RINGKASAN PRESENTASI KIMIA MEDISINAL II

“Reseptor Serotonin dan Kanal Ion”

Kelompok 2 :
Sari Rahayuni Nopeliana Dwi Sari
Marda Kustria Dewi Dwi Ariani
Wahyu Trisetiana Meliana
Yulia Verawati Dian Aprilia
Tantiana Adela Lika Lastri
Meitri Widya Pangesti Slamet Taspan
Liliswaty Aridia Ramadhani

Dosen :
Ghalib Syukrillah, M. Farm

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS 17 AGUSTUS 1945 JAKARTA
2017
Reseptor Serotonin

Reseptor serotonin nama lainnya adalah 5-hydroxytriptamine (5-HT3). Sedangkan serotonin

merupakan neurotransmitter monoamin yang terlibat dalam berbagai penyakit yang cukup luas
cakupannya, meliputi penyakit psikiatrik: depresi, kecemasan, skizoprenia, dan gangguan
obsesif konfulsif; sampai migrain. Serotonin dijumpai di jaringan kardiovaskuler, sistem saraf
perifer, sel darah, dan SSP.

Serotonin di otak disekresikan oleh raphe nuclei di batang otak. Serotonin disintesis
oleh perkusornya yaitu triptofan dengan dibantu enzim triptofan hidroksilase dan asam
amino aromatic dekarboksilase, serotonin yang terbentuk kemudian disimpan di dalam
monoamine vesikuler, selanjutnya jika ada picuan serotonin akan terlepas menuju celah
sinaptik. Serotonin yang terlepas akan mengalami berdifusi menjauh dari sinaptik,
dimetabolisir oleh MAO, mengaktivasi reseptor presinaptik, mengaktivasi reseptor post-
sinaptik dan mengalami re-uptake dengan bantuan transporter serotonin presinaptik
(Ikawati, 2008).

Struktur Serotonin

Serotonin disintesis dari prekursornya triptofan dengan bantuan enzim triptofan hidroksilase
dan asam amino aromatik dekaroksilase. Serotonin yang terbentuk akan disimpan di dalam
vesikel penyimpanan prasinaptik dengan bantuan transporter monoamine vesicular (VMAT =
vesicular monoamine transporter). Selanjutnya, jika ada picuan maka serotonin akan
dilepaskan menuju celah sinaptik.
Serotonin yang terlepas dapat mengalami beberapa peristiwa antara lain:

1. Berdifusi menjauh dari sinaps

2. Dimetabolisme oleh MAO (monoamine oksidase)

3. Mengaktivasi reseptor presinaptik (reseptor 5-HT1A dan 5-HT1D, suatu autoreseptor

4. Mengaktivasireseptor post-sinaptik

5. Mengalami re-uptake dengan bantuan transporter serotonin presinaptik (SERT =

serotonin transporter).

Pengambilan kembali serotonin ke dalam ujung pre-sinaptik oleh SERT (peristiwa re-uptake)
merupakan mekanisme utama penghentian transmisi signal serotonin. Karena itu, obat yang
dapat mengikat SERT dan menghambat re-uptake serotonin dapat memperpanjang aksi
serotonin. Penyakit tertentu di mana kekurangan neurotransmitter serotonin, seperti depresi
dapat diatasi dengan meningkatkan ketersediaan serotonin di tempat aksinya dengan cara
menghambat re-uptake-nya.

Pengangkut serotonin (5-HTT) penting dalam penghentian dan modulasi neurotransmisi serotonergik
oleh reuptake serotonin yang bergantung pada natrium ke neuron presinaptik, yang kemudian
menghentikan tindakan sinaptik serotonin dan mendaur ulangnya ke dalam neurotransmiter.

Salah satu obat yang bekerja pada reseptor serotonin adalah Prozac yang didalamnya berisi
fluoxetin yng merupakan salah satu obat antidepresan golongan SSRI (Selective Serotonin
Reuptake Inhibitor atau Serotonin Reuptake Inhibitor Spesifik). Para penderita depresi,
memiliki kadar serotonin yang rendah pada bagian otak, akibatnya mereka terkadang merasa
gelisah dan tidak nyaman. Kondisi itu dapat diatasi dengan cara mengatur kadar serotonin pada
otak dengan menggunakan obat-obatan.

Selective Serotonin Reuptake Inhibitor adalah obat antidepresan yang mekanisme

kerjanya menghambat pengambilan serotonin yang telah disekresikan dalam sinap
(gap antar neuron), sehingga kadar serotonin dalam otak meningkat.

Manfaat Klinis : SSRI tidak hanya mewakili pendekatan baru untuk pengobatan depresi dan
gangguan lain (missal : gangguan obsesif kompulsif), tetapi juga dapat memberikan pilihan
pengobatan yang lebih aman daripada antidepresan lain karena obat ini relative aman dalam
keadaan overdosis. Selain itu SSRI memiliki profil efek samping yang lebih aman daripada
ATS dan MAOI.SSRI mempunyai efek antidepresan yang sebanding dengan kelas anti depresan
lainnya tetapi tanpa efek samping antikolinergik, kardiovaskular dan sedative yang
sidnifikan. Efek samping yang paling umum mencakup mual, diare, insomnia, mulut kering,
gelisah, sakit kepala, disfungsi seksual, mengantuk, pusing dan berkeringat.

Antidepresan trisiklik (TCA) (amitriptilin) menghambat ambilan kembali neurotransmitter

yang tidak selektif, sehingga menyebabkan efek samping yang besar. Efek samping yang
sering ditimbulkan TCA yaitu efek kolinergik seperti mulut kering, sembelit, penglihatan
kabur, pusing, takikardi, ingatan menurun, dan retensi urin.

Struktur Fluoxetin (gugus aktif triflurometil dan gugus NH)

Cara kerja Fluoxetin adalah dengan menghambat penyerapan kembali serotonin oleh sel-sel
syaraf sehingga kadar serotonin otak dapat dijaga. Depresi dapat terjadi ketika transporter
serotonin protein (G-protein coupled reseptor, di membran pra-sinaptik) yang memakan
molekul serotonin sebelum ia memiliki kesempatan untuk mengikat reseptor pasca-sinaptik.
Proses ini dikenal sebagai reuptake. Nah kerjanya Prozac ini nantinya dapat menghambat
reuptake serotonin dengan menonaktifkan protein transporter tersebut. Akibatnya, molekul
serotonin akan lebih banyak tersedia untuk reseptor pasca-sinaptik dan dengan demikian
depresi diotak akan lega.

Fluoxetin berikatan dengan serotonin transporter (triptofan dan glutamine) dengan ikatan
hydrogen

Reseptor Kanal Ion

Kanal ion merupakan protein membran yang terdapat pada lapisan lipid membran sel, tersusun
dari beberapa sub-unit protein membentuk suatu pori-pori. Reseptor kanal ion merupakan
suatu glikoprotein yang melintasi membran sel dan merupakan suatu kompleks multi
subunit yang tersusun membentuk porus/kanal.

Kanal ion dapat ditemukan pada setiap jenis sel dan membantu mentransfer ion disepanjang
membran secara teratur. Akibatnya, kanal ion seringkali memproduksi sinyal elektrik yang
mengatur fungsi sel dan transduksi sinyal ke dalam proses yang melibatkan kejadian elektrik.

Kanal ion diklasifikasikan menjadi 2, yaitu :

1. Kanal ion teraktivasi voltase (voltage – gated ion channel),

Yang terdiri dari kanal ion kalium, natrium, kalsium dan klorida.
2. Kanal ion teraktivasi ligan ( ligand – gated ion channel),
Yang terdiri dari reseptor asetilkolin nikotinik, reseptor GABA, reseptor glutamat
(NMDA = N-methyl D-aspartat) dan reseptor serotonin (5-HT3)

GABA (Gamma Amino Butiric Acid) merupakan neurotransmitter inhibitor, yang berarti akan
menghalangi penghantaran impuls diserabut saraf. GABA akan membuka gerbang ion chlorine
yang bermuatan negative sehingga serabut saraf akan bermuatan sangat negative. Dengan
begitu impuls sulit untuk dihantarkan melalui serabut saraf.

GABA terdiri dari dua jenis :

1. GABA-a yang merupakan reseptor ionotropik

2. GABA-b yang merupakan reseptor metabotropik (terkait dengan protein G )

GABA-a merupakan neurotransmitter inhibitor utama di system saraf pusat dan terdapat pada
saraf hampir 40%, dan terletak di postsinaptik yang cukup penting karena merupakan tempat
aksi obat-obat benzodiazepin dan golongan barbiturat. GABA bekerja pada reseptornya yaitu
reseptor GABA.

Reseptor GABA-a merupakan kompleks protein heterooligomerik yang terdiri dari sebuah
tempat ikatan GABA-a ( GABA binding side) yang tergandeng dengan kanal ion Cl –.
Reseptor GABA memiliki beberapa tempat aksi obat : benzodiazepin site, GABA site,
barbiturat site dan neurosteroid site

Mekanisme kerja Reseptor GABA, disintesis terlebih dahulu dari glutamat dengan bantuan
enzim glutamic acid decarboxylase (GAD) kemudian didegradasi oleh GABA-transaminase.
Sekali dilepaskan, GABA berdifusi menyeberangi celah untuk berinteraksi dengan reseptornya
sehingga menimbulkan aksi penghambatan fungsi CNS. GABA yang sudah terdisosiasi dari
reseptornya diambil kembali (reuptake) ke dalam ujung presinaptik atau ke dalam sel glial
dengan bantuan transporter GABA.

Salah satu golongan obat yang bekerja pada reseptor GABA adalah Benzodiazepine.
Benzodiazepin diindikasikan untuk pengobatan jangka pendek pada ansietas dan bekerja untuk
menenangkan serta mengembalikan aktivitas otak yang tertekan sehingga penggunaan jangka
panjang sebaiknya dihindari.
 Struktur Benzodiazepine Contoh Obat Golongan Benzodiazepine

Efek farmakologi benzodiazepine merupakan akibat aksi gamma-aminobutyric acid (GABA)

sebagai neurotransmitter penghambat di otak. Benzodiazepine tidak mengaktifkan reseptor
GABA-a melainkan meningkatkan kepekaan reseptor GABA-a terhadap neurotransmitter
penghambat sehingga kanal klorida terbuka dan terjadi hiperpolarisasi sinaptik membran sel
dan mendorong post sinaptik membran sel tidak dapat dieksitasi (perpindahan elektron dari
tingkat energi yang rendah ke tingkat energi yang lebih tinggi dengan menyerap energi.).
Benzodiazepine tidak menggantikan GABA-a yang mengikat pada alpha sub-unit, tetapi
meningkatkan frekuensi pembukaan saluran yang mengarah ke peningkatan konduktansi ion
klorida dan penghambatan potensial aksi. Hal ini menghasilkan efek anxiolisis, sedasi, amnesia
retrograde, potensiasi alkohol, antikonvulsi dan relaksasi otot skeletal.

Reseptor Kanal Ion

A. Pengertian Kanal Ion

 Kanal ion adalah kompleks protein yang terdapat pada membran sel yang tersusun
membentuk pori berfungsi untuk memfasilitasi difusi ion menyebrangi sel.
Peran Kanal Ion dalam sel :
1. transport ion
2. pengaturan potensi listrikdi membrane sel
3. signaling sel (kanalCa++)
B. Reseptor Kanal Ion
1. Teraktivasi sebagai respon terhadap ligan spesifik
2. Selektif terhadap ion tertentu
3. Terlibat dalam signaling sinaptik yang relatif cepat ( dibandingkan dengan melalui
reseptor protein G)

Gambar 1. Reseptor Kanal Ion Voltage Gate dan Ligan Gate

Dibedakan menjadi 4 Reseptor Kanal Ion:

1. reseptor asetilkolin nikotinik
2. reseptor gabaa
3. reseptor glutamat (NMDA)
4. reseptor serotonin (5-ht3)

2. Reseptor GABA

a. Terdiri dari 2 jenis: ionotropik (GABA-a) dan metabotropik (GABA-b)

b. Reseptor GABA-a terletak di postsinaptik cukup penting karena dia merupakan tempat
aksi obat-obat benzodiazepin dan golongan barbiturat
c. Reseptor ini memiliki beberapa tempat aksi obat : benzodiazepin site, GABA site,
barbiturat site, neurosteroid site
d. Reseptor GABA-a terhubung dengan kanal Cl.

Rangkaian peristiwa pada aktivasi reseptor GABA :

1) GABA lepas dari ujung saraf gabaergik

2) Berikatan dengan reseptornya
3) Membuka kanal Cl
4) Ion Cl masuk
5) hiperpolarisasi membran sel saraf
6) Efek penghambatan transmisi saraf
7) Depresi CNS
Obat-obat yang bekerja direseptor GABA :
1) Obat-obat Benzodiazepin (diazepam, klordiazepoksid, lorazepam)
Meningkatkan afinitas reseptor terhadap GABA pada GABA site, mengaktivasi
reseptor GABA, meningkatkan frekuensi pembukaan kanal Cl hiperpolarisasi, depresi
CNS.
2) Obat-obat Barbiturat (fenobarbital, pentobarbital)
Memperlama pembukaan kanal Cl, hiperpolarisasi, depresi CNS.
3) Pikrotoksin (Konvulsan)
Mengeblok kanal Cl, mengeblok efek penghambatan post-sinaptik GABA, efek
eksitatori >, konvulsi.

1) Diazepam (Obat yang Bekerja pada Reseptor GABA)

Diazepam adalah turunan dari benzodiazepine dengan rumus molekul 7-kloro-1,3-
dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Senyawa aktif benzodiazepine dibagi kedalam empat kategori berdasarkan waktu paruh
eliminasinya, yaitu :
a) Benzodiazepin ultra short-acting
b) Benzodiazepin short-acting, dengan waktu paruh kurang dari 6 jam. Termasuk
didalamnya triazolam, zolpidem dan zopiclone.
c) Benzodiazepin intermediate-acting, dengan waktu paruh 6 hingga 24 jam. Termasuk
didalamnya estazolam dan temazepam.
d) Benzodiazepin long-acting, dengan waktu paruh lebih dari 24 jam. Termasuk
didalamnya flurazepam, diazepam dan quazepam.
 Mekanisme Kerja Diazepam
Bekerja pada sistem GABA, yaitu dengan memperkuat fungsi hambatan neuron GABA.
Reseptor Benzodiazepin dalam seluruh sistem saraf pusat, terdapat dengan kerapatan yang
tinggi terutama dalam korteks otak frontal dan oksipital, di hipokampus dan dalam otak kecil.
Pada reseptor ini, benzodiazepin akan bekerja sebagai agonis. Dengan adanya interaksi
benzodiazepin, afinitas GABA terhadap reseptornya akan meningkat dan dengan ini kerja
GABA akan meningkat. Dengan aktifnya reseptor GABA, saluran ion klorida akan terbuka
sehingga ion klorida akan lebih banyak yang mengalir masuk ke dalam sel. Meningkatnya
jumlah ion klorida menyebabkan hiperpolarisasi sel bersangkutan dan sebagai akibatnya,
kemampuan sel untuk dirangsang berkurang.

Indikasi Benzodiazepin

Diazepam digunakan sebagai obat penenang untuk mengatasi gejala yang timbul seperti
gelisah yang berlebihan, halusinasi sebagai akibat mengkonsumsi alkohol.

Efek Samping Diazepam

a) Efek samping yang sering terjadi, seperti : pusing dan mengantuk

b) Efek samping yang jarang terjadi, seperti : Depresi dan Impaired Cognition

c) Efek samping yang jarang sekali terjadi, seperti : reaksi alergi, amnesia, anemia,
angioedema, behavioral disorders, blood dyscrasias, blurred vision, kehilangan
keseimbangan, constipation, coordination changes, diarrhea, disease of liver, drug
dependence, dysuria, extrapyramidal disease, false Sense of well-being, fatigue, general
weakness, headache disorder, hypotension, Increased bronchial secretions, leukopenia,
libido changes, muscle spasm, muscle weakness, nausea, neutropenia disorder,
polydipsia, pruritus of skin, seizure disorder, sialorrhea, skin rash, sleep automatism,
tachyarrhythmia, trombositopenia, tremors, visual changes, vomiting, xerostomia.
 Gugus Aktif Diazepam
Gugus aktif dari diazepam adalah gugus 5 aril cincin C dan cincin 1,4

Cinci
n1

Gugus 5 Cinci
Aril Cincin n4
C

Gambar 4. Struktur Kimia Benzodiazepin

Kemudian diazepam berikatan dengan reseptor GABA a (Reseptor Kanal Ion Klorida
kompleks) dengan ikatan ionik. Diazepam termasuk obat dengan kerja agonis.
Depolarisasi : peristiwa berkurangnya perbedaan polaritas pada membran sel antara daerah
intrasel dan ekstrasel.

Perbedaan muatan listrik normalnya kan -60 sampai -80. yang dimaksud depolarisasi yaitu
‘kenegatifan’nya berkurang. misal dai -60 jadi -20 atau bahkan positif.

Depolarisasi terjadi saat ada ion positif yg masuk ke sel (misal Na+)

Hiperpolarisasi : peristiwa meningkatnya perbedaan polaritas pada membran sel antara

daerah intrasel dan ekstrasel.

Ini kebalikan yg depolarisasi. perbedaan muatan listrik menjadi semakin besar (negatif).
terjadi saat kanal ion K+ terbuka dan ion K keluar. atau dapat juga terjadi saat ion Cl- masuk
ke dalam sel.

Depolarisasi terjadi karena kanal ion natrium terbuka dan natrium numpuk di dalam
sel

Hiperpolarisasi terjadi saat kanal ion kalium terbuka dan kalium keluar sampe terjadi
penurunan potensial aksi

resting potential = dalam keadaan istirahat kondisi sel seperti berikut

1. Intra sel lebih negatif daripada ekstra sel

2. Perbedaan potensial -60 sampai -80 mV

3. Ion natrium di luar sel 10x lebih banyak daripada yg didalam sel

4. Ion kalium di dalam sel 10x lebih banyak daripada yg diluar sel

Hantar hantar sinyal

1. Saat ada stimulus berupa voltase maka kanal Na+ akan terbuka

2. Natrium yg banyak di luar sel akan masuk ke dalam sel (ingat dari yg konsentrasi tinggi ke
konsentrasi rendah)

3.Nah karena ion natrium itu positif, maka intrasel yang semula negatif akan mengalami
depolarisasi karena perbedaan potensialnya dengan ekstrasel berkurang

4. Kemudian kanal K+ yg mengendus perubahan itu (err lebih tepatnya merasakan perbedaan
potensial) akan membuka sementara kanal Na+ menutup. Kanal K+ akan mengusir ion2
kalium agar keluar dari sel untuk mengembalikan potensial seperti saat resting potential

5. Well it works! terjadi repolarisasi (potensial kembali ke keadaan semula)

6. Eits kelebihan, sampe jadi negatif -76 mV (hiperpolarisasi)! err yaudahlah mending balik
kayak semula aja. lah piye baliknone? tenang kan ada pompa Na+/K+ ATPase
7. Namanya juga ATPase dia butuh ATP untuk mengembalikan ion2 natrium dan kalium
pulang ke rumahnya masing2. di pompa ini 3 natrium dikeluarkan dan 2 kalium
dimasukkan ke dalam sel

8. Wah kadang kala terasa tidak adil natrium keluar banyak. untuk itu digunakan juga
Na+/Ca++ exchanger

Agonist = menstimulasi reseptor

Antagonist = memblok aksi sifat kimia pada reseptor

Sekelompok obat tertentu berperan sebagai ligand endogen (hormon, neurotransmiter)

Agonis -> substansi yang efeknya menyerupai senyawa endogen.
Antagonis –> senyawa yang tidak mempunyai aktivitas intrinsik tetapi menghambat secara
kompetitif efek suatu agonis di tempat ikatan agonis (agonist binding site)

Antagonisme Pada Reseptor

Terjadi melalui sistem reseptor yang sama. –> Antagonis mengikat reseptor di tempat ikatan agonis
(receptor site atau active site) sehingga terjadi antagonisme antara agonis dengan antagonisnya.
Misal histamin dapat dicegah dengan antihistamin
Agonis = obat yang bila menduduki reseptor menimbulkan efek farmakologik secara intrinsik
Antagonis = obat yang menduduki reseptor yang sama tetapi secara intrinsik tidak mampu
menimbulkan efek farmakologi.
Jadi antagonis menghalangi ikatan reseptor dengan agonisnya –> disebut receptor blocker atau
blocker