MAKALAH FARMAKOLOGI MOLEKULER

RESEPTOR GLUTAMAT (ANTAGONIS NMDA)

Disusun Oleh:
Muhammad Yogi Prastowo (G1F014065)
Laksmi Ayu Kusumarati

(G1F014067)

Kintyas Asokawati

(G1F014069)

UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN

FAKULTAS ILMU ILMU KESEHATAN
JURUSAN FARMASI
PURWOKERTO
2015

A.PENDAHULUAN
Glutamat adalah asam amino nonesensial yang berfungsi sebagai neurotransmiter pemicu
(excitatory) utama di otak. Glutamat tidak dapat menembus sawar darah otak dan tidak
disuplai dari system sirkulasi. Karena itu, glutamat disintesis di otak dari prekursornya, yaitu
glutamin dengan bantuan glutaminase atau aspartate dengan bantuan transaminase. Setelah
dilepaskan ke celah sinaptik, glutamin diambil kembali ke dalam presinaptik dengan bantuan
suatu transporter glutamate atau diambil oleh sel glia untuk siubah menjadi glutamin didalam
sel glia. Glutamin didalam sel glia kemudian dipompa keluar menuju saraf presinaptik untuk
disintesis kembali menjadi glutamat ( Ikawati, 2014 ).
KLASIFIKASI RESEPTOR GLUTAMAT
Reseptor glutamate terdiri dua famili besar, yaitu reseptor glutamat metabotropik
dan ionotropik. Berdasarkan kemiripan sekuens, farmakologi, maupun mekanisme signaling
intraselnya, reseptor glutamat terbagi lagi menjadi tiga kelompok, yaitu kelompok I, II, dan
III. Kelompok I(terdiri atas reseptor glutamate mGlu1 dan mGlu5) terkait dengan Gq,
sedangkan kelompok II (mGlu2 dan mGlu3) dan kelompok III (mGlu4, mGlu6, mGlu7, dan
mGlu8) tergandeng dengan protein Gi (Ikawati, 2014)
Reseptor ionotropik adalah reseptor yang memediasi (menjadi perantara) respon
sinaptik cepat, dengan membuka ion channels (saluran-saluran ion). Reseptor ionotropik
dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu NMDA, AMPA, Kainate (Ikawati, 2014)
a. N-methyl D-aspartat (NMDA)
Reseptor NMDA merupakan aktivasi reseptor excitatory amino acid (EAA),
mendasari berbagai bentuk plastisitas sinaps (synaptic plasticity) yang berbeda.
Antagonis reseptor NMDA (misalnya: ketamine) terbukti sukses menghentikan fase
pemeliharaan (maintenance) dari selfsustaining status epilepticus (SE) pada tikus
(rats) (Anurogo,dkk.,2014)
b. -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazile propionic acid (AMPA)
Reseptor AMPA disebut juga reseptor non-NMDA. Reseptor-reseptor nonNMDA dibagi menjadi reseptor quisqualate dan kainate, berdasarkan respon fisiologis
istimewaterhadap agonis alkaloid. Berbagai subtipe reseptor quisqualate,digambarkan
oleh pertaliannya (linkage) terhadap Na+-conducting channels (ionotropic site),
atau phosphoinositol (PI) hydrolysis (metabotropic site). Tempat ionotropik diaktivasi

secara selektif oleh (AMPA) dan memperantarai (memediasi) beragam respon

sinaptik cepat. Tempat metabotropik tidak sensitif terhadap AMPA dan memproduksi
respon berlangsung lama yang tertunda (delayed long-lasting response), dengan
stimulasi metabolisme PI memicu ke generasi pembawa pesan kedua (second
messenger generation) dan mobilisasi kalsium intraseluler (Anurogo,dkk.,2014)
Reseptor-reseptor AMPA dapat diaktifasi mengikuti proses pengikatan Lglutamate dan agonis-agonis lainnya. Reseptorreseptor AMPA adalah reseptor yang
bertanggung-jawab untuk sebagian besar transmisi eksitatori yang cepat, dalam
system saraf pusat vertebrate. Afinitas reseptor-reseptor AMPA untuk L-glutamate,
ligand endogen untuk berbagai reseptor ini, sedikit lebih rendah daripada afinitas
reseptor-reseptor NMDA (Anurogo,dkk.,2014)
c. Reseptor Kainate
Seperti reseptor-reseptor AMPA dan NMDA, ada dua agonist-binding sites di
setiap reseptor yang berkaitan erat dengan ion channel. Keduanya, reseptor dengan
afinitas rendah maupun tinggi, telah teridentifikasi. Semua reseptor secara luas
didistribusikan dengan level ekspresi tinggi di beberapa area forebrain. Forebrain
adalah nama nonteknis untuk prosencephalon, yaitu segmen otak dewasa yang
berkembang dari forebrain embrionik dan termasuk serebrum, talamus, dan
hipotalamus (Anurogo,dkk.,2014)

EAA = excitatory amino acid

Gambar 1.1 Klasifikasi Reseptor Glutamat
Sumber: (Anurogo,dkk.,2014)

B. MEKANISME RESEPTOR NMDA

Reseptor NMDA banyak dijumpai pada korteks serebral dan hippocampus, sebagian
juga ada di medulla spinalis. Reseptor NMDA ini merupakan reseptor pascasinaptik bagi
glutamate yang juga dapat diaktivasi oleh senyawa NMDA. Aktivasinya menyebabkan
pembukaan kanal ion dan memungkinkan masuknya ion Na+ dan Ca ke dalam sel (Ikawati,
2014).
Reseptor NMDA yang terletak di medulla spinalis terlibat dalam penghantaran
transmisi signal nyeri. Karenanya, antagonisnya yaitu ketamin. Selain itu, reseptor NMDA
juga terlibat dalam patofisiologi beberapa penyakit, terutama yang manifestasinya berupa
degenerasi sel saraf, seperti penyakit Alzheimer. Hal ini disebabkan karena stimulasi yang
berlebihan pada reseptor NMDA oleh glutamat dapat menyebabkan masuknya ion Ca secara
berlebihan ke dalam sel saraf yang kemudian memicu peristiwa biokimia yang menyebabkan
kematian sel saraf yang disebut eksitotoksisitas. Jika reseptor NMDA di blockade, tentu akan
mengurangi kejadian kematian sel saraf sehingga bisa mencegah penyakit-penyakit akibat
degenerasi sel saraf (Ikawati, 2014).
Ada beberapa sifat tertentu dari reseptor ini yang membedakannya dari reseptor kanal
ion lainnya, yaitu bahwa reseptor ini memiliki afinitas terhadap ion Mg+. Ion Mg+
mempunyai afinitas tinggi di reseptor NMDA. Pintu akan membuka jika terjadi
depolarisasi,ion Na+ dan Ca akan masuk ke reseptor NMDA. Akibatnya ion Mg+ dapat
berikatan dengan reseptor NMDA dan memblokade kanal yang sedianya akan dilewati oleh
ion Na+ atau Ca. Akan tetapi, jika potensial membrane reseptor menjadi semakin negatif,
afinitas Mg+ dengan reseptor tersebut menjadi berkurang, Mg+ akan terlepas dan kanal tidak
lagi terblokade. Karena itu, aktivitas reseptor NMDA memerlukan reseptor lain untuk
menginisiasi aktivasinya yaitu reseptor glutamat non-NMDA (Campbell, 2002)

Gambar 1.2 Aktivasi reseptor NMDA

Sumber (Ikawati, 2014)

Aktivasi reseptor NMDA di daerah hippocampus di otak diawali dengan aktivasi

reseptor glutamat non-NMDA. Pada kondisi normal, kanal ion pada reseptor NMDA diblok
oleh ion Mg+. Jika glutamate dilepaskan dari saraf presinaptik, pertama-tama glutamat akan
berikatan dengan reseptor non-NMDA membuka kanal ion Na+. Ion Na+ akan masuk dan
menimbulkan depolarisasi parsial membran. Jika cukup banyak, saraf presinaptik terpicu
melepaskan glutamate, depolarisasi membrane pada saraf pascasinaptik menjadi cukup kuat
untuk melepaskan ion Mg+ dari tempat ikatannya dan membuka kanal pada reseptor NMDA.
Selanjutnya, kedua reseptor tersebut akan terbuka sebagai respons terhadap glutamate,
menyebabkan aliran ion Na+ dan Ca yang akan memicu proses selanjutnya di sel
pascasinaptik (Ikawati, 2014)
C. PENGGOLONGAN OBAT RESEPTOR NMDA(PENYAKIT ALZHEIMER)
Obat yang pertama kali dikembangkan adalah golongan prodil, suatu antagonis
reseptor NMDA, contohnya ifenprodil dan taksoprodil. Akan tetapi, obat ini gagal dalam uji
klinik karena menunjukkan efek samping yang cukup besar. Akhirnya, sebuah grup peniliti
dari Merz berhasil mengembangkan obat antagonis NMDA yang dinamakan memantin.
Memantin ini adalah anatagonis lemah. Memantin lebih bereaksi memodulasi kanal ion Ca
pada reseptor NMDA dan bukan memblokade secara penuh sehingga memungkinkan aliran
Ca yang secara normal dibutuhkan oleh sel yang pada gilirannya mengurangi efek-efek
samping yang mungkin timbul jika aliran Ca melalui reseptor NMDA sama sekali dihambat.
Memantin bekerja menghambat antagonis reseptor glutamate, memantin seperti ion Mg+
yang akan menutup kanal ion Na+ dan Ca (Ikawati, 2014).

Gambar 1.3 Reseptor NMDA dengan bantuan Memantin

Penyakit Alzheimer(pikun) disebabkan karena degenerasi sistim kolinergik, berperan

dalam regulasi belajar(learning) dan memory. Penyakit Alzheimer merupakan neuro
degeneratif. Salah satu penyebab terjadinya Alzheimer karena memiliki kelebihan asetil
kolin. Penyakit Alzheimer disebabkan karena kanal ion reseptor membuka dan membiarkan
Na+ dan Ca masuk kedalam kanal ion reseptor, jika kanal ion membuka maka akan terjadi
eksitotoksisitas. Eksitotoksisitas adalah stimulasi yang berlebih pada reseptor NMDA oleh
glutamate dapat menyebabkan masuknya ion Ca secara berlebihan kedalam sel saraf yang
kemudian memicu peristiwa biokimia yang menyebabkan kematian sel saraf
(Parson,dkk.,2007)
Penggolongan obat Alzheimer yaitu inhibitor kolinestrase. Inhibitor kolinestresa
merupakan suatu kelas obat yang digunakan untuk mengatasi gejala penurunan kognitif pada
pasien Alzheimer ringan hingga sedang. Inhibitor kolinestresa tidak menghentikan proses
degenerasi yang terjadi pada sel saraf, namun hanya mengatasi gejala-gejala yang
berhubungan dengan penurunan fungsi kognitif(Primaniar, 2010).

Inhibitor kolinestrase dibedakan menjadi beberapa kelas, yaitu

Kelas yang pertama yaitu carbamate. Contoh dari kelas tersebut adalah
physostigmine, rivastigmine, dan eptastigmine. Physostigmine merupakan
salah satu dari contoh kelas carbamate yang lebih selektif terhadap
butyrylcholinesterase dibandingkan dengan acetylcholinesterase dan bersifat
reversible. Rivastigmine selektif terhadap acetylcholinesterase dan
butyrylcholinesterase dan bersifat pseudo irreversible. Eptastigmine juga
bersifat lebih selektif terhadap butyrylcholinesterase daripada
acetylcholinesterase dan bersifat reversible.
Kelas yang kedua yaitu kelas acridine. Contoh dari kelas tersebut adalah
tacrine dan velnacrine. Bersifat reversible dan lebih selektif terhadap
butyrylcholinesterase dibandingkan dengan acetylcholinesterase. Tacrine dan
velnacrine mempunyai afinitas yang lebih tinggi dan merupakan noncovalent
inhibitor.
Kelas ketiga yaitu kelas piperidine. Salah satu contoh dari piperidine yaitu
donepezil. Donepezil juga lebih selektif terhadap butyrylcholinesterase dan
bersifat reversible. Donepezil mempunyai komponen kompetitif dan
komponen non kompetitif.
Kelas keempat yaitu kelas organophosphate. Contoh dari kelas ini yaitu
metrifonate. Metrifonate membentuk ikatan kovalen yang bersifat irreversible
dengan substrat. Pada awalnya metrifonate akan bersifat kompetitif inhibitor,
namun pada tahap selanjutnya akan bersifat sebagai non kompetitif inhibitor.
Metrifonate lebih selektif terhadap butyrylcholinesterase daripada
acetylcholinesterase.
Kelas yang kelima yaitu kelas phenanthrene alkaloid dengan salah satu contoh
yaitu galantamine. Galantamine merupakan salah satu contoh dari
phenanthrene alkaloid yang bersifat reversible dan lebih selektif terhadap

acetylcholinesterase. Galantamine merupakan salah suatu kompetitif

inhibitor(Primaniar, 2010).

D.OBAT-OBAT ALZHEIMER
1. Rivastigmine

Dosis : kapsul dengan dosis 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, dan 6 mg.9 Selain itu tersedia juga
oral solution 2 mg/ml.
Mekanisme kerja : Pada pasien yang hipersensitif terhadap turunan carbamate,
sebaiknya rivastigmine tidak diberikan. Sedangkan pada pasien yang mempunyai
riwayat asma atau obstructive pulmonary disease, rivastigmine bisa digunakan.
Rivastigmine juga biasanya digunakan pada pasien dementia tipe Alzheimer yang
tidak sensitif terhadap acetylcholinesterase specific inhibitor
Efek samping : mual, muntah, anorexia,dan penurunan berat badan

2. Donepezil

Mekanisme kerja : Donepezil membantu memperbaiki memori dan meningkatkan

kemampuan untuk mengurus diri sendiri pada pasien dementia tipe Alzheimers.
Dosis : Donepezil berupa tablet tersedia dalam dosis 5 mg dan 10 mg. Pemberian
dilakukan satu kali setiap malam, dapat disertai atau tanpa didahului dengan makan.
Dosis awal yaitu 5 mg/hari selama kurang lebih 4 minggu sampai 6 minggu, setelah
itu meningkat hingga 10 mg/hari.
Efek samping dari donepezil antara lain adalah diare, anorexia, fatigue, insomnia,
mual,

3. Galatamin

Mekanisme kerja : Galantamine bekerja selain utntuk menghambat

acetylcholinesterase, juga berperan sebagai allosterically potentiating ligand pada
nicotinic acetylcholine reseptor. Galantamine dapat memperbaiki nicotinic cholinergic
neurotransmitter yang akan berdampak baik dalam perbaikan fungsi kognitif.
Dosis : Sediaan dari galantamine berupa tablet dengan dosis 4 mg, 8 mg, dan 12 mg.
Dapat juga berupa oral solution 4 mg/ml. Pemberian dilakukan 2 kali sehari pada pagi
dan sore setelah makan. Dosis pemberian awal yaitu 4 mg yang masing-masing
diberikan dua kali sehari. Setelah4 minggu, dosis dapat ditingkatkan menjadi 8 mg
hingga 12 mg yang juga masing-masing diberikan 2 kali sehari.
Efek samping dari pemberian galantamine adalah diare, anorexia, mual, muntah, dan
penurunan berat badan. (Primaniar, 2010).

E. DISKUSI
1.Astriana Dian Wahdani (G1F014035)

Pertanyaan : Jelaskan kembali mekanisme reseptor NMDA?

Jawab

: Aktivasi reseptor NMDA di daerah hippocampus di otak diawali dengan

aktivasi reseptor glutamat non-NMDA. Pada kondisi normal, kanal ion pada reseptor
NMDA diblok oleh ion Mg+. Jika glutamate dilepaskan dari saraf presinaptik,
pertama-tama glutamat akan berikatan dengan reseptor non-NMDA membuka kanal
ion Na+. Ion Na+ akan masuk dan menimbulkan depolarisasi parsial membran. Jika
cukup banyak, saraf presinaptik terpicu melepaskan glutamate, depolarisasi membran
pada saraf pascasinaptik menjadi cukup kuat untuk melepaskan ion Mg+ dari tempat
ikatannya dan membuka kanal pada reseptor NMDA. Selanjutnya, kedua reseptor
tersebut akan terbuka sebagai respons terhadap glutamate, menyebabkan aliran ion
Na+ dan Ca yang akan memicu proses selanjutnya di sel pascasinaptik
2. Nilta Dizzania (G1F014009)

Pertanyaan : Apa yang terjadi jika ion Na+ masuk ke reseptor glutamat?

Jawab : Ketika ion Na+ masuk maka akan terjadi depolarisasi parsial membran

DAFTAR PUSTAKA
Campbell, N.A., Reece, J.B., Mitchell, L.G. 2002. Biologi. Alih bahasa lestari, R. et al.
safitri, A., Simarmata, L., Hardani, H.W. (eds). Erlangga : Jakarta.

Chris G. Parsons, Albrecht Stoffler, Wojciech Danysz, 2007. Memantine: a NMDA receptor
antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic
system-too little activation is bad, too much is even worse. JOURNAL IN
NEUROPHARMACOLOGY. 53 (2007) 699-723

Dito Anurogo, Taruna Ikrar, 2014. The Neuroscience of Glutamate. MEDICAL JOURNAL
OF INDONESIA.5(2014)55-61

Ikawati , Zullies. 2014 . Farmakologi Molekuler . UGM : Yogyakarta.

Primaniar Prameidya, S.2010. CHOLINESTERASE INHIBITORS SEBAGAI

DEMENTIA TIPE ALZHEIMERS. Universitas Undayana: Denpasar

TERAPI