BST

AGONIS DAN ANTAGONIS ADRENERGIK

Oleh :
Ratu Balkis Romadhona, S. Ked
712021092

Dosen Pembimbing :
dr. Susi Handayani, Sp.An

DEPARTEMEN ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF

RUMAH SAKIT MUHAMMADIYAH PALEMBANG
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH PALEMBANG
2022
 BAB 14

Agonis & Antagonis Adrenergik

KONSEP KUNCI

 Agonis adrenergik dapat dikategorikan sebagai langsung atau tidak

langsung. Agonis langsung berikatan dengan reseptor, sedangkan agonis
tidak langsung meningkatkan aktivitas neurotransmitter endogen.
 Efek utama fenilefrin adalah vasokonstriksi perifer dengan peningkatan
resistensi vaskular sistemik dan tekanan darah arteri secara bersamaan.
 Clonidine menurunkan kebutuhan anestesi dan analgesik serta
memberikan sedasi dan anxiolysis.
 Dexmedetomidine memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk reseptor α2
daripada clonidine.
 Ini memiliki efek sedatif, analgesik, dan simpatolitik yang menumpulkan
banyak
 respon kardiovaskular terlihat selama periode perioperatif. Penggunaan
jangka panjang dari agen-agen ini, terutama klonidin dan
 dexmedetomidine, menyebabkan super-sensitisasi dan peningkatan
regulasi reseptor; dengan penghentian salah satu obat secara tiba-tiba,
sindrom putus obat akut termasuk krisis hipertensi dapat terjadi.
 Efedrin biasanya digunakan sebagai vasopressor selama anestesi. Dengan
demikian, pemberiannya harus dipandang sebagai tindakan sementara
sementara penyebab hipotensi ditentukan dan diperbaiki.
 Pada dosis rendah (0,5–3 mcg / kg / menit), dopamin (DA) terutama
mengaktifkan reseptor dopaminergik. Stimulasi reseptor ini (khususnya,
reseptor DA1) menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah ginjal dan
memicu diuresis.
 Labetalol menurunkan tekanan darah tanpa refleks takikardia karena
 kombinasi efek α dan β.
 Esmolol adalah antagonis β1 selektif yang bekerja ultrashort yang
mengurangi detak jantung dan, pada tingkat yang lebih rendah, tekanan
darah.
 Penghentian mendadak terapi β-blocker selama 24 sampai 48 jam dapat
memicu sindrom penarikan yang ditandai dengan hipertensi, takikardia,
dan angina pektoris.

Agonis dan antagonis adrenergik menghasilkan efek klinisnya dengan

berinteraksi dengan reseptor adrenergik (yaitu, adrenoseptor). Efek klinis obat
ini dapat disimpulkan dari pemahaman fisiologi adrenoseptor dan pengetahuan
reseptor mana yang diaktifkan atau diblokir oleh setiap obat.

FISIOLOGI ADRENOCEPTOR

Istilah adrenergik awalnya mengacu pada efek epinefrin (adrenalin), meskipun

norepinefrin (noradrenalin) adalah neurotransmitter utama yang bertanggung
jawab untuk sebagian besar aktivitas adrenergik dari sistem saraf simpatis.
Dengan pengecualian kelenjar keringat ekrin dan beberapa pembuluh darah,
norepinefrin dilepaskan oleh serat simpatis postganglionik di jaringan organ akhir
(Gambar 1). Sebaliknya, asetilkolin dilepaskan oleh serabut simpatis
preganglionik dan semua serabut parasimpatis.

(Gambar 1) Sistem saraf simpatik

Persarafan organ, tipe reseptor, dan respons terhadap stimulasi. Asal dari rantai
simpatis adalah sumsum tulang belakang thoracoabdominal (T1-L3), berbeda
dengan distribusi kraniosakral dari sistem saraf parasimpatis. Perbedaan anatomi
lainnya adalah jarak yang lebih jauh dari ganglion simpatis ke struktur viseral.

Norepinefrin disintesis dalam sitoplasma ujung saraf postganglionik simpatis dan

disimpan di vesikel (Gambar 2). Setelah dilepaskan melalui proses eksositosis,
aksi norepinefrin terutama diakhiri dengan pengambilan kembali ke ujung saraf
postganglionik. Transporter norepinefrin yang terletak di membran sel saraf
memfasilitasi pembuangan norepinefrin dari sinaps. Transporter lain memfasilitasi
penyerapan dopamin dan serotonin. Antidepresan trisiklik, kokain, dan amfetamin
dapat menghambat transporter ini yang mengarah ke efek klinisnya. Norepinefrin
dapat berdifusi dari situs reseptor di mana ia diambil oleh sel nonneuronal dan
dimetabolisme oleh katekol-O-metiltransferase

(Gambar 3). Dalam neuron norepinefrin dapat dimetabolisme oleh monoamine

oksidase atau dikemas ulang menjadi vesikel. Aktivasi adrenergik yang
berkepanjangan menyebabkan desensitisasi dan hiporesponsivitas terhadap
rangsangan lebih lanjut.

Gambar 2 Sintesis norepinefrin

Hidroksilasi tirosin menjadi dopa adalah langkah yang membatasi laju. Dopamin
secara aktif diangkut ke vesikula penyimpanan. Norepinefrin dapat diubah
menjadi epinefrin di medula adrenal.

GAMBAR 3 Metabolisme sekuensial norepinefrin dan epinefrin

Monoamine oxidase (MAO) dan catechol-O-methyltransferase (COMT)

menghasilkan produk akhir yang sama, vanillylmandelic acid (VMA).

Reseptor adrenergik dibagi menjadi dua kategori umum: α dan β. Masing-masing

telah dibagi lagi menjadi setidaknya dua subtipe: α1 dan α2, dan β1, β2, dan β3.
Reseptor α selanjutnya dibagi menggunakan teknik kloning molekuler menjadi
α1A, α1B, α1D, α2A, α2B, dan α2C. Reseptor ini terkait dengan protein G
(Gambar 14–4) —Reseptor heterotrimerik dengan subunit α, β, dan γ.
Adrenoseptor yang berbeda terkait dengan protein G tertentu, masing-masing
dengan efektor unik, tetapi masing-masing menggunakan guanosin trifosfat (GTP)
sebagai kofaktor. α1 ditautkan ke Gq, yang mengaktifkan fosfolipase; α2 terkait
dengan Gi, yang menghambat adenylate cyclase (juga disebut adenyl atau
adenylyl cyclase); dan β terkait dengan Gs, yang mengaktifkan adenylate cyclase.
 GAMBAR 4 Aktivasi dan penghambatan adenylyl cyclase oleh agonis yang
berikatan dengan reseptor katekolamin

Mengikat ke β-adrenoseptor menstimulasi adenylyl cyclase dengan mengaktifkan

protein G stimulator, Gs, yang mengarah pada disosiasi subunitnya yang diisi
dengan guanosine triphosphate (GTP). Subunit αs yang teraktivasi ini secara
langsung mengaktifkan adenylyl cyclase, menghasilkan peningkatan laju sintesis
cAMP. Ligan α2-Adrenoseptor menghambat adenylyl cyclase dengan
menyebabkan disosiasi protein G penghambat, Gi, ke dalam subunitnya; yaitu,
subunit αi aktif yang diisi dengan GTP dan unit β-γ. Mekanisme di mana subunit
ini menghambat adenylyl cyclase tidak pasti. cAMP mengikat subunit regulasi (R)
dari protein kinase yang bergantung pada cAMP, mengarah pada pembebasan
subunit katalitik aktif (C) yang memfosforilasi substrat protein tertentu dan
memodifikasi aktivitasnya. Unit katalitik ini juga memfosforilasi protein pengikat
elemen respons cAMP (CREB), yang memodifikasi ekspresi gen. Lihat teks untuk
tindakan lain dari β- dan α2-adrenoseptor. (Direproduksi dengan izin dari Katzung
BG, Trevor AJ, eds. Basic & Clinical Pharmacology. 13th ed. New York, NY:
McGraw-Hill Education, Inc; 2015.)

α1-Reseptor

α1-Reseptor adalah adrenoseptor postsynaptic yang terletak di otot polos seluruh

tubuh (di mata, paru-paru, pembuluh darah, rahim, usus, dan sistem genitourinari).
Aktivasi reseptor ini meningkatkan konsentrasi ion kalsium intraseluler, yang
menyebabkan kontraksi otot polos. Jadi, agonis α1 berhubungan dengan mydriasis
(pelebaran pupil karena kontraksi otot mata radial), bronkokonstriksi,
vasokonstriksi, kontraksi uterus, dan penyempitan sfingter di saluran
gastrointestinal dan genitourinari. Stimulasi reseptor α1 juga menghambat sekresi
insulin dan lipolisis. Miokardium memiliki reseptor α1 yang memiliki efek
inotropik positif, yang mungkin berperan dalam aritmia yang diinduksi oleh
katekolamin. Selama iskemia miokard, peningkatan kopling reseptor α1 dengan
agonis diamati. Meskipun begitu,

Reseptor α2

Berbeda dengan reseptor α1, reseptor α2 terletak terutama di terminal saraf

presinaptik. Aktivasi adrenoseptor ini menghambat aktivitas adenylyl cyclase. Ini
mengurangi masuknya ion kalsium ke terminal neuronal, yang membatasi
eksositosis vesikula penyimpanan yang mengandung norepinefrin. Jadi, reseptor-
α2 membuat loop umpan balik negatif yang menghambat pelepasan norepinefrin
lebih lanjut dari neuron. Selain itu, otot polos vaskular mengandung reseptor α2
postsynaptic yang menghasilkan vasokonstriksi. Lebih penting lagi, stimulasi
reseptor α2 postsynaptic di sistem saraf pusat menyebabkan sedasi dan
mengurangi aliran simpatis, yang menyebabkan vasodilatasi perifer dan
menurunkan tekanan darah.

β1-Reseptor

Reseptor β-adrenergik diklasifikasikan menjadi reseptor β1, β2, dan β3.

Norepinefrin dan epinefrin adalah ekuipoten pada reseptor β1, tetapi epinefrin
secara signifikan lebih kuat daripada norepinefrin pada reseptor β2. Reseptor β1
yang paling penting terletak di membran postsinaptik di jantung. Stimulasi
reseptor ini mengaktifkan adenylyl cyclase, yang mengubah adenosine
triphosphate menjadi cyclic adenosine monophosphate dan memulai kaskade
fosforilasi kinase. Inisiasi kaskade memiliki efek kronotropik positif (peningkatan
denyut jantung), dromotropik (peningkatan konduksi), dan inotropik (peningkatan
kontraktilitas).

β2-Reseptor

Reseptor β2 terutama adalah adrenoseptor postsynaptic yang terletak di otot polos

dan sel kelenjar, tetapi juga terletak di miosit ventrikel. Kontribusi relatif mereka
terhadap respon katekolamin intravena meningkat pada pasien dengan gagal
jantung kronis. Mereka berbagi mekanisme kerja yang sama dengan reseptor β1-:
aktivasi adenylyl cyclase. Terlepas dari kesamaan ini, stimulasi β2 melemaskan
otot polos, mengakibatkan bronkodilatasi, vasodilatasi, dan relaksasi uterus
(tokolisis), kandung kemih, dan usus. Glikogenolisis, lipolisis, glukoneogenesis,
dan pelepasan insulin dirangsang oleh aktivasi reseptor β2. β2-Agonis juga
mengaktifkan pompa natrium-kalium.

β3-Reseptor

Reseptor β3 ditemukan di kantong empedu dan jaringan adiposa otak. Peran

mereka dalam fisiologi kandung empedu tidak diketahui, tetapi mereka dianggap
berperan dalam lipolisis, termogenesis dalam lemak coklat, dan relaksasi kandung
kemih.

Reseptor Dopaminergik

Reseptor dopamin (DA) adalah sekelompok reseptor adrenergik yang diaktivasi

oleh dopamin; reseptor ini diklasifikasikan sebagai reseptor D1 dan D2. Aktivasi
reseptor D1 memediasi vasodilatasi di ginjal, usus, dan jantung. Reseptor D2
diyakini berperan dalam aksi antiemetik droperidol.

Agonis Adrenergik

Agonis adrenergik berinteraksi dengan spesifisitas yang bervariasi (selektivitas)

pada α- dan β- adrenoseptor (Tabel 1 dan 2).

Tabel 1 Selektivitas reseptor agonis adrenergik 1

Tabel 2 Pengaruh agonis adrenergik pada sistem organ 1

Aktivitas yang tumpang tindih mempersulit prediksi efek klinis. Misalnya,

epinefrin merangsang α1-, α2-, β1-, dan β2-adrenoseptor. Efek bersihnyapada
tekanan darah arteri tergantung pada keseimbangan yang bergantung pada dosis
antara α1-vasokonstriksi, α2- dan β2-vasodilatasi, dan pengaruh β1-inotropik
(dan, pada tingkat yang kecil, pengaruh β2-inotropik). Agonis adrenergik dapat
dikategorikan sebagai langsung atau tidak langsung. Agonis langsung berikatan
dengan reseptor, sedangkan agonis tidak langsung meningkatkan aktivitas
neurotransmitter endogen. Mekanisme aksi tidak langsung termasuk peningkatan
pelepasan atau penurunan pengambilan kembali norepinefrin. Perbedaan antara
mekanisme kerja langsung dan tidak langsung sangat penting pada pasien yang
memiliki simpanan norepinefrin endogen yang abnormal, seperti yang mungkin
terjadi dengan penggunaan beberapa obat antihipertensi atau inhibitor monoamine
oksidase. Hipotensi intraoperatif pada pasien ini harus ditangani dengan langsung
agonis, karena respons mereka terhadap agonis tidak langsung tidak dapat
diprediksi. Ciri lain yang membedakan agonis adrenergik satu sama lain adalah
sifatnya struktur kimia. Agonis adrenergik yang memiliki struktur 3,4-
dihidroksibenzena (Gambar 5) dikenal sebagai katekolamin. Obat ini biasanya
bekerja pendek karena metabolismenya oleh monoamine oxidase dan catechol-O-
methyltransferase. Oleh karena itu, pasien yang memakai inhibitor monoamine
oxidase atau antidepresan trisiklik dapat menunjukkan respons yang berlebihan
terhadap katekolamin. Katekolamin yang terjadi secara alami adalah epinefrin,
norepinefrin, dan DA. Mengubah struktur rantai samping (R1, R2, R3) dari
Katekolamin yang terjadi secara alami telah menyebabkan pengembangan
katekolamin sintetis (misalnya, isoproterenol dan dobutamin), yang cenderung
lebih spesifik reseptor.

GAMBAR 5 Agonis adrenergik yang memiliki struktur 3,4-dihidroksibenzena

dikenal sebagai katekolamin.

Substitusi di situs R1, R2, dan R3 mempengaruhi aktivitas dan selektivitas.

Agonis adrenergik yang biasa digunakan dalam anestesiologi dibahas secara
individual di bawah ini. Perhatikan bahwa dosis yang dianjurkan untuk infus
kontinyu dinyatakan sebagai mcg / kg / menit untuk beberapa agen dan mcg /
menit untuk yang lain. Dalam kedua kasus tersebut, rekomendasi ini harus
dianggap hanya sebagai pedoman, karena tanggapan individu cukup bervariasi.

PHENYLEPHRINE

Fenilefrin adalah nonkatekolamin dengan selektif Aktivitas α1-agonis. Itu Efek

utama fenilefrin adalah vasokonstriksi perifer dengan peningkatan resistensi
vaskular sistemik dan tekanan darah arteri secara bersamaan. Bradikardia refleks
yang dimediasi oleh saraf vagus dapat menurunkan curah jantung. Fenilefrin juga
digunakan secara topikal sebagai dekongestan dan agen mydriatic. Bolus
intravena kecil 50 hingga 100 mcg (0,5 hingga 1 mcg / kg) fenilefrin dengan cepat
membalikkan penurunan tekanan darah yang disebabkan oleh perifer. vasodilatasi
(misalnya anestesi spinal). Durasi kerja pendek, berlangsung sekitar 15 menit
setelah pemberian dosis tunggal. Takifilaksis dapat terjadi dengan infus fenilefrin
damemerlukan titrasi infus ke atas. Fenilefrin harus diencerkan dari larutan 1%
(10 mg / 1-mL ampul), biasanya menjadi larutan 100 mcg / mL dan dititrasi
hingga menghasilkan efek.

α2-AGONIS

Clonidine adalah agonis α2 yang biasa digunakan untuk efek kronotropik

antihipertensi dan negatifnya. Baru-baru ini, itu dan α2-agonis lainnya semakin

banyak digunakan untuk sifat obat penenang mereka. Berbagai penelitian telah

meneliti efek anestesi oral (3–5 mcg / kg), intramuskular (2 mcg / kg), intravena

(1-3 mcg / kg), transdermal (0,1-0,3 mg dilepaskan per hari), intratekal (15 –30

mcg), dan pemberian klonidin epidural (1-2 mcg / kg). Clonidine menurunkan

kebutuhan anestesi dan analgesik (menurunkan konsentrasi alveolar minimum)

dan memberikan sedasi dan anxiolysis. Selama anestesi umum, klonidin

dilaporkan meningkatkan stabilitas peredaran darah intraoperatif dengan

mengurangi kadar katekolamin. Selama anestesi regional, termasuk blok saraf

perifer, klonidin memperpanjang durasi blok. Efek langsung pada sumsum tulang

belakang dapat dimediasi oleh reseptor α2-postsynaptic di dalamnya tanduk

punggung. Manfaat lain yang mungkin termasuk penurunan menggigil pasca

operasi, penghambatan kekakuan otot yang diinduksi opioid, atenuasi gejala

penarikan opioid, dan pengobatan nyeri pasca operasi akut dan beberapa sindrom

nyeri kronis. Efek sampingnya termasuk bradikardia, hipotensi, sedasi, depresi

pernapasan, dan mulut kering.

Dexmedetomidine memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk reseptor α2 daripada

clonidine. Dibandingkan dengan clonidine, dexmedetomidine lebih selektif untuk
reseptor α2 (rasio spesifisitas α2: α1 adalah 200: 1 untuk clonidine dan 1600: 1
untuk dexmedetomidine).

Dexmedetomidine memiliki waktu paruh yang lebih pendek (2–3 jam) daripada
clonidine (12-24 jam). Ini memiliki efek sedatif, analgesik, dan simpatolitik yang
menumpulkan banyak respon kardiovaskular yang terlihat selama periode
perioperatif. Efek sedatif dan analgesik dimediasi oleh reseptor α2-adrenergik di
otak (lokus ceruleus) dan sumsum tulang belakang. Bila digunakan intraoperatif,
dexmedetomidine mengurangi kebutuhan anestesi intravena dan volatil; bila
digunakan pasca operasi, ini mengurangi kebutuhan analgesik dan sedatif yang
bersamaan. Dexmedetomidine berguna untuk menenangkan pasien dalam
persiapan untuk intubasi fiberoptik terjaga. Ini juga merupakan agen yang berguna
untuk membius pasien pasca operasi pada pasca anestesi dan unit perawatan
intensif, karena melakukannya tanpa depresi ventilasi yang signifikan. Pemberian
yang cepat dapat meningkatkan tekanan darah, tetapi hipotensi dan bradikardia
dapat terjadi selama terapi yang sedang berlangsung. Dosis yang dianjurkan dari
dexmedetomidine terdiri dari dosis pemuatan pada 1 mcg / kg selama 10 menit
diikuti dengan infus pada 0,2 hingga 0,7 mcg / kg / jam, meskipun kami mengakui
bahwa dokter memberikan agen ini dalam banyak cara (termasuk intranasal untuk
sedasi. Pada anak-anak).

Meskipun agen-agen ini adalah agonis adrenergik, mereka juga dianggap

simpatolitik karena aliran simpatis berkurang. Penggunaan jangka panjang dari
agen-agen ini, terutama clonidine dan dexmedetomidine, menyebabkan
superensitisasi dan peningkatan regulasi reseptor; dengan penghentian salah satu
obat secara tiba-tiba, sindrom putus obat akut termasuk krisis hipertensi dapat
terjadi. Karena peningkatan afinitas dexmedetomidine untuk reseptor α2,
Dibandingkan dengan clonidine, sindrom ini dapat bermanifestasi hanya setelah
48 jam penggunaan dexmedetomidine saat obat dihentikan.

EPINEPRIN

Epinefrin adalah katekolamin endogen yang disintesis di medula adrenal.

Stimulasi langsung reseptor β1 dari miokardium oleh epinefrin meningkat tekanan
darah, curah jantung, dan kebutuhan oksigen miokard dengan meningkatkan
kontraktilitas dan denyut jantung (peningkatan laju depolarisasi fase IV spontan).
α1 Stimulasi menurunkan aliran darah splanknikus dan ginjal tapi meningkatkan
tekanan perfusi koroner dengan meningkatkan tekanan diastolik aorta. Tekanan
darah sistolik meningkat, meskipun vasodilatasi yang dimediasi β2 pada skeletal
otot dapat menurunkan tekanan diastolik. β2 Stimulasi juga melemaskan otot
polos bronkus.

Pemberian epinefrin adalah pengobatan farmakologis utama untuk anafilaksis dan

dapat digunakan untuk mengobati fibrilasi ventrikel. Komplikasi termasuk
perdarahan otak, iskemia miokard, dan aritmia ventrikel. Anestesi volatile,
terutama halotan, meningkatkan efek epinefrin terhadap aritmia.
Dalam situasi darurat (misalnya, henti jantung dan syok), epinefrin diberikan
sebagai bolus intravena 0,5 sampai 1 mg, tergantung pada tingkat keparahan
gangguan kardiovaskular. Pada reaksi anafilaksis mayor, epinefrin harus
digunakan dengan dosis 100 sampai 500 mcg (diulang, jika perlu) diikuti dengan
infus. Untuk meningkatkan kontraktilitas miokard atau detak jantung, disiapkan
infus kontinu (1 mg dalam 250 mL [4 mcg / mL]) dan dijalankan dengan
kecepatan 2 hingga 20 mcg / menit

(30-300 ng / kg / menit). Infiltrasi lokal epinefrin juga digunakan untuk

mengurangi perdarahan dari tempat operasi. Beberapa larutan anestesi lokal yang
mengandung epinefrin pada konsentrasi 1: 200.000 (5 mcg / mL) atau 1: 400.000
(2,5 mcg / mL) ditandai dengan absorpsi sistemik yang lebih sedikit dan durasi
kerja yang lebih lama. Epinefrin tersedia dalam botol dengan konsentrasi 1: 1000
(1 mg / mL) dan jarum suntik yang telah diisi sebelumnya dengan konsentrasi 1:
10.000 (0,1 mg / mL [100 mcg / mL]). Konsentrasi 1: 100.000 (10 mcg / mL)
tersedia untuk penggunaan pediatrik.

EPHEDRIN

Efek kardiovaskular efedrin, simpatomimetik nonkatekolamin, serupa dengan

epinefrin: peningkatan tekanan darah, detak jantung, kontraktilitas, dan curah
jantung. Demikian juga, efedrin juga merupakan bronkodilator. Namun demikian,
terdapat perbedaan penting: Efedrin memiliki durasi kerja yang lebih lama, jauh
lebih kecil potensinya, memiliki aksi tidak langsung dan langsung, dan
menstimulasi sistem saraf pusat (meningkatkan konsentrasi alveolar minimum).
Sifat agonis tidak langsung dari efedrin mungkin karena pelepasan norepinefrin
postsynaptic perifer atau penghambatan reuptake norepinefrin.

Efedrin biasanya digunakan sebagai vasopressor selama anestesi. Dengan

demikian, pemberiannya harus dipandang sebagai tindakan sementara sementara
penyebab hipotensi ditentukan dan diperbaiki. Tidak seperti agonis α1 kerja
langsung, efedrin pada domba percobaan tidak menurunkan aliran darah uterus;
dengan demikian, selama bertahun-tahun itu adalah vasopressor pilihan dalam
anestesi kebidanan. Saat ini fenilefrin banyak digunakan pada pasien kebidanan
yang menjalani anestesi neuroaksial karena onsetnya lebih cepat, durasi kerjanya
lebih pendek, titrasi lebih mudah, dan kurangnya efek samping pada pH janin
relatif terhadap efedrin. Pada orang dewasa, efedrin diberikan sebagai bolus 2,5
hingga 10 mg; pada anak-anak, diberikan sebagai bolus 0,1 mg / kg. Dosis
selanjutnya ditingkatkan untuk mengimbangi perkembangan takifilaksis, yang
mungkin karena menipisnya simpanan norepinefrin. Efedrin tersedia dalam ampul
1 mL yang mengandung 25 atau 50 mg agen.

NOREPINEPRIN

Stimulasi α1 langsung dengan aktivitas β2 terbatas (pada dosis yang digunakan

secara klinis) menginduksi vasokonstriksi pembuluh arteri dan vena yang intens.
Peningkatan kontraktilitas miokard dari efek β1, bersama dengan vasokonstriksi
perifer, berkontribusi pada peningkatan tekanan darah arteri. Baik sistolik dan
diastolic tekanan biasanya meningkat, tetapi peningkatan afterload dan refleks
bradikardia dapat mencegah peningkatan curah jantung. Penurunan aliran darah
ginjal dan splanknikus serta peningkatan kebutuhan oksigen miokard merupakan
perhatian, namun norepinefrin adalah agen pilihan dalam pengelolaan syok
refrakter (terutama septik). Ekstravasasi norepinefrin di tempat pemberian
intravena dapat menyebabkan nekrosis jaringan. Norepinefrin diberikan biasanya
sebagai infus kontinyu karena waktu paruhnya yang pendek dengan kecepatan 2
sampai 20 mcg / menit (30-300 ng / kg / menit). Ampul mengandung 4 mg
norepinefrin dalam 4 mL larutan.

DOPAMIN

Efek klinis DA, adrenergik dan dopaminergik nonselektif langsung dan tidak
langsung endogen agonis, sangat bervariasi dengan dosis. Pada dosis rendah (0,5–
3 mcg / kg / menit), DA terutama mengaktifkan reseptor dopaminergik
(khususnya, reseptor DA1); stimulasi reseptor ini menyebabkan vasodilatasi
ginjal, pembuluh darah dan mempromosikan diuresis dan natriuresis. Meskipun
tindakan ini meningkatkan aliran darah ginjal, penggunaan "dosis ginjal" ini tidak
memberikan efek menguntungkan pada fungsi ginjal. Ketika digunakan dalam
dosis sedang (3–10 mcg / kg / menit), β1 stimulasi meningkatkan kontraktilitas
miokard, denyut jantung, tekanan darah sistolik, dan curah jantung. Permintaan
oksigen miokard biasanya meningkat lebih dari suplai. Efek α1 menjadi menonjol
pada dosis yang lebih tinggi (10-20 mcg / kg / menit), menyebabkan peningkatan
resistensi vaskular perifer dan penurunan aliran darah ginjal. Kurva dosis-respons
yang tepat untuk dopamin dan beberapa tindakan ini jauh lebih tidak terduga
daripada yang disarankan paragraf sebelumnya! Efek tidak langsung dari DA
disebabkan oleh pelepasan norepinefrin dari ganglion saraf simpatis presinaptik.
DA sebelumnya merupakan pengobatan lini pertama untuk syok untuk
meningkatkan curah jantung, mendukung tekanan darah, dan mempertahankan
fungsi ginjal. Efek chronotropic dan proarrhythmic dari DA membatasi
kegunaannya pada beberapa pasien, dan telah digantikan oleh norepinefrin untuk
banyak situasi pada penyakit kritis. DA diberikan sebagai infus kontinyu dengan
kecepatan 1 sampai 20 mcg / kg / menit. Paling sering diberikan dalam 5 sampai
10 mL botol berisi 200 atau 400 mg DA.

ISOPROTERENOL

Isoproterenol menarik karena merupakan β-agonis murni. Efek β1 meningkatkan

denyut jantung, kontraktilitas, dan curah jantung. Tekanan darah sistolik bisa
meningkat atau tetap tidak berubah, tetapi stimulasi β2 menurunkan resistensi
vaskular perifer dan tekanan darah diastolik. Permintaan oksigen miokard
meningkat sementara suplai oksigen turun, membuat isoproterenol atau β-agonis
murni menjadi pilihan inotropik yang buruk pada kebanyakan situasi.

DOBUTAMIN
Dobutamin adalah campuran rasemat dari dua isomer dengan afinitas untuk
reseptor β1- dan β2, dengan selektivitas yang relatif lebih tinggi untuk reseptor
β1. Ini yang utama efek kardiovaskular adalah peningkatan curah jantung sebagai
akibat dari peningkatan kontraktilitas miokard. Penurunan resistensi vaskular
perifer yang disebabkan oleh β2 aktivasi biasanya mencegah banyak peningkatan
tekanan darah arteri. Tekanan pengisian ventrikel kiri menurun, sedangkan aliran
darah koroner meningkat. Dobutamine meningkatkan konsumsi oksigen miokard
dan sebaiknya tidak digunakan secara rutin tanpa indikasi khusus untuk
memfasilitasi pemisahan dari bypass kardiopulmoner. Ini sering digunakan dalam
uji stres farmakologis. Dobutamin diberikan sebagai infus dengan kecepatan 2
sampai 20 mcg / kg / menit. Ini tersedia dalam botol 20 mL berisi 250 mg.

FENOLDOPAM

Fenoldopam adalah agonis reseptor D1 selektif yang memiliki banyak manfaat

DA tetapi dengan sedikit atau tanpa aktivitas α- atau β-adrenoseptor atau agonis
reseptor D2. Fenoldopam telah terbukti memberikan efek hipotensi yang ditandai
dengan penurunan resistensi pembuluh darah perifer, bersamaan dengan
peningkatan aliran darah ginjal, diuresis, dan natriuresis. Ini diindikasikan untuk
pasien yang menjalani operasi jantung dan perbaikan aneurisma aorta dengan
potensi risiko gangguan ginjal perioperatif. Fenoldopam memberikan efek
antihipertensi, tetapi membantu menjaga aliran darah ginjal. Ini juga diindikasikan
untuk pasien yang menderita hipertensi berat, terutama mereka yang mengalami
gangguan ginjal. Seiring dengan penggunaan yang direkomendasikan dalam
keadaan darurat hipertensi, fenoldopam juga diindikasikan dalam pencegahan
nefropati yang diinduksi media kontras. Fenoldopam memiliki onset kerja yang
cukup cepat dan mudah dititrasi karena waktu paruh eliminasi yang singkat.

Fenoldopam disuplai dalam ampul 1-, 2-, dan 5-mL, 10 mg / mL. Ini dimulai
sebagai infus kontinyu 0,1 mcg / kg / menit, ditingkatkan dengan peningkatan 0,1
mcg / kg / menit dengan interval 15 hingga 20 menit sampai tekanan darah target
tercapai. Dosis yang lebih rendah telah dikaitkan dengan takikardia refleks yang
lebih sedikit.

Antagonis Adrenergik

Antagonis adrenergik berikatan tetapi tidak mengaktifkan adrenoseptor. Mereka

bertindak dengan mencegah aktivitas agonis adrenergik. Seperti agonis, antagonis
berbeda dalam spektrum interaksi reseptornya.

α-BLOCKERS: PHENTOLAMINE

Phentolamine menghasilkan blokade kompetitif (reversibel) dari reseptor α1- dan

α2-. α1 Antagonisme dan relaksasi otot polos langsung bertanggung jawab untuk
vasodilatasi perifer dan penurunan tekanan darah arteri. Penurunan tekanan darah
memicu refleks takikardia. Takikardia ini ditambah dengan antagonisme reseptor
α2 presinaptik di jantung karena blokade α2 mendorong pelepasan norepinefrin
dengan menghilangkan umpan balik negatif. Efek kardiovaskular ini biasanya
terlihat dalam 2 menit dan berlangsung hingga 15 menit. Seperti dengan semua
antagonis adrenergik, tingkat respon terhadap blokade reseptor tergantung pada
derajat tonus simpatis yang ada. Refleks takikardia dan hipotensi postural
membatasi kegunaan phentolamine untuk pengobatan hipertensi yang disebabkan
oleh stimulasi α yang berlebihan (misalnya, pheochromocytoma, penghentian
klonidin). Prazosin dan fenoksibenzamin adalah contoh antagonis α lainnya.
Phentolamine diberikan secara intravena sebagai bolus intermiten (1-5 mg pada
orang dewasa) atau sebagai infus kontinyu. Untuk mencegah atau meminimalkan
nekrosis jaringan setelah ekstravasasi cairan intravena yang mengandung agonis-α
(misalnya, norepinefrin), 5 sampai 10 mg phentolamine dalam 10 mL larutan
saline normal dapat diinfiltrasi secara lokal. Phentolamine telah digunakan dalam
kombinasi dengan norepinefrin untuk dukungan inotropik dalam operasi jantung,
untuk memblokir hipertensi yang berlebihan selama reseksi pheochromocytoma,
dan untuk memfasilitasi pendinginan sebelum henti peredaran darah pada anak-
anak yang menjalani perbaikan lesi jantung bawaan.

ANTAGONIS CAMPURAN: LABETALOL

Labetalol memblokir reseptor α1-, β1-, dan β2. Rasio blokade α dengan blokade β
diperkirakan sekitar 1:7 setelah intravena administrasi. Blokade campuran ini
mengurangi resistensi pembuluh darah perifer dan tekanan darah arteri. Denyut
jantung dan curah jantung biasanya sedikit tertekanatau tidak berubah. Dengan
demikian, labetalol menurunkan tekanan darah tanpa refleks takikardia karena
kombinasi efek α dan β yang bermanfaat bagi penderita penyakit arteri koroner.
Efek puncak biasanya terjadi dalam 5 menit setelah dosis intravena. Gagal
ventrikel kiri, hipertensi paradoksikal, dan bronkospasme telah dilaporkan. Dosis
awal labetalol yang dianjurkan adalah 2,5 sampai 10 mg secara intravena selama 2
menit. Setelah dosis awal, dan tergantung pada respon, 5 sampai 20 mg dapat
diberikan pada interval 10 menit sampai respon tekanan darah yang diinginkan
diperoleh.

β-BLOCKERS

Penghambat reseptor β memiliki derajat selektivitas yang bervariasi untuk

reseptor β1. Mereka yang lebih selektif β1 memiliki pengaruh yang lebih kecil
pada reseptor β2 bronkopulmonal dan vaskular (Tabel 3). Secara teoritis, penyekat
β1 selektif akan memiliki lebih sedikit efek penghambatan pada reseptor β2 dan,
oleh karena itu, mungkin lebih disukai pada pasien dengan penyakit paru
obstruktif kronik atau penyakit vaskular perifer. Pasien dengan penyakit
pembuluh darah perifer berpotensi mengalami penurunan aliran darah jika
reseptor β2, yang melebarkan arteriol, diblokir. Agen penghambat reseptor β juga
mengurangi tekanan intraokular pada pasien dengan glaukoma.
 TABEL 3 Farmakologi β-blocker.

β-Blocker juga diklasifikasikan berdasarkan jumlah aktivitas simpatomimetik

intrinsik (ISA) yang dimilikinya. Banyak dari β-blocker memiliki beberapa
aktivitas agonis; meskipun mereka tidak akan menghasilkan efek yang mirip
dengan agonis penuh (seperti epinefrin). β-Blocker selanjutnya dapat
diklasifikasikan sebagai yang dieliminasi oleh metabolisme hati (seperti
metoprolol), yang diekskresikan oleh ginjal tidak berubah (seperti atenolol), atau
yang terhidrolisis dalam darah (seperti esmolol).

ESMOLOL

Esmolol adalah antagonis β1 selektif yang bekerja ultrashort yang mengurangi

denyut jantung dan, pada tingkat yang lebih rendah, tekanan darah. Ini digunakan
untuk mencegah atau meminimalkan takikardia dan hipertensi sebagai respons
terhadap rangsangan perioperatif, seperti intubasi, rangsangan bedah, dan
kemunculan. Misalnya, esmolol (0,5–1 mg / kg) mengurangi peningkatan tekanan
darah dan detak jantung yang biasanya menyertai terapi elektrokonvulsif, tanpa
mempengaruhi durasi kejang secara signifikan. Esmolol berguna untuk
mengontrol laju ventrikel pasien dengan atrial fibrillation atau flutter. Meskipun
esmolol dianggap sebagai kardioselektif, pada dosis yang lebih tinggi, esmolol
menghambat reseptor β2 di otot polos bronkial dan vaskular. Durasi kerja esmolol
yang singkat disebabkan oleh redistribusi yang cepat (waktu paruh distribusi
adalah 2 menit) dan hidrolisis oleh esterase sel darah merah (waktu paruh
eliminasi adalah 9 menit). Efek samping dapat dibalik dalam beberapa menit
dengan menghentikan infusnya. Seperti semua antagonis β1, esmolol harus
dihindari pada pasien dengan bradikardia sinus, blok jantung lebih besar dari
derajat pertama, syok kardiogenik, atau gagal jantung fraksi ejeksi rendah tanpa
kompensasi. Esmolol diberikan sebagai bolus (0,2-0,5 mg / kg) untuk terapi
jangka pendek, seperti mengurangi respons kardiovaskular terhadap laringoskopi
dan intubasi. Pengobatan jangka panjang biasanya dimulai dengan dosis muatan
0,5 mg / kg yang diberikan selama 1 menit, diikuti dengan infus terus menerus 50
mcg / kg / menit untuk mempertahankan efek terapeutik. Jika ini gagal
menghasilkan respons yang memadai dalam 5 menit, dosis pemuatan dapat
diulang dan infus ditingkatkan dengan peningkatan 50 mcg / kg / menit setiap 5
menit hingga maksimum 200 mcg / kg / menit. Esmolol diberikan sebagai botol
multidosis untuk pemberian bolus yang berisi 10 mL obat (10 mg / mL). Ampul
untuk infus kontinyu (2,5 g dalam 10 mL) juga tersedia tetapi harus diencerkan
sebelum pemberian dengan konsentrasi 10 mg / mL.

METOPROLOL

Metoprolol adalah antagonis β1 selektif tanpa aktivitas simpatomimetik intrinsik.

Ini tersedia untuk penggunaan oral dan intravena. Dapat diberikan secara
intravena dengan peningkatan 1 sampai 5 mg setiap 2 sampai 5 menit, dititrasi ke
tekanan darah dan detak jantung.

PROPRANOLOL

Propranolol secara tidak selektif memblokir reseptor β1- dan β2. Tekanan darah
arteri diturunkan dengan beberapa mekanisme, termasuk penurunan kontraktilitas
miokard, penurunan denyut jantung, dan penurunan pelepasan renin. Curah
jantung dan kebutuhan oksigen miokard berkurang. Propranolol memperlambat
konduksi atrioventrikular dan memperlambat respon ventrikel terhadap takikardia
supraventrikular. Efek samping propranolol termasuk bronkospasme
(antagonisme β2), gagal jantung kongestif akut, bradikardia, dan blok jantung
atrioventrikular (antagonisme β1). Pemberian propranolol dan verapamil secara
bersamaan (penghambat saluran kalsium) dapat secara sinergis menekan denyut
jantung, kontraktilitas, dan konduksi simpul atrioventrikular. Waktu paruh
eliminasi propranolol 100 menit cukup lama dibandingkan dengan esmolol.
Umumnya, propranolol dititrasi untuk menghasilkan efek 0,5 mg setiap 3 sampai
5 menit. Dosis total jarang melebihi 0,15 mg / kg. Propranolol tersedia dalam
ampul 1 mL yang mengandung 1 mg.

NEBIVOLOL

Nebivolol adalah pemblokir β generasi baru dengan afinitas tinggi untuk reseptor
β1. Obat ini unik dalam kemampuannya menyebabkan vasodilatasi langsung
melalui efek stimulasi pada sintase oksida nitrat endotel.

CARVEDILOL

Carvedilol adalah campuran β- dan α-blocker yang digunakan dalam penanganan

gagal jantung kronis akibat kardiomiopati, disfungsi ventrikel kiri setelah infark
miokard akut, dan hipertensi. Dosis carvedilol bersifat individual dan secara
bertahap ditingkatkan hingga 25 mg dua kali sehari, sesuai kebutuhan dan
toleransi. Bisoprolol dan metoprolol lepas lambat juga digunakan dalam terapi
jangka panjang untuk mengurangi kematian pada pasien dengan gagal jantung
fraksi ejeksi berkurang.

TERAPI PERIOPERATIF β-BLOCKER

Manajemen β-blocker perioperatif telah menjadi indikator kinerja anestesi utama

dan dipantau secara ketat oleh berbagai lembaga "manajemen kualitas". Meskipun
studi mengenai administrasi perioperatif dari β-blocker telah menghasilkan hasil
yang bertentangan mengenai manfaat versus bahaya, pemeliharaan β-blocker pada
pasien yang sudah dirawat dengan mereka adalah penting, kecuali
dikontraindikasikan oleh masalah klinis lainnya. Percobaan kecil awal tidak
menunjukkan hasil yang merugikan dari inisiasi terapi β-blocker perioperatif.
Studi selanjutnya menunjukkan tidak ada manfaat atau bahaya yang sebenarnya
(misalnya, stroke) ketika blokade β dimulai perioperatif. Akibatnya, pedoman
terus direvisi seiring dengan evaluasi bukti baru. pedoman American College of
Cardiology / American Heart Association (ACC / AHA) 2014 merekomendasikan
kelanjutan terapi β-blocker selama periode perioperatif pada pasien yang
menerimanya secara kronis (manfaat kelas I >>> risiko). Terapi β-Blocker pasca
operasi harus dipandu oleh keadaan klinis (manfaat kelas IIa >> risiko). Terlepas
dari kapan terapi β-blocker dimulai, terapi mungkin perlu dihentikan untuk
sementara waktu (misalnya, perdarahan, hipotensi, bradikardia). Pedoman ACC /
AHA menyarankan bahwa mungkin masuk akal untuk memulai penyekat β
perioperatif pada pasien dengan risiko menengah atau tinggi untuk iskemia
miokard (manfaat kelas IIb ≥ risiko). Kondisi lain seperti risiko stroke atau gagal
jantung tanpa kompensasi harus dipertimbangkan dalam menentukan apakah
blokade β harus dimulai sebelum operasi. Selain itu,Bab 21), mungkin masuk akal
untuk memulai terapi β-blocker sebelum operasi (kelas IIb). Karena kekurangan
faktor-faktor risiko ini, tidak jelas apakah terapi β-blocker pra operasi efektif atau
aman. Jika diputuskan untuk memulai terapi penyekat β, pedoman ACC / AHA
menyarankan bahwa cukup masuk akal untuk memulai terapi sebelum prosedur
pembedahan untuk menilai keamanan dan tolerabilitas pengobatan (kelas IIb).
Terakhir, penyekat β tidak boleh dimulai pada pasien naif penyekat β pada hari
pembedahan (kelas III: bahaya). Penghentian mendadak terapi β-blocker selama
24 sampai 48 jam dapat memicu sindrom penarikan yang ditandai dengan
hipertensi rebound, takikardia, dan angina pektoris. Efek ini tampaknya
disebabkan oleh peningkatan jumlah reseptor β-adrenergik (regulasi naik).
Feokromositoma

Seorang pria 45 tahun dengan riwayat serangan paroksismal seperti sakit kepala,

hipertensi, berkeringat, dan palpitasi dijadwalkan untuk reseksi

pheochromocytoma perut.

Apa itu pheochromocytoma?

Feokromositoma adalah tumor vaskular jaringan chromaffin (paling sering

medula adrenal) yang memproduksi dan mengeluarkan norepinefrin dan epinefrin.
Diagnosis dan penatalaksanaan pheochromocytoma didasarkan pada efek dari
level sirkulasi tinggi yang abnormal dari agonis adrenergik endogen ini.

Bagaimana diagnosis pheochromocytoma dibuat di laboratorium?

Ekskresi asam vanillylmandelic melalui urin (produk akhir metabolisme

katekolamin), norepinefrin, dan epinefrin sering meningkat tajam. Peningkatan
kadar katekolamin dan metanefrin urin (Gambar 14–3) memberikan diagnosis
yang sangat akurat. Kadar metanefrin bebas plasma yang difraksionasi mungkin
lebih unggul daripada pemeriksaan urin dalam membuat diagnosis. Lokasi tumor
dapat ditentukan dengan pencitraan resonansi magnetik atau pemindaian
tomografi terkomputasi dengan atau tanpa kontras.

Patofisiologi apa yang berhubungan dengan peningkatan kronis norepinefrin dan

epinefrin?

α1 Stimulasi meningkatkan resistensi pembuluh darah perifer dan tekanan darah

arteri. Hipertensi dapat menyebabkan penurunan volume intravaskular
(meningkatkan hematokrit), gagal ginjal, dan perdarahan otak. Peningkatan
resistensi pembuluh darah perifer juga meningkatkan kerja miokard, yang menjadi
predisposisi pasien terhadap iskemia miokard, hipertrofi ventrikel, dan gagal
jantung kongestif. Paparan epinefrin dan norepinefrin dalam waktu lama dapat
menyebabkan kardiomiopati yang diinduksi oleh katekolamin. Hasil
hiperglikemia dari penurunan sekresi insulin dalam menghadapi peningkatan
glikogenolisis dan glukoneogenesis. β1 Stimulasi meningkat otomatisasi dan
ektopi ventrikel.

Antagonis adrenergik manakah yang mungkin membantu dalam mengendalikan

efek hipersekresi norepinefrin dan epinefrin?

Fenoksibenzamin, antagonis α1, secara efektif membalikkan vasokonstriksi,

mengakibatkan penurunan tekanan darah arteri dan peningkatan volume
intravaskular (penurunan hematokrit). Intoleransi glukosa sering kali diperbaiki.
Phenoxybenzamine dapat diberikan secara oral dan bekerja lebih lama daripada
phentolamine, antagonis α1 lainnya. Untuk alasan ini, fenoksibenzamin sering
diberikan sebelum operasi untuk mengontrol gejala. Phentolamine intravena telah
digunakan secara intraoperatif untuk mengontrol episode hipertensi.
Dibandingkan dengan beberapa agen hipotensi lainnya, bagaimanapun,
phentolamine memiliki onset yang lambat dan durasi kerja yang lama;
selanjutnya, agen tersebut tidak lagi tersedia secara luas. Vasodilator lain dapat
digunakan dalam keadaan ini. Blokade β1 direkomendasikan setelah inisiasi
blokade α untuk pasien dengan takikardia atau aritmia ventrikel.

Mengapa reseptor α1 diblokir dengan fenoksibenzamin sebelum pemberian

antagonis β?

Jika reseptor β diblokir terlebih dahulu, norepinefrin dan epinefrin akan

menghasilkan stimulasi α yang tidak dilawan. Vasodilatasi yang dimediasi β2
tidak akan mampu mengimbangi vasokonstriksi α1, dan resistensi vaskular perifer
akan meningkat. Ini mungkin menjelaskan hipertensi paradoks yang telah
dilaporkan pada beberapa pasien dengan feokromositoma yang hanya diobati
dengan labetalol. Akhirnya, miokardium mungkin tidak dapat menangani beban
kerjanya yang sudah meningkat tanpa efek inotropik dari stimulasi β1.

Agen anestesi apa yang harus dihindari secara khusus?

Ketamin adalah simpatomimetik dan mungkin memperburuk efek agonis

adrenergik. Halotan membuat peka miokardium terhadap efek aritmogenik
epinefrin. Obat vagolitik (misalnya antikolinergik dan pancuronium) dapat
menyebabkan takikardia. Karena histamin memicu sekresi katekolamin oleh
tumor, obat yang terkait dengan pelepasan histamin (misalnya atrakurium)
sebaiknya dihindari. Vecuronium dan rocuronium mungkin merupakan agen
pilihan penghambat neuromuskuler.

Akankah teknik epidural atau spinal secara efektif memblokir hiperaktivitas

simpatis? Blok regional mayor — seperti anestesi epidural atau spinal — dapat

memblokir saraf sensorik (aferen) dan keluarnya cairan simpatis (eferen) di area

bidang bedah. Namun, katekolamin yang dilepaskan dari pheochromocytoma

selama manipulasi pembedahan akan tetap dapat mengikat dan mengaktifkan

reseptor adrenergik di seluruh tubuh.

PEDOMAN

Fleisher LA, Fleischmann KE, Auerbach AD, dkk. Panduan ACC / AHA 2014
tentang evaluasi kardiovaskular perioperatif dan manajemen pasien yang
menjalani operasi nonkardiak: Ringkasan eksekutif: Laporan dari American
College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice
Guidelines. Sirkulasi. 2014; 130: 2215.

BACAAN YANG DISARANKAN

Brunton L, Knollman B, Hilal-Dandan R, eds. Goodman dan Gilman The

Farmacological Basis of Therapeutics. Edisi ke-13. New York, NY: McGraw-
Hill Education; 2018.

Gu YW, Poste J, Kunal M, Schwarcz M, Weiss I. Manifestasi kardiovaskular

pheochromocytoma. Cardiol Rev.2017; 25: 215.

Katzung BG, Trevor AJ, eds. Farmakologi Dasar dan Klinis, edisi ke-13. New
York, NY: McGraw-Hill Education; 2015.

Lother A, Hein L. Farmakologi gagal jantung: Dari ilmu dasar hingga terapi baru.
Ada Pharmacol. 2016; 166: 136.

Nguyen V, Tiemann D, Park E, Salehi A. Alpha-2 agonis. Clin anestesiol. 2017;

35: 233.