NAMA : CINDY CLAUDIA

NIM : 221048201039
MATA KULIAH : Kimia Medisinal – S1 (Progsus)
TUGAS : P.11&12
DOSEN : Fatridha Yansen, M.Si

1. Jelaskan mengenai aktivitas senyawa penghambat system syaraf kolinergik dalam

pengobatan syndrome Alzheimer

Penjelasan:

Alzheimer’s disease (AD) adalah jenis demensia yang ditandai dengan penurunan fungsi
kognitif progresif mencakup semua fungsi intelektual dan berpotensi mengakibatkan
ketergantungan penuh untuk memenuhi kebutuhan dasar sehari-hari. Penghambat kolinergik
(parasimpatolitik) yang mempunyai efek penghambatan aktivitas susunan saraf parasimpatik. Secara
fisiologi, Aβ sebagaimana kelompok protein neuromodulator lainnya penting untuk menjamin fungsi
otak dalam mentransfer informasi antar neuron di sinaptik, misalnya dalam hal proses belajar dan
memori. Hal ini terbukti dari data penelitian yang menunjukan bahwa sekresi Aβ mengakibatkan
peningkatan aktivitas sinapsis. Jika produksi Aβ dihambat atau ditiadakan, misalnya akibat
pemberian obat anti-Aβ, maka komunikasi neuron akan terganggu. Pada orang sehat kadar sekresi
ini diatur melalui proses umpan balik. Salah satu kemungkinan masalah pada penderita penyakit
Alzheimer adalah terganggunya mekanisme reaksi umpan balik sehingga produksi Aβ berjalan tanpa
adanya inhibisi yang menimbulkan penumpukan plak Aβ. Penumpukan plak protein Aβ ini dapat
diakibatkan oleh gangguan pelepasan Aβ ke sirkulasi darah sebagai dampak malfungsi dari sawar
darah otak/blood-brain barrier (BBB). Penumpukan Aβ di otak dapat memicu kerusakan neuron lain
karena bersifat toksik. Selain gangguan pelepasan Aβ, akumulasi juga dapat diakibatkan oleh
pembentukan yang berlebihan akibat gangguan mutasi genetik dari peptida amyloid yang berasal
dari amyloid precursor protein (APP). Peningkatan produksi Aβ merupakan faktor stimulus terhadap
proses inflamasi pada AD. Plak amyloid ini juga dapat merusak neuron kolinergik di basal forebrain
nucleus basalis of Meynert (NBM) sebagai penghasil neurotransmiter acetylcholine sehingga
mengakibatkan gangguan memori. Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa permasalahan utama
pada AD terjadi dari pembentukan amyloid yang berlebihan atau terganggunya proses removal.

2. Jelaskan dengan detail mengenai sintesis dan metabolisme asetilkolin disertai dengan

Gambar

Penjelasan:

ACh disintesis dalam sitoplasma dari Acetyl-CoA dan Choline melalui proses katalisis oleh
enzim choline acetyltransferase (ChAT). Acetyl-CoA disintesis di mitokondria yang terdapat dalam
jumlah banyak pada ujung-ujung saraf (nerve ending). Choline ditranspor dari cairan ekstraseluler ke
neuron terminal oleh Na-dependent carrier membrane. Carier ini dapat diblok oleh kelompok obat
yang bernama hemicholinium. Setelah disintesis, ACh ditranspor dari sitoplasma ke vesikel-vesikel
oleh antiporter yang memindahkan proton (carrier B). Transporter ini dapat diblok oleh vesamicol.
ACh diproduksi dalam jumlah banyak, dalam satu vesikel dapat mencapai 1000-50000 molekul.
Pelepasan transmitter tergantung pada kadar Ca2+ ekstraseluler dan terjadi pada saat potensial aksi
mencapai terminal dan merangsang influks sejumlah ion Ca2+. Meningkatnya kadar Ca2+ mengubah
stabilisasi vesikel melalui interaksi protein khusus (vesicle associated membrane protein, VAMPs)
seperti synaptotagmin dan synaptobrevin dengan protein-protein dari terminal membrane
(synaptosome associated protein, SNAPs) seperti SNAP-2S dan syntaxin. Kemudian vesikel berfusi
dengan membrane dan menimbulkan ekspulsi eksositosis sejumlah ACh ke celah sinaps. Proses
pelepasan vesikel ACh diblok oleh toxin botullinum melalui proses enzimatik dengan memindahkan
dua asam amino dari satu atau lebih protein yang berfusi.

Asetilkolin disintesis dari penggabungan kolin dan asetil-KoA dengan dikatalis oleh enzim
kolin asetiltransferase. Neuron yang mensintesis dan melepaskan ACh merupakan neuron yang
kolinergik. Ketika potensial aksi mencapai terminal prasinaps, maka akan mengijinkan ion Ca masuk
melalui “voltage-gated calcium channel”. Masuknya ion Ca akan menyebabkan eksositosis vesikel
prasinaps yang mengandung Ach dan melepaskan Ach ke daerah celah sinaps. Setelah dilepaskan,
Ach harus segera dihidrolisis oleh enzim asetilkolinesterase.
3. Buatlah mind-mapping dari obat-obatan golongan adrenergik

Jawab:

Adrenergik Agonist

Obat adrenergik, yang juga dikenal sebagai amin simpatomimetik, mempunyai struktur
dasar p-feniletilamin, yang terdiri dari inti aromatis berupa cincin benzen dan baglan alifatis berupa
etilamin. Substitusi dapat dilakukan pada cincin benzen maupun pada atom C-α, atom C-β, dan
gugus amino dari etilamin. Amin simpatomimetik dengan substitusi gugus OH pada posisi 3 dan 4
dari cincin benzen disebut katekolamin (o-dihidroksibenzen disebut katekol), seperti Epi, NE dan lso.
Gugus OH pada posisi 3 dan 5 bersama Gugus OH pada C-β dan substitusi yang besar pada gugus
amino memberikan se lektivitas reseptor β2 (efek perifer melalui kerja langsung).
1. Norepinephrine (Sediaan Infus)
Dikenal sebagai levarterenol, l-arterenol atau l-noradrenalin, dan merupakan
neurotransmitor yang dilepas oleh serat pasca ganglion adrenergik. katekolamin dengan
gugus OH pada C-β (misalnya NE) sukar sekali masuk SSP sehingga efek sentralnya
minimal. Obat ini bekerja secara langsung , non selektif, dan menimbulkan efek perifer
yang maksimal.
NE bekerja terutama pada reseptor α, tetapi efeknya masih sedikit lebih lemah bila
dibandingkan dengan Epi. NE mempunyai efek β₁ pada jantung yang sebanding dengan
Epi, tetapi efek β nya jauh lebih lemah daripada Epi. NE dalam dosis kecil tidak
menimbulkan vasodilatasi maupun penurunan tekanan darah, karena NE boleh
dikatakan tidak mempunyai efek terhadap reseptor β2 pada pembuluh darah otot
rangka. Efek metabolik NE mirip Epi tetapi hanya timbul pada dosis yang lebih besar.
Efek samping yang paling umum berupa rasa kuatir, sukar bernapas, denyut Jantung
yang lambat tetapi kuat, dan nyeri kepala selintas. Obat ini dikontraindikasikan pada
wanita hamil karena menirnbulkan kontraksi uterus hamil.
2. Epinephrine (Sediaan Suntik, inhalasi, dan tetes mata)
Dapat bekerja secara langsung (pada reseptor α dan β) maupun tidak langsung
(Sebagai releasing agent). Pada umumnya, pemberian Epi menimbulkan efek mirip
stimulasi saraf adrenergik. Pemberian Epi dalam dosis terapi yang menimbulkan
kenaikan tekanan darah tidak menyebabkan konstriksi arteriol otak, tetapi menimbulkan
peningkatan aliran darah otak.

Mekanisme Kerja Epinephrine:

– jantung, Epi mengaktivasi reseptor β₁ di otot jantung, sel pacu jantung dan jaringan
konduksi.
– Melalui reseptor α dan β₂, Epi menimbulkan relaksasi otot polos saluran cerna pada
umumnya: tonus dan motilitas usus dan lambung berkurang. Aktivasi reseptor α₂
 menyebabkan hambatan penglepasan ACh. Pada slingter pilorus dan ileosekal, Epi
menimbulkan kontraksi melalui aktivasi reseptor α₁
– uterus, Selama kehamilan bulan terakhir dan diwaktu partus, Epi menghambat tonus
dan kontraksi uterus melalui reseptor β₂.
– Kandung kemih, Epi menyebabkan relaksasi otot detrusor melalui reseptor β₂ dan
kontraksi otot trigon dan slingter melalui reseptor α₁
– Pernafasan, merelaksasi otot bronkus melalui reseptor β₂,

Penggunaan epinephrine paling sering ialah untuk menghilangkan sesak napas akibat
bronkokonstriksi, untuk mengatasi reaksi hipersensitivitas terhadap obat maupun alergen
lainnya, dan untuk memperpanjang masa kerja anestetik lokal.
Pemberian Epi dapat menimbulkan gelala seperti perasaan takut, khawatir, gelisah,
tegang, nyeri kepala berdenyut, tremor, rasa lemah, pusing, pucat, sukar bernapas dan
palpitasi. Epi dikontraindikasikan pada penderita yang mendapat cr-bloker nonselektif.

Adrenergik Antagonis

Semua β-bloker mempunyai struktur kimia mirip dengan isoproterenol Rantai samping
dengan substitusi isopropil atau butil tersier pada gugus amin sekunder rupanya diperlukan untuk
inleraksi dengan adrenoseptor β. Substitusi pada cincin aromatik menentukan elek obat terutama
perangsangan atau penghambatan, dan juga menentukan kardioselektivitasnya. Gugus hidroksil
alifatik diperlukan untuk aktivitasnya. Gugus ini memberikan aklivitas optik, dan isomer l β-agonis
maupun β-bloker jauh lebih poten daripada isomer d-nya.

1. Fenoksibenzamin

Penggunaan utama lenoksibenzamin adalah untuk pengobatan feokromositoma serta efektif

untuk pengobatan simtomatik hipertrofi prostat benigna (BpH). Fenoksibenzamin memblok reseptor
α₁ maupun α₂ pada otot polos arteriol dan vena sehingga menimbulkan vasodilatasi dan
venodilatasi. Akibat nya tekanan darah turun dan terjadi refleks stimulasi jantung. Efek Samping obat
ini yaitu menyebabkan hipotensi pastural

2. Propanolol (tablet 10 dan 40 mg, kapsul lepas lambat 160 mg)

Mempunyai efek stabilisasi membran atau efek seperti anestetik Lokal, disebut sebagai
aktivitas stabilisasi membran (membrane stabilizing activity -MSA). Kekuatan MSA propranolol kira-
kira sama dengan lidokain. Propranolol menghambat efek vasodilatasi melalui reseptor β₂.
Propranolol menghambat efek sentral dopamin yang menghambat sekresi hormon pertumbuhan.
Pada penderita hipertensi dengan PRA rendah, propranolol juga dapat menurunkan tekanan darah.
4. Penggunaan senyawa adrenergic dalam kondisi patologis, hipertensi, aritmia jantung,

angina pectoris dan obat-obat trisiklik antidepresi

Penjelasan:

1. Hipertensi
Selektif α-blocker Obat ini bereaksi mengeblok reseptor α adrenergik. Persyarafan
simpatetik pada pembuluh darah melibatkan reseptor α-1 adrenergik. Aktivasi pada reseptor
ini mengakibatkan vasokontriksi sehingga meningkatkan resistensi perifer, selanjutnya
meningkatkan tekanan darah baik vena maupun arteri. Obat α1-blocker, atau antagonis
reseptor α-1, menyebabkan vasodilatasi. Contoh obat yang selektif menghambat reseptor α-
1 adalah prazosin.
2. Aritmia jantung
 Takikardia dan peningkatan curah jantung pada hipertoridisme terutama di
sebabkan oleh pensasi jantung dan pembuluh darah terhadap kebutuhan metabolism yang
meningkat.peninggian tonusaraf adrenegik hanya merupakan satu faktor sekunder karena
tiroksin sendiri dapat menyebabkan taki kardia. Dalam keadaan lanjut mungkin timbul
hipertropi jantung. (ADH) memperbesar permeabilitas duktus koligentes  terhadap air dan
menimbulkan kontriksi anteriol sehingga tekanan darah naik,sekalipun demikian pernan
ADH dalam pengaturan sirkulasi darah masih diragukan.
propanolol secara nonselektif memblok reseptor β1 dan β2. Tekanan pembuluh
darah arteri diturunkan dengan beberapa mekanisme, termasuk menurunkan kontraktilitas
otot jantung, menurunkan laju nadi, dan menghilangkan pelepasan rennin, curah jantung
dan kebutuhan oksigen oto jantung juga dikurangi. Iskemik berhubungan dengan
peningkatan tekanan darah dan laju nadi. IMPEDANCE dari ejeksi ventrikuler adalah
menguntungkan pada pasien dengan obstruksi kardiomiopati dan aneurisma aorta.
Propanolol memperlambat konduksi atrioventrikuler dan menstabilisasi membran miokard,
walaupun efek yang terjadi tidak begitu signifikan pada dosis klinis. Propanolol biasanya
efektif terutama dlaam memperlambat respon ventrikuler kepada supraventrikuler
takikardi, dan biasanya mengontrol takikardi ventrikuler yang berulanhg atau fibrilasi yang
disebabkan oleh iskemik miokard. Propanolol memblok efek adrenergik β dari tirotoksikosis
dan pheokromasitoma.
3. Angina pectoris
Mekanisme timbulnya angina pektoris didasarkan pada ketidak adekuatan suplay
oksigen ke sel-sel miokardium yang diakibatkan karena kekakuan arteri dan penyempitan
lumen arteri koroner (ateriosklerosis koroner). Tidak diketahui secara pasti apa penyebab
ateriosklerosis, namun jelas bahwa tidak ada faktor tunggal yang bertanggungjawab atas
perkembangan ateriosklerosis.
Ateriosklerosis merupakan penyakir arteri koroner yang paling sering ditemukan.
Sewaktu beban kerja suatu jaringan meningkat, maka kebutuhan oksigen juga meningkat.
Apabila kebutuhan meningkat pada jantung yang sehat maka artei koroner berdilatasi dan
megalirkan lebih banyak darah dan oksigen keotot jantung.
         Namun apabila arteri koroner mengalami kekauan atau menyempit akibat
ateriosklerosis dan tidak dapat berdilatasi sebagai respon terhadap peningkatan kebutuhan
akan oksigen, maka terjadi iskemik (kekurangan suplai darah) miokardium.
    Angina Pectoris Adanya endotel yang cedera mengakibatkan hilangnya produksi No (nitrat
Oksida yang berfungsi untuk menghambat berbagai zat yang reaktif. Dengan tidak adanya
fungsi ini dapat menyababkan otot polos berkontraksi dan timbul spasmus koroner yang
memperberat penyempitan lumen karena suplai oksigen ke miokard berkurang.
             Penyempitan atau blok ini belum menimbulkan gejala yang begitu nampak bila
belum mencapai 75 %. Bila penyempitan lebih dari 75 % serta dipicu dengan aktifitas
berlebihan maka suplai darah ke koroner akan berkurang.
             Sel-sel miokardium menggunakan glikogen anaerob untuk memenuhi kebutuhan
energi mereka. Metabolisme ini menghasilkan asam laktat yang menurunkan pH
miokardium dan menimbulkan nyeri. Apabila kenutuhan energi sel-sel jantung berkurang,
maka suplai oksigen menjadi adekuat dan sel-sel otot kembali fosforilasi oksidatif untuk
membentuk energi. Proses ini tidak menghasilkan asam laktat. Dengan hilangnya asam
laktat nyeri akan reda. Sejumlah faktor yang dapat menimbulkan nyeri angina:
1.      Latihan fisik dapat memicu serangan dengan cara meningkatkan kebutuhan oksigen
jantung.
2.      Pajanan terhadap dingin dapat mengakibatkan vasokontriksi dan peningkatan tekanan
darah, disertai peningkatan kebutuhan oksigen.
3.      Makan makanan berat akan meningkatkan aliran darah ke daerah mesentrik untuk
pencernaan, sehingga menurunkan ketersediaan darah unuk supai jantung.
4.      Stress atau berbagai emosi akibat situasi yang menegangkan, menyebabkan frekuensi
jantung meningkat, akibat pelepasan adrenalin dan meningkatnya tekanan darah dengan
demikian beban kerja jantung juga meningkat.

4. obat-obat trisiklik antidepresi

Timbulnya depresi dihubungkan dengan peran beberapa neurotransmiter aminergik.
Neurotransmiter yang paling banyak diteliti ialah serotonin. Konduksi impuls dapat terganggu
apabila terjadi kelebihan atau kekurangan neurotransmiter di celah sinaps atau adanya
gangguan sensitivitas pada reseptor neurotransmiter tersebut di post sinaps sistem saraf pusat.

Pada obat Fluoksetin memiliki aktivitas minimal pada pengambilan kembali noradrenergik.
Karena penyerapankembali serotonin, fluoksetin menghasilkan efek pengaktifan, dan
karena waktu paruh yang lama (2 sampai 4 hari), efek antidepresan awal muncul dalam
2 sampai 4 minggu. Metabolit aktif fluoksetin adalah norfluoksetin, yang diproduksi ketika
enzim sitokrom P450 (CYP2D6) bekerja padanya. Penting untuk diingat bahwa
fluoksetin memiliki beberapa interaksi obat-obat karena metabolismenya pada isoenzim
CYP2D6. Selain itu, norfluoksetin dapat memiliki efek penghambatan pada CYP3A4. Penting
juga untuk diingat bahwafluoksetin memiliki waktu paruh 2 hingga 4 hari, dan metabolit
aktifnya, norfluoksetin memiliki waktu paruh 7 hingga 9 hari.

Pada obat Amitriptyline yaitu Amitriptyline berada dalam klasifikasi obat antidepresan
trisiklik (TCA) dan bekerja dengan memblokir pengambilan kembali neurotransmitter
serotonin dan norepinefrin. Struktur pusat tiga cincin, bersama dengan rantai samping,
adalah struktur dasar antidepresan trisiklik. Amitriptilin adalah amina tersier dan memiliki
afinitas pengikatan kuat untuk reseptor alfa-adrenergik, histamin (H1), dan
muskarinik (M1). Ini lebih menenangkan dan meningkatkan sifat antikolinergik dibandingkan
dengan TCA lain. Seperti antidepresan lainnya, awitan tindakan terapeutik biasanya
dimulai sekitar 2 hingga 4 minggu.
 Klomipramin Dosis lazim : 10 mg dapat ditingkatkan sampai dengan maksimum dosis 250
mg sehari. Kontra Indikasi : Infark miokard, pemberian bersamaan dengan MAO, gagal jantung,
kerusakan hati yang berat, glaukoma sudut sempit. Interaksi Obat : dapat menurunkan efek
antihipertensi penghambat neuro adrenergik, dapat meningkatkan efek kardiovaskular dari
noradrenalin atau adrenalin, meningkatkan aktivitas dari obat penekan SSP, alkohol.