar
dibuat. Mungkin deskripsi yang terbaik adalah dari
Shakespeare yang merincikan tahap-tahap
kehidupan manusia dengan sebutan Seven Ages of
Man (tujuh tahap kehidupan manusia). Diawali
dengan konsepsi, meliputi diferensiasi dan maturasi
organisme dan sel-selnya, kemudian terjadi
17
penurunan fungsi secara progresif pertanda menua,
dan akhirnya mati.
Karena pertambahan usia, terjadi perubahan
fisiologis dan struktural pada hampir semua organ.
Menua sangat dipengaruhi faktor genetis, diet,
kondisi sosial, dan terjadinya penyakit yang
berhubungan dengan usia lanjut, misalnya
aterosklerosis, diabetes melitus, dan osteoartritis.
Selain itu, banyak bukti yang menunjukkan bahwa
perubahan sel karena menua merupakan unsur
penting dalam proses menua pada organisme yang
bersangkut. Di sini akan dibahas penuaan seluler
karena proses ini bisa merupakan akumulasi jejas
subletal yang bertahun-tahun yang akhirnya
mengakibatkan kematian sel atau paling tidak
mengakibatkan sel tidak mampu memberi respons
terhadap jejas.
Beberapa fungsi sel menurun secara progresif
pada menua. Fosforilasi oksidatif oleh mitokondria
berkurang, begitu pula sintesis ensim maupun
protein struktural oleh DNA dan RNA, dan sintesis
reseptor sel. Kemampuan uptake nutrien dan
kemampuan memperbaiki kerusakan kromosom
pada sel yang menua menurun. Perubahan
morfologik pada sel yang menua antara lain
nukleus yang ireguler dan berlobus abnormal,
mitokondria pleomorfik dan bervakuol,
endoplasmik retikulum menurun, dan aparatus
Golgi mengalami distorsi. Pada waktu yang sama,
terjadi penimbunan pigmen lipofusin yang
merupakan produk peroksidasi lipid.
Walaupun banyak teori diajukan mengenai
proses menua, pada umumnya para ahli
beranggapan bahwa ini bersifat multifaktorial.
Proses ini meliputi program molekuler penuaan sel
yang endogen dan paparan terhadap pengaruh
eksogen semasa hidup, yang mengakibatkan
kemampuan hidup sel menurun secara progresif
(disebut “wear and tear” = aus).50 Pada skenario
ini, jejas molekuler terhadap sel melampaui
kemampuannya memperbaiki diri, sehingga
mempercepat proses menua. Kini akan kita tinjau
lebih dahulu proses penuaan sel dan kemudian
penyebab molekuler yang dianggap penyebab
keausan sel.
Sel yang menua in vitro telah banyak diteliti.
Diawali dengan observasi Hayflick terhadap kultur
sel fibroblas manusia yang ternyata usianya terbatas
 sel tersebut berhenti mitosis dan menjadi tua
setelah kira-kira 50 kali membelah. Bahkan sel
dari penderita progeria atau sindroma Werner, yang
menunjukkan tanda menua prematur, usianya pada
kultur sel sangat menurun, sedang sel kanker
berproliferasi tanpa batas dan immortal. Penyebab
hilangnya kemampuan replikasi ini tidak diketahui
jelas. Beberapa teori yang diajukan a.l. aktifasi gen
spesifik untuk penuaan (pada kromosom 1 dan 4);
perubahan atau hilangnya gen yang mengatur
pertumbuhan (misal c-fos dan gen Rb), induksi
penghambat faktor pertumbuhan pada sel yang
menua; dan berbagai mekanisme genetik yang lain.
Salah satu hipotesis mengenai defek gen adalah
pemendekan telomer kromosom. Telomer sangat
 18

penting dalam mengstabilkan bagian terminal Masih banyak yang musti dibicarakan mengenai
kromosom dan menancapkan pada matriks nekleus. mekanisme perubahan pada sel yang menua,
Panjang telomer berkurang pada kultur yang sudah sebagian dari mekanisme ini mungkin merupakan
berulang-ulang dan pada kultur sel manusia usia peristiwa yang relatif unik dan telah terprogram
lanjut. Telomer terpanjang pada sel sperma dan yang meliputi proliferasi dan diferensiasi sel, dan
lebih panjang pada sel fetus dibanding sel dewasa mekanisme yang lain adalah akibat jejas
 sintesisnya de novo diatur oleh ensim lingkungan secara progresif, yang lama-kelamaan
telomerase, dan ada korelasi antara panjang telomer melampaui mekanisme defens sel. Kerusakan
dengan kandungan telomerase. Diduga hilangnya akibat radikal bebas oksidatif, modifikasi protein
DNA pada ujung kromosom yang mengalami pasca-translasi, dan perubahan respons protein
pemendekan telomer mengakibatkan hilangnya gen heat-shock mungkin merupakan penyebab
tertentu yang esensial, yang berakibat pemendekan molekuler yang utama pada kerusakan struktural
usia sel. dan fungsional sel akibat faktor eksogen.
Kini semakin banyak yang diketahui mengenai
penuaan sel. Teori yang banyak diterima adalah
kerusakan progresif oleh radikal bebas semasa PENUTUP
hidup. Kerusakan ini bisa terjadi akibat paparan
terhadap lingkungan tersebut secara berulang- Berbagai bentuk kerusakan sel yang dibahas di atas
ulang, misalnya radiasi ion atau penurunan terlihat merupakan suatu spektrum yang luas, mulai
mekanisme defens antioksidan (misalnya vitamin dari jejas sel akut yang reversibel dan ireversibel,
E, glutation peroksidase) atau keduanya. sampai kematian sel yang terprogram seperti halnya
Penimbunan lipofusin berbanding lurus dengan apoptosis, sampai pada perubahan patologis
kerusakan akibat radikal bebas, tetapi pigmen itu organela sel, penimbunan intraseluler, termasuk
sendiri tidak bersifat toksik. Selain peroksidasi pigmentasi. Mekanisme tersebut akan selalu
lipid, radikal bebas menginduksi kerusakan asam diulang dalam buku ini, karena setiap jejas yang
nukleat. Bahkan diduga radikal bebas oksigen mengenai suatu organ dan demikian pula halnya
mengakibatkan modifikasi sekitar 10.000 basa penyakit, terjadi karena gangguan struktur dan
DNA per sel setiap hari, jumlah yang lama fungsi sel.
kelamaan melampaui kemampuan mekanisme
pemulihan DNA. Tidak hanya nukleus, tetapi juga
mutasi DNA mitokondrial bisa dipengaruhi oleh ----- terima kasih -----
radikal bebas, dan mutasi serta delesi DNA
meningkat secara dramatik seiring dengan
pertambahan umur. Radikal bebas oksigen juga
mengkatalisir modifikasi oksidatif protein,
termasuk juga enzim, sehingga protein tersebut
bisa diuraikan oleh protease alkalin atau protease
netral sitosol; dan ini akan mempengaruhi fungsi
sel lebih lanjut. 20
Modifikasi pasca-translasi protein intra- dan
ekstraseluler, yang terjadi seiring dengan
pertambahan usia, merupakan penyebab perubahan
morfologik dan fungsional pada sel yang menua.
Salah satu modifikasi yang dewasa ini banyak
menarik perhatian adalah glikosilasi protein
nonenzimatik, yang akan membentuk produk akhir
glikosilasi tingkat lanjut yang mampu membuat
protein berikatan silang (cross linking) dengan
protein di dekatnya. Produk tersebut meningkat
secara bermakna sesuai dengan pertambahan usia,
dan ada bukti bahwa mereka berperan pada
patogenesis lesi mikrovaskuler pada penderita
diabetes mellitus. Katarak senilis juga terjadi akibat
glikosilasi protein lensa karena usia lanjut.
Akhirnya, ada bukti bahwa terjadi perubahan-
perubahan pada induksi protein heat-shock,
terutama Hsp70 in vitro pada sel yang tua dan in
vivo pada binatang percobaan yang berusia lanjut.
Karena respons heat-shock merupakan mekanisme
defens yang penting terhadap berbagai macam
stres, jika jumlahnya berkurang karena usia lanjut,
maka ketahanan hidup sel juga menurun.